健擇聯(lián)合順鉑在轉(zhuǎn)移性乳腺癌化療的臨床研究

1、健擇聯(lián)合順鉑在轉(zhuǎn)移性乳腺癌化療的臨床研究            【關(guān)鍵詞】  健擇    【摘要】 目的 分析健擇聯(lián)合順鉑在已經(jīng)用過(guò)一種或兩種全身化療方案的轉(zhuǎn)移性乳腺癌，分析其近期療效及進(jìn)展時(shí)間，評(píng)價(jià)此化療方案的毒性反應(yīng)。方法 健擇1000mg/m 2 靜脈滴注30min，第1、8天，順鉑30mg/m 2靜脈滴注1h，第3、4、5天，化療前均推注恩丹西酮作止嘔藥，每21天為一療程，病人CR后繼續(xù)2個(gè)療程，治療至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不

2、能接受的毒性，持續(xù)至多6個(gè)療程，每2個(gè)療程評(píng)價(jià)療效，復(fù)查CT或腹部B超、胸部X線片，隨訪2年。結(jié)果 36例轉(zhuǎn)移性乳腺癌完成治療6個(gè)療程的11例，完成2、3、4、5個(gè)療程的依次為3例、6例、7例、9例，隨訪率100%，其中CR4例，PR12例，SD14例，PD6例，中位進(jìn)展時(shí)間為6個(gè)月，生存質(zhì)量明顯提高，化療毒性可以耐受。結(jié)論 健擇聯(lián)合順鉑對(duì)于已經(jīng)用過(guò)一種或兩種全身化療方案的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌病人是有效的，毒性反應(yīng)是可以接受的，值得臨床進(jìn)一步推廣應(yīng)用?；熓侵委熮D(zhuǎn)移性乳腺癌的主要手段，特別是經(jīng)過(guò)含蒽環(huán)類藥物聯(lián)合方案治療無(wú)效或復(fù)發(fā)的病人，迄今尚缺乏標(biāo)準(zhǔn)的挽救方案。我院使用健擇聯(lián)合順鉑方案治療36例晚

3、期乳腺癌，取得較好效果，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。1 資料與方法    1.1 病例選擇 本研究入組為2001年1月2003年1月在我院住院治療的36例已經(jīng)用過(guò)一種或兩種全身化療方案的晚期乳腺癌患者，患者及家屬均同意使用本方案，診斷經(jīng)組織病理學(xué)證實(shí)，主要病理類型為浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌，有至少1個(gè)可評(píng)價(jià)病灶（骨、腦轉(zhuǎn)移灶除外），年齡2861歲，中位年齡52歲，均為女性，ECOG評(píng)分02分，化療前均做血常規(guī)、肝、腎功能、心電圖、胸腹CT、骨ECT、腦CT等檢查。血象:WBC3500/mm 3 ，N2000/mm3 ，PLT100，000/mm 3 ，Hb10g/dl，Cr1.6mg/

4、dl，TBIL正常值上限的1.25倍，AST和ALT正常值上限的2.5倍，ALP<正常值上限的5倍，無(wú)心功能不全，無(wú)合并感染。排除標(biāo)準(zhǔn):合并其它惡性腫瘤，或僅有骨、腦轉(zhuǎn)移，腹水、胸膜浸潤(rùn)，或合并嚴(yán)重的其它疾病。入組病人先前所行化療方案含阿霉素、紫杉醇、環(huán)磷酰胺、5-氟脲嘧啶、諾維本、希羅達(dá)等藥，且距離最后一次化療時(shí)間至少4周。曾用術(shù)后輔助化療有88.9%，曾用術(shù)前輔助化療為19.4%，曾用晚期一線化療的有27.8%。曾行手術(shù)的有91.7%，曾行放療的有61.1%，曾行激素治療的有52.8%，平均轉(zhuǎn)移病灶數(shù)約為1.47個(gè)，其中有肝轉(zhuǎn)移的17例，骨轉(zhuǎn)移的12例，肺轉(zhuǎn)移的13例，皮膚轉(zhuǎn)移4例，

5、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的5例，胸壁轉(zhuǎn)移2例，36例病人入組12個(gè)月。1.2 化療方案 病人接受吉西他濱（健擇，GEM，美國(guó)禮來(lái)公司）1000mg/m 2 靜脈滴注30min，第1、8天，順鉑30mg/m 2 靜脈滴注1h，第3、4、5天，化療前均推注恩丹西酮作止嘔藥，每21天為1個(gè)療程，病人CR后繼續(xù)2個(gè)療程，治療至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不能接受的毒性持續(xù)至多6個(gè)療程，每2個(gè)療程評(píng)價(jià)療效，復(fù)查CT或腹部B超、胸部X線片。隨訪率100%，隨訪2年。    1.3 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 按WHO實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）、進(jìn)展（PD）。藥物毒性反應(yīng)按

6、WIO抗癌毒性反應(yīng)分為0度。2 結(jié)果    2.1 療效 健擇聯(lián)合順鉑方案治療36例晚期病人，完成治療6個(gè)療程的11例，完成2、3、4、5個(gè)療程的依次為3例、6例、7例、9例，共完成163個(gè)療程，平均每個(gè)病人4.5個(gè)療程，隨訪率100%，其中CR4例，PR12例，SD14例，PD6例，無(wú)進(jìn)展時(shí)間>12個(gè)月的有19例，生存質(zhì)量明顯提高。各參數(shù)如表1。表1 各項(xiàng)參數(shù)表（略）    注:P<0.05，OR客觀有效（CR+PR）    2.2 毒性反應(yīng) 所有病人均耐受本方案化療，沒(méi)有合并感染，毒性反應(yīng)

7、，見(jiàn)表2。    表2 36例患者健擇聯(lián)合順鉑化療的毒性反應(yīng)（略）     3 討論轉(zhuǎn)移性乳腺癌基本上是不可治愈的，病人一經(jīng)診斷且接受傳統(tǒng)化療方案治療的中位生存時(shí)間為1224個(gè)月1  ，對(duì)于曾使用過(guò)蒽環(huán)類方案失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌，選擇何種化療方案目前還沒(méi)有共識(shí)。    健擇是由美國(guó)禮來(lái)公司研制的新一代抗代謝類抗腫瘤藥物，主要作用于DNA合成期和晚G 1 期，并可阻止細(xì)胞由G 1 期進(jìn)入S期。其活性代謝產(chǎn)物雙氟二磷酸脫氧胞苷（dFdCDP）和雙氟三磷酸脫氧胞苷（dFdCTP）抑制核糖核苷酸還原酶，從

8、而減少了DNA合成和修復(fù)所需的脫氧核苷酸的量，使DNA雙鏈合成中止，雙鏈斷裂，細(xì)胞死亡。dFdCTP還可以與dCTP競(jìng)爭(zhēng)性滲入DNA鏈中，抑制DNA鏈繼續(xù)延長(zhǎng)， 并通過(guò)掩飾鏈作用于干擾DNA的自我修復(fù)機(jī)制;亦可阻止RNA的合成，最終導(dǎo)致細(xì)胞的調(diào)亡。FDA早期批準(zhǔn)健擇適應(yīng)證包括:胰腺癌、非小細(xì)胞肺癌、膀胱癌等，近些年來(lái)發(fā)現(xiàn)有更廣泛的抗瘤作用，乳腺癌的單藥和聯(lián)合化療的療效也經(jīng)臨床研究得到了證實(shí)。健擇對(duì)多種實(shí)體腫瘤有效，毒性較少，且與其它化療藥無(wú)重疊毒性，對(duì)晚期乳腺癌單藥一線有效率為14%37%，曾有學(xué)者報(bào)道用過(guò)蒽環(huán)類或紫杉醇等藥的挽救性治療其單藥有效率為12%30% 2  。很多期臨床試

9、驗(yàn)聯(lián)合健擇和紫杉醇、諾維本、長(zhǎng)春地辛、順鉑、5-氟脲嘧啶等，對(duì)于先前用過(guò)蒽環(huán)類的晚期乳腺癌都有較高的有效率3  。    順鉑作為一線治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌，單藥有效率為50%，但二線治療有效率<10%，順鉑常與其它藥物聯(lián)用，順鉑聯(lián)合紫杉醇/諾維本一線治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌有效率60%，順鉑聯(lián)合5-FU灌注和表阿霉素/紫杉醇/諾維本一線有效率為60%80%，順鉑聯(lián)合紫杉醇/諾維本/健擇二線治療有效率為40%50%。在局部晚期乳腺癌，含順鉑方案有效率>80%。這說(shuō)明含順鉑方案在晚期乳腺癌化療中有重要作用 4  。   

10、; 國(guó)外Heinemann V等報(bào)道健擇聯(lián)合順鉑作為一線化療有效率為80%，二線化療有效率為26%50%.毒性可以接受，主要為中性粒細(xì)胞減少和血小板減少 5  。Nagourney RA.等報(bào)道健擇聯(lián)合順鉑在晚期乳腺癌化療取得較好效果30例病人，3例（10%）CR，12例（40%）PR，總有效率50%。中位進(jìn)展時(shí)間14周?；熡行д邽?3.5周，從868周波動(dòng)，毒性包括和度骨髓毒性 6  。S.Fcps，Z.Alauddin等報(bào)道健擇聯(lián)合順鉑在晚期乳腺癌二線化療21例病人，中位年齡46歲，14.3%CR，47.6%PR，總有效率61.9%，28.6%SD，9.5%PD，毒性

11、包括骨髓毒性及胃腸道、腎毒性 7  ，國(guó)內(nèi)北京軍事科學(xué)院腫瘤醫(yī)院B.Xu，K.Li等報(bào)道健擇、順鉑有不同的作用機(jī)制，缺乏交叉耐藥性和重疊毒性，且于臨床和臨床前研究中證明有協(xié)同作用，他們報(bào)道健擇聯(lián)合順鉑在36例使用過(guò)阿霉素化療無(wú)效的晚期乳腺癌病人總有效率44.4%，CR5.5%，PR38.9% 8  。J.Stemmler，B.Wohlrab等報(bào)道健擇聯(lián)合順鉑在使用過(guò)阿霉素、紫杉醇的晚期乳腺癌化療35例病人，總有效率34.3%，CR6%，PR29%，SD37%，中位生存時(shí)間為11.9個(gè)月，中位進(jìn)展時(shí)間為6.1個(gè)月 9  。我們初步研究了36例轉(zhuǎn)移性乳腺癌病人，入組前

12、所行化療方案含阿霉素、紫杉醇、環(huán)磷酰胺、5-氟尿嘧啶等藥，入組后使用健擇聯(lián)合順鉑化療，CR4例，PR12例，總有效率44.4%，無(wú)進(jìn)展時(shí)間>12個(gè)月的有19例，生存質(zhì)量均有提高，毒性反應(yīng)方面，度、度血白細(xì)胞下降率為22.2%，未出現(xiàn)發(fā)熱性粒細(xì)胞減少，度、度貧血5.6%，度、度血小板下降率為19.4%，有2例病人需輸注血小板，均沒(méi)有發(fā)生活動(dòng)性出血，與國(guó)外報(bào)道相仿。非血液毒性如無(wú)力、嘔吐、脫發(fā)、腹瀉、口腔炎、皮疹、外周神經(jīng)毒性、肝腎毒性等較輕。    健擇聯(lián)合順鉑對(duì)于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的乳腺癌病人是有效的，毒性反應(yīng)是可以接受的，值得臨床進(jìn)一步探討。參考文獻(xiàn) &#

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