血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑對(duì)動(dòng)脈球囊損傷后內(nèi)膜增生的影響

1、血管緊張素受體阻滯劑對(duì)動(dòng)脈球囊損傷后內(nèi)膜增生的影響摘要目的：通過(guò)兔頸總動(dòng)脈球囊損傷模型，觀察血管緊張素(Ang)的AT1受體阻滯劑Valsartan對(duì)損傷動(dòng)脈內(nèi)膜增生的影響，以尋找預(yù)防經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動(dòng)脈球囊成形術(shù)(PTCA)后再狹窄的新藥。方法：設(shè)立假手術(shù)組、對(duì)照組和Valsartan組。術(shù)前2天至術(shù)后2周Valsartan組按10mg.kg-1.d-1給予Valsartan，余二組不給藥。觀察術(shù)后2周各組血漿內(nèi)皮素水平、血管增殖指數(shù)及血管內(nèi)膜厚度和管腔狹窄度。結(jié)果：Valsartan組血漿內(nèi)皮素、增殖指數(shù)均明顯低于對(duì)照組和假手術(shù)組(均P0.01)；血管內(nèi)膜厚度及管腔狹窄度低于對(duì)照組(分別P0.

2、01，P0.05)。結(jié)論：Valsartan可抑制動(dòng)脈損傷后內(nèi)膜的增生。關(guān)鍵詞Ang受體阻滯劑內(nèi)皮素冠狀動(dòng)脈成形術(shù)兔 Experimental study of valsartan inhibiting intimal hyperplasiain ballon injured arteryTongchuanfengWang RuiyingRen Jianghua(Department ofcardiology,the Second Affiliated Hospital,Hubeimedical University,Wuhan 430071)AbstractObjective:To stud

3、y the effect of Ang AT1 receptor antagonist,valsartan,on the arterial intimal hyperplasia after ballon injury.Method:Eighteen rabbits were randomly divided into three groups:sham-operation(S) group,control(Con)group and valsartan (V) group,each n=6.Valsartan was given to 6 rabbits (10mg.kg-1.d-1,po)

4、from 2 days before the rightcarotid arteries were injured by 3.6F balloncatheter to 14 days after injury.Thecontrol group,6 rabbits underwent same ballon injury but nomedicine was administered.Result:Level of plasma ET 14 days after injury:V group was significantly lower thancon group,Con group was

5、significantly higher than S group (P0.01,respectively).Proliferation Index:Con group and V group were both higher than S group (P0.01,respectively),V group was significantly lower thancon group (P0.01).Mean thickness and extent of lumen stenosis:Con group was significantly higher than S group (P0.01

6、),V group was significantly lower thancon group (P0.01).Conclusion:Valsartan inhibits intimal thickening after ballon injury.Key wordsAngiotensin receptor antagonistEndothelinCoronary angioplastyRabbit血管平滑肌細(xì)胞(VSMCs)的增殖在動(dòng)脈粥樣硬化及經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動(dòng)脈球囊成形術(shù)(PTCA)后再狹窄等血管閉塞性疾病中占重要地位。動(dòng)脈損傷后導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞增殖的因素逐一被發(fā)現(xiàn)和重視。腎素血管緊張素系統(tǒng)參

7、與了球囊損傷后再狹窄的形成。血管緊張素(Ang)可刺激細(xì)胞增生、生長(zhǎng)因子表達(dá)及促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)合成1。更為重要的是由于血管緊張素(Ang)可通過(guò)非血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)途徑轉(zhuǎn)化為Ang，因此Ang受體阻滯劑比血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)將更完全更有效地阻斷腎素血管緊張素的活性，在預(yù)防PTCA后再狹窄將更有前途。本實(shí)驗(yàn)應(yīng)用Ang AT1受體特異性阻滯劑Valsartan，研究其對(duì)球囊損傷后內(nèi)膜增生的影響。1材料與方法1.1動(dòng)物分組及處理選用健康雄性大耳白兔(由湖北醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供)18只，體重在2.02.5kg，隨機(jī)分為假手術(shù)、對(duì)照和Valsartan三組，每組6只。全部家兔用5

8、%戊巴比妥鈉麻醉(30mg/kg，靜脈注射)，對(duì)照組和Valsartan組按Clowes法行家兔頸總動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)，用3.6F球囊導(dǎo)管從右側(cè)頸外動(dòng)脈向右頸總動(dòng)脈插入約56cm，以生理鹽水充盈球囊并回拉至動(dòng)脈切開(kāi)處，反復(fù)3次后移出導(dǎo)管，結(jié)扎頸外動(dòng)脈。假手術(shù)組僅結(jié)扎右頸外動(dòng)脈，不行球囊內(nèi)膜剝脫術(shù)。術(shù)后連續(xù)3 d肌注Penicillin40萬(wàn)u預(yù)防感染。Valsartan(由瑞士汽巴-嘉基制藥公司惠贈(zèng))配制成0.2mg/ml溶液。Valsartan組于術(shù)前2天開(kāi)始按10mg.kg-1.d-1劑量給予Valsartan至術(shù)后2周，余2組不給藥，分籠普食喂養(yǎng)，飲水不限。1.21.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理所有結(jié)果均用

9、s表示，多組用方差分析和兩兩比較的q檢驗(yàn)。2結(jié)果Valsartan對(duì)血漿ET水平，血管增殖指數(shù)的影響見(jiàn)表1。表1三組血漿ET、血管增殖指數(shù)比較組別ET(ng/L)PCNA(%)假手術(shù)組86.459.543.180.26對(duì)照組160.13160.11*9.490.67*Valsartan組114.6323.64*5.870.39*與假手術(shù)組比較*P0.05，*P0.01；與對(duì)照組比較P0.05，P0.01 結(jié)果顯示，血漿ET及血管增殖指數(shù)，對(duì)照組均高于假手術(shù)組和Valsartan組(均P0.01)，Valsartan組顯著高于假手術(shù)組(P0.01)。Valsartan對(duì)術(shù)后2周血管內(nèi)膜厚度及管腔

10、狹窄度的影響見(jiàn)表2。表2Valsartan組與對(duì)照組內(nèi)膜厚度及管腔狹窄度比較組別內(nèi)膜厚度(m)管腔狹窄度(%)對(duì)照組72.1414.6553.6815.57Valsartan組44.1310.4634.547.00與對(duì)照組比較P0.05，P0.01 光鏡及電鏡顯示假手術(shù)組內(nèi)膜平滑，無(wú)增厚。對(duì)照組及Valsartan組內(nèi)膜均不同程度增厚，但Valsartan組內(nèi)膜的厚度及管腔狹窄度均明顯低于對(duì)照組(均P0.01)。3討論本實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)Ang的AT1受體特異性阻滯劑Valsartan對(duì)血管損傷后內(nèi)膜增生具有明顯的抑制作用。根據(jù)以往實(shí)驗(yàn)報(bào)道，ACEI類(lèi)也有明顯的抑制球囊損傷后內(nèi)膜增生的作用2，由此可說(shuō)明

11、ACEI類(lèi)抑制內(nèi)膜增生主要是通過(guò)減少Ang形成實(shí)現(xiàn)的，Ang在內(nèi)膜增生中占有重要的地位，且Ang可能是通過(guò)AT1受體參與內(nèi)膜增生的。ET是由血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生和分泌的，具有調(diào)節(jié)包括平滑肌細(xì)胞在內(nèi)的各種細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化，促細(xì)胞增殖作用。曾有實(shí)驗(yàn)報(bào)道應(yīng)用ET抗血清可抑制動(dòng)脈球囊損傷后內(nèi)膜增生，證實(shí)了ET參與內(nèi)膜增生的發(fā)病過(guò)程3。本實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)家兔頸總動(dòng)脈球囊損傷后ET釋放量增加，Valsartan可抑制這一過(guò)程。ET可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞釋放Ang，Ang又以濃度依賴方式刺激ET的合成和釋放。Resink等4證實(shí)在人VSMs培養(yǎng)中，Ang可促進(jìn)ETmRNA的表達(dá)和ET合成，這一作用可被Ang特異性受

12、體阻滯劑阻斷。Valsartan可能通過(guò)此作用抑制體內(nèi)ET的合成和釋放，從而抑制內(nèi)膜增生。PCNA是一種核內(nèi)蛋白質(zhì)，它的出現(xiàn)與細(xì)胞增殖有關(guān)，是評(píng)價(jià)細(xì)胞增殖狀態(tài)的一個(gè)指標(biāo)。本實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)對(duì)照組血管增殖指數(shù)顯著高于假手術(shù)組，說(shuō)明動(dòng)脈球囊損傷后VSMCs增生活躍，Valsartan可顯著抑制這一過(guò)程。曾報(bào)道體外細(xì)胞培養(yǎng)證實(shí)Ang可刺激平滑肌細(xì)胞DNA合成，促VSMCs增殖。Prescott實(shí)驗(yàn)報(bào)道Ang AT1受體阻滯劑既能抑制內(nèi)膜損傷后VSMCs的遷移又能抑制其增殖，而ACEI類(lèi)僅能抑制其遷移5。本實(shí)驗(yàn)證實(shí)Valsartan抑制Vsmcs的增殖是肯定的，并由此抑制內(nèi)膜的增生。鑒于Ang在PTCA術(shù)后再

13、狹窄中起重要作用，而ACEI并不能有效阻斷Ang的形成，因此Ang受體阻滯劑將是一類(lèi)預(yù)防PTCA再狹窄及動(dòng)脈粥樣硬化等細(xì)胞增生性疾病很有前途的新藥，有關(guān)ACEI與Ang受體阻滯劑在抑制內(nèi)膜損傷后的增生作用的比較，還有待研究。作者單位：湖北醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院心內(nèi)科(武漢，430071)參考文獻(xiàn)1Ross R.Polypeptide growth factors and atherosclerosis.Trends Cardiovasc Med,1991,1:2772822Urata H,Healy B,Suewart RW,et al.Angiotensin -forming pathways in normal and failing human hearts.Circ Res,1990,66:8838903劉勃，胡大一，唐朝樞，等.內(nèi)皮素抗血清對(duì)大鼠主動(dòng)脈球囊損傷后內(nèi)膜增生的影響.中華心血管病雜志，1995，23：4604624Resinc TJ,Hahn AWA,Scott-Burden T,et al.Inducible endothelin mRNA expression and peptide secretion in cultured human vascular smoot