藥品質(zhì)量風(fēng)險評估

1、藥品生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險管理隨著新版 GMP 的正式實施，制藥企業(yè)對藥品生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險管理的重視度日深。但是， 國內(nèi)系統(tǒng)性地介紹制藥企業(yè)如何進(jìn)行質(zhì)量風(fēng)險管理， 以及如何使用質(zhì)量風(fēng)險管理工具的指導(dǎo) 性資料還不是很多。近年來，風(fēng)險管理工具被有效應(yīng)用于許多領(lǐng)域， 包括財務(wù)、 保險、職業(yè)安全、 公共健康、 藥物安全等。 質(zhì)量風(fēng)險管理在制藥行業(yè)推行的重要性不言而喻， 它是質(zhì)量管理體系的有效組 成部分，這一概念現(xiàn)已逐漸被行業(yè)所接納。目前，國際通行的幾大制藥法規(guī)如 cGMP、EUGMP、ICH 等，對質(zhì)量風(fēng)險管理都有具體 的要求。新版 GMP 亦明確：“質(zhì)量風(fēng)險管理是在整個產(chǎn)品生命周期中采用前瞻或回顧的方式， 對質(zhì)量

2、風(fēng)險進(jìn)行評估、控制、溝通、 審核的系統(tǒng)過程。應(yīng)根據(jù)科學(xué)知識及經(jīng)驗對質(zhì)量風(fēng)險進(jìn) 行評估，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。質(zhì)量風(fēng)險管理過程所采用的方法、 措施、形式及形成的文件應(yīng)與 存在風(fēng)險的級別相適應(yīng)。 ”由于風(fēng)險管理是一個專業(yè)性很強(qiáng)的管理方法，通常要求風(fēng)險管理人員具有一定的OE(Operatio nExcelle nee)背景知識，并且能夠正確使用風(fēng)險分析工具。針對風(fēng)險管理工具的使用， 筆者從國家食品藥品監(jiān)督管理局培訓(xùn)中心培訓(xùn)師張秋處了解 到一些相關(guān)情況。 據(jù)其介紹， 在傳統(tǒng)質(zhì)量管理中， 質(zhì)量風(fēng)險的評估和管理常采用非正式的方 法，即更多依靠風(fēng)險分析人員的經(jīng)驗和知識來評估風(fēng)險的大小。隨著一些統(tǒng)計分析工具和新方法

3、的開發(fā)，以及在制藥工業(yè)領(lǐng)域的使用，風(fēng)險評估中公認(rèn)的風(fēng)險管理工具涵蓋了流程圖； 過程圖；檢查表；失敗模式和影響分析(失敗模式、影響及危害性分析 )；故障樹型圖分析；危害分析和關(guān)鍵控制點(diǎn)；基礎(chǔ)危害分析；輔助統(tǒng)計工具；因果關(guān)系圖等多個方面。根據(jù)國外經(jīng)驗，風(fēng)險管理流程通?？煞譃槿齻€部分 風(fēng)險評估、風(fēng)險控制和風(fēng)險回 顧。而在不同的過程中， 將通過使用不同的分析工具評估、控制和回顧風(fēng)險，從而達(dá)到控制 風(fēng)險的目的。第一步：尋找潛在風(fēng)險風(fēng)險評估是風(fēng)險管理的第一步。 主要是對潛在危害源的識別和對接觸這些危害源造成的 風(fēng)險的分析與評估。包括風(fēng)險確認(rèn)、風(fēng)險分析和風(fēng)險評價三個部分。1. 風(fēng)險確認(rèn)首先， 應(yīng)關(guān)注的首要問

4、題是： 某個產(chǎn)品或工藝中將出現(xiàn)的問題是什么？這是進(jìn)行質(zhì)量風(fēng) 險管理的基礎(chǔ)即首先系統(tǒng)地利用各種信息和經(jīng)驗，確認(rèn)工藝、 設(shè)備、 系統(tǒng)、操作等過程 中存在的風(fēng)險，指出將出現(xiàn)的危害在哪里。其次，確定研究的過程、產(chǎn)品、問題區(qū)域、系統(tǒng)或者研究的對象。 再次，識別潛在的風(fēng)險源。如審計、法規(guī)檢查、驗證過程、定期產(chǎn)品回顧、變更 控制、供應(yīng)商 / 承包商變更、設(shè)施設(shè)計和參數(shù)、技術(shù)轉(zhuǎn)移、改正和預(yù)防行動、投訴、產(chǎn)品質(zhì) 量風(fēng)險評估以及其他風(fēng)險評估。接下來，才是使用風(fēng)險識別的工具，包括腦力激蕩、FMEA、SWOT分析、Kaizen、實地調(diào)查(GEMBA)、魚骨圖分析、流程圖、險兆事故、內(nèi)外部審計、經(jīng)驗、歷史數(shù)據(jù)或回顧等，

5、 列出所有可能失敗的因素，并列出所有發(fā)生錯誤的可能。 例如設(shè)備停機(jī)、故障等， 可以使用 魚骨圖等工具分析；對于生產(chǎn)工藝，可使用生產(chǎn)流程圖進(jìn)行分析。2. 風(fēng)險分析風(fēng)險分析需要關(guān)注的是： 問題發(fā)生的可能性有多大？問題發(fā)生的后果有多嚴(yán)重？問題發(fā) 生的可識別性有多大？對已經(jīng)確認(rèn)的風(fēng)險及其危害進(jìn)行分析，一旦識別和列出可能的失敗， 就必須逐一評估。包括問題的嚴(yán)重性；發(fā)生的可能性；發(fā)生的可識別性、可檢測性等。要對問題的嚴(yán)重性進(jìn)行評估時， 可對所有問題分類， 對每類問題制定 15 分的打分標(biāo)準(zhǔn)， 分?jǐn)?shù)越高問題越嚴(yán)重。再對發(fā)生的可識別性、可預(yù)測性進(jìn)行評估，例如將發(fā)生的可識別性、 可預(yù)測性分成五個級別，對應(yīng) 15

6、 分，分?jǐn)?shù)越高說明越難識別。在整個風(fēng)險評估過程中， 風(fēng)險分析是最重要的環(huán)節(jié)， 需要相當(dāng)有經(jīng)驗的技術(shù)人員以及質(zhì) 量相關(guān)人員共同完成。 此外， 還要確保所有相關(guān)部門都參與評估， 所有參與風(fēng)險分析的人員 必須理解風(fēng)險的評估過程。3. 風(fēng)險評價 風(fēng)險評價是指根據(jù)預(yù)先確定的風(fēng)險標(biāo)準(zhǔn)， 對已經(jīng)確認(rèn)并分析的風(fēng)險進(jìn)行評價。 即：先通 過評價風(fēng)險的嚴(yán)重性和可能性， 從而確認(rèn)風(fēng)險的等級。 在風(fēng)險等級劃分中， 可以采用定性描 述，比如“高” 、“中”或“低” ；或采用定量描述，比如具體的數(shù)值，數(shù)值越高說明風(fēng)險越 大。第二步：實現(xiàn)風(fēng)險可控在質(zhì)量風(fēng)險管理中， 風(fēng)險控制的目的在于將風(fēng)險降低到可以接受的水平， 風(fēng)險控制重點(diǎn)

7、 反映在以下幾個方面： 采取什么樣的措施降低、 控制或消除風(fēng)險？在控制已經(jīng)確認(rèn)的風(fēng)險時 會否產(chǎn)生新的風(fēng)險？利益、 風(fēng)險和資源之間的平衡點(diǎn)是什么？風(fēng)險是否在可以承受的范圍？根據(jù)一些外企的經(jīng)驗，風(fēng)險控制的實施一般包括風(fēng)險降低和風(fēng)險接受兩個部分。1. 風(fēng)險降低所謂風(fēng)險降低， 是針對風(fēng)險評估中確定的風(fēng)險， 當(dāng)其質(zhì)量風(fēng)險超過可接受水平時， 所應(yīng) 采取的降低風(fēng)險的措施。包括降低風(fēng)險的嚴(yán)重性和可能性，或者提高發(fā)現(xiàn)質(zhì)量風(fēng)險的能力。在實施風(fēng)險降低措施過程中， 有可能將新的風(fēng)險引入系統(tǒng)， 或增加了其他風(fēng)險發(fā)生的可 能。因此，應(yīng)當(dāng)在措施實施后重新進(jìn)行風(fēng)險評估，以確認(rèn)和評價風(fēng)險是否發(fā)生新變化。至少可以采取四項措施降低

8、風(fēng)險， 一是消除風(fēng)險發(fā)生的根本原因； 二是將風(fēng)險結(jié)果最小 化；三是減少風(fēng)險發(fā)生的可能性；四是風(fēng)險轉(zhuǎn)移或分擔(dān)。也可以使用根本原因分析工具來減少風(fēng)險的可能性。根本原因分析工具包括“ 5 個為什 么”分析、魚骨圖分析等。對于所有已經(jīng)確定風(fēng)險消減行動計劃的執(zhí)行，必須按照糾正預(yù)防行動管理的方法進(jìn)行。 即為每個行動設(shè)定明確的行動方案、 負(fù)責(zé)人、 完成日期、 完成情況，有專人定期跟蹤行動完 成情況，以確保所有的風(fēng)險消減行動計劃高品質(zhì)地完成。如果預(yù)定的風(fēng)險消減行動計劃需要延期，要經(jīng)過正式批準(zhǔn)，并對延期的風(fēng)險進(jìn)行評估， 以評估延期對風(fēng)險是否有影響，會否增加風(fēng)險的危害性或者發(fā)生的可能性等。2. 風(fēng)險接受降低風(fēng)險之

9、后， 還要對能否把風(fēng)險降低到可以接受的范圍內(nèi)進(jìn)行確認(rèn)。 而所謂風(fēng)險接受， 是指在實施了降低風(fēng)險的措施之后，對殘余風(fēng)險接受的決定。對于某些類型的風(fēng)險， 即使最好的質(zhì)量風(fēng)險管理手段也不能完全消除，因此， 在綜合考慮各方面因素后，要做出是否接受風(fēng)險的決定。在此前提下， 我們可以認(rèn)為已采取了最佳的質(zhì)量風(fēng)險管理策略， 并且質(zhì)量風(fēng)險已經(jīng)降低到可以接受的水平，不必再采取更嚴(yán)格的整改措施。第三步：在回顧中總結(jié)在整個風(fēng)險管理流程的最后階段， 應(yīng)審核風(fēng)險管理結(jié)果。 風(fēng)險管理是持續(xù)性的質(zhì)量管理 過程，應(yīng)建立定期回顧檢查機(jī)制，回顧頻率則基于相應(yīng)的風(fēng)險水平確定。通常情況下， 如果某風(fēng)險能夠滿足以下 8 個條件， 則可以認(rèn)為風(fēng)險已被正確管理： 正確 的描述風(fēng)險；識別根本原因；有具體的消減風(fēng)險解決方案；已確定補(bǔ)救、糾正和預(yù)防行動計 劃；行動計劃有效； 行動有負(fù)責(zé)人和目標(biāo)完成日期；隨時監(jiān)控行動計劃的進(jìn)展?fàn)顟B(tài)；按計劃 進(jìn)行并完成預(yù)定的行動。對于制藥企業(yè)來說， 風(fēng)險管理應(yīng)當(dāng)是質(zhì)量管理過程中持續(xù)并行