教學(xué)插件8：微分方程模型：藥物在體內(nèi)的分布和擴(kuò)散模型

1、§ 5.3 藥物在體內(nèi)的分布與排除一、問(wèn)題（背景） 藥物進(jìn)入機(jī)體隨血液輸送到各器官中，不斷被吸收、分布、代謝，最終排出。 血藥濃度：藥物在血液中的濃度，稱為血藥濃度，即：每單位體積中藥物含量（ mg 或 微克）。例如：毫克 /毫升血藥濃度隨時(shí)間和空間（機(jī)體各部分）而變化。 血藥濃度影響藥物療效：血藥濃度低：達(dá)不到治療效果； 血藥濃度高：引起藥物中毒，或副作用，或造成浪費(fèi)。因此， 要研究藥物在體內(nèi)分布、 吸收和排除的動(dòng)態(tài)過(guò)程， 及這些過(guò)程與藥理反應(yīng)間的定 量關(guān)系，對(duì)劑量配置、處方設(shè)計(jì)（ 藥元素）、新藥限制等，藥理學(xué)及臨床醫(yī)學(xué)都是有重要 的指導(dǎo)意義和應(yīng)用價(jià)值，這些問(wèn)題的研究，即：藥物動(dòng)力

2、學(xué)。即研究：給藥方案與血藥濃度擴(kuò)散之間的關(guān)系：藥物隨時(shí)間的變化關(guān)系。二、分析簡(jiǎn)化：將一個(gè)機(jī)體分為若干個(gè)房室， 假定每個(gè)房屋內(nèi)藥物呈均勻分布： 即血藥濃度是常數(shù)， 不 同房室之間，按一定規(guī)律進(jìn)行藥物轉(zhuǎn)移。一個(gè)機(jī)體要分為幾個(gè)房室要依據(jù)：不同藥物的吸收、分布、 排除具體情況確定； 所 要求的精確度而決定。例如：二室模型將機(jī)體分為：血液豐富的中心室， （如：心、肺、肝、 腎等）和血液貧乏的周邊態(tài)（如肌肉組織等） 。以上簡(jiǎn)化 的研究結(jié)果： 在一定條件下， 由臨床試驗(yàn)證明是正確的， 并被藥理學(xué)和醫(yī)學(xué) 所接受。三：假定：以二室模型為例，研究結(jié)果可推廣到多室模型。1機(jī)體分為中心室（類）和周邊室（類） ，并假定

3、兩個(gè)室的容積（即血液容劑 / 或 藥物分布的容積）在過(guò)程中不變。在每個(gè)房屋內(nèi)血液濃度均勻分布，即為常數(shù)。2藥物在一室向另一室的轉(zhuǎn)移速度及向體外的排除速率與該室的血藥濃度成正比： 即：血藥濃度大，則轉(zhuǎn)移速度和排除速度快，血藥濃度小，則轉(zhuǎn)移速度和排除速度慢。83只有中心室與體外有藥物交換，即從體外進(jìn)入中心室，又從中心室排出體外，與藥四、量化C1(t), x1(t), V1表示第室血藥濃度、藥量、容積；C2(t), x2 (t ), V2 表示第室血藥濃度、藥量、容積，k12 ，藥物由室轉(zhuǎn)移到室的轉(zhuǎn)移速度系數(shù)k21 ，藥物由室轉(zhuǎn)移到室的轉(zhuǎn)移速度系數(shù)k13 ，藥物由室轉(zhuǎn)移到體外的排除速度系數(shù)f0(t)

4、 ：給藥速度D0 ：給藥劑量 ( t 0時(shí)的初始值)以上一級(jí)速度系數(shù)kij 為常數(shù)時(shí)的房室模型，稱乳突狀模型。五、建模：藥量： x1(t), x2(t) 滿足的微分方程為：x1(t) k12x1(t) k13x1 (t ) k21x2 (t ) f0(t) x2(t) k12x1(t) k21x2 (t)又xi (t) Vici(t) i 1,2, 代入上式，得：C1(t) (k12 k13)C1(t) k21V2V1C2(t) f0(t)/V1此為一階帶系數(shù)線性非齊次常微分方程組：其對(duì)應(yīng)齊次方程。通解為：C1(t) A1e t B1e tC2(t) A2e t B2e t其中 , 由方程組：

5、k12 k21k13k21 k13確定。為求出非齊方程（ * ）的通解：需依非齊次項(xiàng)f0（t） 和初始條件來(lái)決定，為此需考慮：以下幾種不同的給藥方式：七、模型求解與解的分析：1快速靜脈注射： （靜脈注射）2恒速靜脈滴注； （吊針）3口服或肌肉注射； （肌肉注射）1快速靜脈注射：即：在 t 0時(shí)，將劑量 D0 的藥物輸入中心室，于是有：f0(t) 0, C1(0) D0V1 C2(0) 0是（ * ）為齊次方程，其解為：C1(t) Ae t Be tD0k12C2(t) V2() (e t e t)其中：A D0(k21) ,A V1() ,B D0( k21)B V1(),由k12 k21 k

6、1312 21 13 確定。 k21k13分析： 當(dāng) t 時(shí)，C1(t)C2(t)2快速靜脈滴注：當(dāng)靜脈滴注的速度為k0時(shí)， f0（t） 和初始條件為：f0(t) k0, c1(0) 0, c2(0) 0V2f0 (t)則：c1(t) (k12 k13)c1(t) V2 k21c2 (t ) 0V則： VV1V1C2(t) V1 k12c1(t) k21C2(t)2V2 12 1 21 2其特解：C1(t) A1e t B1e t k0k13V1C2(t) A2e t B2e tk13k02 2 2k21k13V2A1, B1由初始條件 C1(0) C2(0) 0 確定k21V23 項(xiàng)；C1(

7、t), C2(t)在t T 時(shí)將按指數(shù)整A V1( k12 k13 ) A, B V1(k12 k13 )B k21V2由上式： C1(t), C2(t) 的表達(dá)式可知：當(dāng) t 時(shí)，則血藥濃度 C1(t ), C2(t) 將趨于第實(shí)際上不可能 t ，當(dāng) t T 時(shí)停止滴注，則體衰減并趨于 03口服或肌肉注射：相當(dāng)于在藥物進(jìn)入中心室之前， 先有一個(gè)將藥物吸收入血液的過(guò)程， 因而可簡(jiǎn)化為有個(gè)吸收室：x0 (t ) ：為吸收室的藥量( t 時(shí)刻)k01 ：為藥物由吸收室進(jìn)入中心室的轉(zhuǎn)移速率系數(shù)。 于是有：(給藥方式劑量)給藥速率： f0(t) k01 x0 (t )D0 ：為 t 0 時(shí)給藥量，即

8、D0 x(0)于是， x0(t) 滿足：x0(t) f0(t) k01x0 (t) x0(0) D0有x0(t) D0e k01t故有：給藥速度為：f0(t) k01 x0 (t ) D0k01e k01t于是，藥物由中心室向周邊室傳送的血藥濃度由方程組( * )可確定：C1(t) (k12 k13 )C1(t )k21C2(t)V1V1*)V 1 1C2(t) V k12C1 (t ) k21C2(t) V2其初始條件： C1(0) C2(0) 0 ，且f0(t) D0k01e k01t由上述非齊次方程組的通解可得：C1(t) Ae t Be t Ee k01tk12 k21 k13 其中：

9、 , 由方程 12 21 13 k21k13 k01 , A ， B ， E 由初始條件 C1(0) C2(0) 0 確定模型校正及討論：Remark：參數(shù)確定問(wèn)題：由前面討論要計(jì)算血藥濃度， C1 (t ), C2(t) 的變化規(guī)律，需要已知參數(shù)：k01, k12, k21, k13 (血藥轉(zhuǎn)移速度系數(shù))V1, V2 (房室容積)D0 ，(給藥量)等然而在實(shí)際應(yīng)用中正好相反：即通過(guò)對(duì)Gi(t) 的測(cè)量確定藥理學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)最重要的參數(shù)，如：轉(zhuǎn)移速度系數(shù)： k01, k12, k21, k13 ，特別是排除速度系數(shù)， k13的解。此即是：微分方程問(wèn)題的反解：即參數(shù)討論問(wèn)題。kij 確定正解viC

10、i(t)D0 反 解面以快速靜脈注射給藥方式下的參數(shù)估計(jì)解： 模型參數(shù)估計(jì)解： 快速靜脈注射 給藥方式方程中：(給藥速度 )非齊次項(xiàng) f0(t) 0中心室 血藥濃度C1(0) D0 ; D0為給藥量V1C2 (0) 0方程的解為：C1(t) Ae t Be tD0(k21)V1()D0 ( k21)V1()k12 k21 k 21k13k13C2(t)D0k12V2()(e t問(wèn)題是：先注射給藥量 D0 ，由中心室取樣血藥濃度： C1(ti) 來(lái)確定 kij ，可分以下步 驟來(lái)完成：(i)由 D0, C1(ti )確定出 A, B, , (由 C1(t)表達(dá)式確定)ii )再確定 kij (由

11、k12 k21 k13 k21k13確定)1 確定 , ; A, B ，由 C1(t) Ae t Be t 可知： ，于是 不妨令 ，于是當(dāng) t充分大時(shí)有 C1(t)的近似式：(當(dāng) t T 時(shí))C1(t) Ae t或者，即： 1 t l nC 1(t ) lAn tC1(t) Ae t C1(t)于是可用取樣數(shù)據(jù)： ti 和C1(ti) ，通過(guò)最小二乘法來(lái)確定未知變量 ln A 和 ，從而得到：A和上面由最小二乘法可算出 A, ，因而在理論上可計(jì)算出 C1(t) ，近似C1(t) Ae t 理論上計(jì)算出的 C1(t)的近似值 (即在 t T 時(shí)略去 C1(t)之后的近似值，但在t T (充分大

12、的T )時(shí)，C(t)就不能略去，因此在t T 時(shí)應(yīng)有C1(t) Ae t C1 (t) ，即：實(shí)際數(shù)據(jù)應(yīng)有： (在t T時(shí)， C1(t)不可略去。)C1(t) Ae t C1(t)而略去的誤差部分 C1(t) 由 C1(t) Ae t Be t 可知： C1(t) Be t因而有：C1(t) C1(t) Ae t即：C1(t) C1(t) Ae t Be t故有：C1(ti) C1(ti ) Ae ti Be ti故有：l nC (ti ) l nB t1lCni t ( A)tie Bl ni Bt而可由一系列的 ti和C1(ti)，再由最小二乘法可計(jì)算出和ln B及B最后得系數(shù)模型C1(t

13、) Ae t Be t ， 其中， A,B, , 為已知數(shù)2 再來(lái)確定血藥轉(zhuǎn)移速度系數(shù)： kij k12,k21,k13 ，C1(t) Ae t Be tD0C2(t) V2( 0 ) (e t e t)A,B, , 均已知。當(dāng) t 0時(shí)， C1(t) 0 血藥濃度 0C2(t) 0即進(jìn)入中心室的藥物全部被排除故有：D0 k13V1C1(t)dt k13V1 C1(t)dt00而C1(t)由 1 可知為已知： C1(t) Ae t Be tD0 k13V1 C1 (t )dt0k13V1 (Ae t Be t)dt0 ABk13V1 A e td( t) B e td( t)00k13V1 A e ttt00k13V1 A BD0V1 ( A )