新型糖尿病治療藥物GLP-1探究

1、重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)生創(chuàng)新實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目申請(qǐng)書項(xiàng)目名稱： 新型糖尿病治療藥物 GLP-1 的研究 申 請(qǐng) 者： *指導(dǎo)教師： *位： 話：重慶醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)管理中心申請(qǐng)日期 ：* 年* 月* 日14項(xiàng)目 名稱新型糖尿病治療藥物 GLP-1 的研究指導(dǎo)教師研究內(nèi)容和意義簡介(400500胰高血糖素樣肽一 1(glucagon-likepeptide1 ，GLP-1) 是由人胰高血糖素基因 編碼，并由腸道L細(xì)胞分泌的一種肽類激素， 具有以下生理作用： 以葡萄糖依賴 方式作用于胰島 細(xì)胞，促進(jìn)胰島素基因的轉(zhuǎn)錄， 增加胰島素的生物合成和分泌； 刺激 細(xì)胞的增殖和分化，抑制 細(xì)胞凋亡，從而增加胰島 細(xì)胞數(shù)量，抑制

2、胰 高血糖素的分泌，抑制食欲及攝食，延緩胃內(nèi)容物排空等。這些功能都有利于 降低餐后血糖并使血糖維持在恒定水平。GIP不具備降低胰高血糖素分泌、 抑制攝食和胃排空等 GLP-1 所具備的功能。 此外，在 T2DM 患者中并未觀察到 GIP缺乏，但發(fā)現(xiàn)了類似于 GIP抵抗的狀況， 使GIP作用減弱。因此 DPP-4抑制劑升高 GIP的作用對(duì)T2DM并無明顯的治療價(jià) 值。其他受 DPP-4 降解的肽類水平升高后產(chǎn)生的作用尚待研究。而 GLP-1 類似 物可較DPP-4 抑制劑更加強(qiáng)效、特異地升高 GLP-1 水平，更充分地發(fā)揮降糖作 用。一、立論依據(jù) （ 項(xiàng)目的研究意義和國內(nèi)外研究現(xiàn)狀分析，附參考文

3、獻(xiàn) ）30年前的中國人可能不會(huì)想到，糖尿病這種“富貴病”會(huì)在中國成為一大公共健康 難題，困擾上億中國人。糖尿病已經(jīng)成為威脅人類健康的殺手，目前中國糖尿病患者 人數(shù)已居世界第二位。 2007 年全國為 3980 萬 預(yù)計(jì)2025 年將達(dá)5930 萬人。 2006 年 糖尿病位居中國住院患者病因第十位、城市居民死亡原因第六位。在美國，據(jù)估計(jì) 糖尿病人數(shù)將達(dá)到人口的三分之一。近 30 年來，我國糖尿病患病率顯著增加。 1980 年全國 14 省市 30 萬人的流行病學(xué) 資料顯示，糖尿病的患病率為 0.7%。 1994年全國 19省市 21萬人的調(diào)查， 2564歲 年齡段糖尿病的患病率為 2.5%（人

4、口標(biāo)化率為 2.28%），糖耐量減低 （IGT）為 3.2%（人 口標(biāo)化率為 2.12%）。 2007 2008 年，在中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)組織下，全國 14 個(gè)省市進(jìn)行了糖尿病的流行病學(xué)調(diào)查。結(jié)果顯示我國 20 歲以上的成年人糖尿病患病率 為 9.7% 這一數(shù)字與同等發(fā)展水平國家的數(shù)據(jù)相近，比 1980 年增加了近 3 倍。 2002 年全國營養(yǎng)調(diào)查同時(shí)調(diào)查了糖尿病的流行情況?！笆澜缣悄虿∪铡?，中國中醫(yī)科學(xué)院 糖尿病研究總院調(diào)查資料顯示，中國的糖尿病患者人數(shù)已達(dá) 4000 萬左右，占世界糖尿 病人群總數(shù)的五分之一，患病率居世界第二位，并且以每天至少3000 人的速度增加，每年增加超過 12

5、0萬人，至 2010年中國糖尿病人口總數(shù)猛增至 8000萬至 1億人。美國醫(yī)學(xué)會(huì)雜志評(píng)論文章警告說，如果不迅速采取預(yù)防性措施，中國可能面臨 大規(guī)模的慢性病流行。糖尿病是胰島素分泌相對(duì)或絕對(duì)不足產(chǎn)生的內(nèi)分泌代謝疾病。采取的對(duì)癥治療方式 是血糖高就降血糖的方法，這種方法可以控制血糖指標(biāo)，但患者要終生服藥而且隨著 病情的發(fā)展會(huì)產(chǎn)生高血壓、冠心病、高血脂、視網(wǎng)膜病變、糖尿病腎病及病足等并發(fā) 癥2 。糖尿病目前雖還沒有根治方法，但絕不是不治之癥。糖尿病完全是一種可防可 治的疾病。傳統(tǒng)對(duì)糖尿病的綜合治療有“五駕馬車”的說法，即糖尿病知識(shí)教育、 飲食治療、運(yùn)動(dòng)治療、自我監(jiān)測(cè)血糖、藥物治療 3 。隨著醫(yī)學(xué)的不

6、斷發(fā)展，患病率的 不斷上升，對(duì)糖尿病的治療有了新的探索，目前治療糖尿病的藥物主要有以下幾類： 1雙胍類：此類藥物能減少肝糖生成，促進(jìn)肌肉等外周組織攝取葡萄糖，加速糖 的無氧酵解，減少糖在腸道中的吸收。有降脂和減少尿酸作用。適用于 2 型糖尿病， 尤其肥胖者應(yīng)為首選藥物。 二甲雙胍的主要副作用為胃腸道反應(yīng)。 胃腸道癥狀見于 10% 病人，可有腹部不適、厭食、惡心、腹瀉，偶有口干或金屬味。許多國家和國際組織制定的糖尿病指南中推薦二甲雙胍作為 2 型糖尿病患者控制 高血糖的一線用藥和聯(lián)合用藥中的基礎(chǔ)用藥。臨床試驗(yàn)顯示，二甲雙胍可以使 HbA1c 下降 1%-2%并可使體重下降。在 UKPDS試驗(yàn)二甲

7、雙胍還被顯示可減少肥胖 2型糖尿病患 者心血管事件和死亡。2. 磺脲類：此類藥物主要作用于胰島 B 細(xì)胞表面的磺脲類受體，促進(jìn)胰島素分泌。 適用于胰島 B 細(xì)胞尚有功能，而無嚴(yán)重肝、腎功能障礙的糖尿病患者磺脲類藥物如果 使用不當(dāng)可以導(dǎo)致低血糖，特別是在老年患者和肝、腎功能不全者；磺脲類藥物還可 以導(dǎo)致體重增加。臨床試驗(yàn)顯示，磺脲類藥物可以使 HbA1c降低 1%-2%，是目前許多國 家和國際組織制定的糖尿病指南中推薦的控制 2 型糖尿病患者高血糖的主要用藥。3. 苯甲酸衍生物類促泌劑：包括瑞格列奈及那格列奈。本類藥物主要通過刺激胰 島素的早期分泌而降低餐后血糖，具有吸收快、起效快和作用時(shí)間短的

8、特點(diǎn)，可降低 HbA1c 0.3%-1.5%。此類藥物需在餐前即刻服用，可單獨(dú)使用或與其它降糖藥物聯(lián)合應(yīng) 用（磺脲類除外）。格列奈類藥物的常見副作用是低血糖和體重增加，但低血糖的發(fā)生 頻率和程度較磺脲類藥物輕。4. 糖苷酶抑制劑：能選擇性作用于小腸粘膜刷狀緣上的葡萄糖苷酶，抑制多 糖及蔗糖分解成葡萄糖，延緩碳水化合物的消化，減少葡萄糖吸收。能改善餐后血糖 的高峰。主要包括阿卡波糖伏格列波糖等。 -糖苷酶抑制劑可使 HbAlc 下降 0.5%-0.8%，- 糖苷酶抑制劑的常見不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)。5噻唑烷二酮類（胰島素增敏劑）：通過激活核受體 PPAR，增強(qiáng)周圍組織對(duì)胰 島素的敏感性，如增加脂肪

9、組織葡萄糖的吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)，抑制血漿FFA釋放，抑制肝糖釋放，加強(qiáng)骨骼肌合成葡萄糖等來減輕胰島素抵抗。 適應(yīng)于以胰島素抵抗為主的肥胖 2 型糖尿病。臨床試驗(yàn)顯示，噻唑烷二酮類藥物可以使 HbA1c下降 1.0%-1.5%。主要包括 羅格列酮；吡格列酮。體重增加和水腫是噻唑烷二酮類藥物的常見副作用。噻唑 烷二酮類藥物的使用還與骨折和心衰風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。這些類藥物大多有較大的副作用，還對(duì)人體存在很多的危害。 是由人胰高血糖素基因編碼，并由腸道 L 細(xì)胞分泌的一種肽類激素，具有以下生理 作用：以葡萄糖依賴方式作用于胰島 細(xì)胞，促進(jìn)胰島素基因的轉(zhuǎn)錄，增加胰島素的 生物合成和分泌；刺激 細(xì)胞的增殖和分化，抑制

10、 細(xì)胞凋亡，從而增加胰島 細(xì) 胞數(shù)量，抑制胰高血糖素的分泌，抑制食欲及攝食，延緩胃內(nèi)容物排空等。這些功能 都有利于降低餐后血糖并使血糖維持在恒定水平。GLP-1具有保護(hù) 細(xì)胞的作用 GLP-1 可作用于胰島 細(xì)胞, 促進(jìn)胰島素基因的轉(zhuǎn) 錄、胰島素的合成和分泌 1, 并可刺激胰島 細(xì)胞的增殖和分化 , 抑制胰島 細(xì)胞凋 亡, 增加胰島 細(xì)胞數(shù)量 2-5 。此外,GLP-1 還可作用于胰島 細(xì)胞, 強(qiáng)烈地抑制胰高 血糖素的釋放 ,并作用于胰島 細(xì)胞, 促進(jìn)生長抑素的分泌 , 生長抑素又可作為旁分泌 激素參與抑制胰高血糖素的分泌。研究證明,GLP-1 可通過多種機(jī)制明顯地改善 2 型糖尿病動(dòng)物模型或

11、患者的血糖情 況, 其中促進(jìn)胰島 細(xì)胞的再生和修復(fù) , 增加胰島 細(xì)胞數(shù)量的作用尤為顯著 , 這為 2 型糖尿病的治療提供了一個(gè)非常好的前景。GLP-1 具有葡萄糖濃度依賴性降糖作用 作為一種腸源性激素 ,GLP-1 是在營養(yǎng)物質(zhì) 特別是碳水化合物的刺激下才釋放入血的 , 其促胰島素分泌作用呈葡萄糖濃度依賴 性,Nauck 等6 對(duì)10例血糖控制不佳的 2型糖尿病患者進(jìn)行了研究 , 并在空腹?fàn)顟B(tài)下分 別給予患者 GLP-1或安慰劑 ,結(jié)果顯示 , 患者在輸注 GLP-1后, 其胰島素和 C肽水平顯著 增加, 胰高血糖素水平顯著降低 , 空腹血糖水平在 4 小時(shí)后變?yōu)檎?。在血糖水平正?后,

12、雖然仍持續(xù)輸注 GLP-1,患者的胰島素水平卻不會(huì)再升高 , 血糖水平也維持穩(wěn)定，不 再進(jìn)一步下降。這說明 GLP-1具有葡萄糖濃度依賴性降糖作用 , 即只有在血糖水平升高 的情況下，GLP-1才發(fā)揮降糖作用，而在血糖水平正常時(shí) ,則不會(huì)使其進(jìn)一步降低。 GLP-1 的這種葡萄糖濃度依賴性降糖特性是其臨床應(yīng)用安全性的基礎(chǔ)與保障 , 從而免除了人 們對(duì)現(xiàn)有糖尿病治療藥物及方案可能造成患者嚴(yán)重低血糖的擔(dān)心。參考文獻(xiàn)：1. “良好實(shí)驗(yàn)室規(guī)范（ GLP）原則”特性研究 - 現(xiàn)代測(cè)量與實(shí)驗(yàn)室管理2. 藥物 GLP準(zhǔn)則下的管理工作初探 - 國外醫(yī)藥：3. 我國 GLP建設(shè)與實(shí)施的現(xiàn)狀 -科技廣場二、研究方

13、案1. 研究目標(biāo)、研究內(nèi)容、研究方法：（1）申請(qǐng)本實(shí)驗(yàn)的目標(biāo)在于制造出更方便用于臨床的 GLP-1類似物（2）在實(shí)驗(yàn)室參照文獻(xiàn)方法合成 GLP-1，研究文獻(xiàn)方法的可行性并重復(fù)實(shí)驗(yàn)，尋找延 緩GLP-1快速降解的方法或物質(zhì)， 通過實(shí)驗(yàn)使 GLP-1能過在人體內(nèi)濃度保持在有效水平， 并維持較長 時(shí)間。（3）采用常用的化學(xué)試劑為起始原料，溶劑為主要反應(yīng)對(duì)象，革除一類溶劑、減少重 金屬的使用，保證產(chǎn)品適合臨床需要的質(zhì)量要求。同時(shí)創(chuàng)造新的合成方法，爭取提高 收率，降低制備成本。2. 擬解決的關(guān)鍵問題 ：（ 1）驗(yàn)證文獻(xiàn)合成路線的可行性，掌握 GLP-1合成方法，對(duì)合成中的一些關(guān)鍵問題通 過實(shí)驗(yàn)過程給予解

14、決。（2）解決 GLP-1進(jìn)入人體后， 可被廣泛存在的二肽基肽酶 -4（DPP-4）快速降解， 半衰期僅為 1 2分鐘，無法長期維持在其有效濃度的問題。3. 可行性分析：GLP-1合成技術(shù)路線都有明確的文獻(xiàn)報(bào)道， 見立論依據(jù)中的參考文獻(xiàn)， 資料內(nèi)容翔實(shí) 可信，具有很大的可行性；不過需要自行查找 DPP-4抑制劑的 資料進(jìn)行設(shè)計(jì)，根據(jù)所學(xué)藥 物化學(xué)基礎(chǔ)知識(shí)理論，從機(jī)理上講是可以實(shí)現(xiàn)的，唯一缺乏的就是實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，這也是 該實(shí)驗(yàn)創(chuàng)新的關(guān)鍵所在。5. 技術(shù)關(guān)鍵：原料的精確萃取和提煉，GLP-1合成過程中的嚴(yán)密監(jiān)控，以及 DPP-4抑制劑的可行性探索6. 研究工作進(jìn)度安排： 該實(shí)驗(yàn)擬進(jìn)行一年半左右，大體合

15、成制備 GLP-1類似物 需要一年左右，另半年安排合 成新衍生物，具體安排取決于時(shí)間、人員、地點(diǎn)并適時(shí)調(diào)整。7. 本實(shí)驗(yàn)特色和創(chuàng)新：本實(shí)驗(yàn)特色在于對(duì)一個(gè)在藥理活性、作用機(jī)理等方面都有別于已有傳統(tǒng)抗糖尿病 藥物的新藥 GLP-1進(jìn)行合成制備研究，重點(diǎn)在于從提高產(chǎn)率方面改善其合成步驟，從 制備新衍生物方面降低其副作用、提高其藥理活性。8. 預(yù)期研究結(jié)果：預(yù)期通過一系列的改進(jìn)措施后， GLP-1的產(chǎn)率有所改進(jìn)，適于大規(guī)模制備。在制備 新衍生物方面取得成功，形成新衍生物的系統(tǒng)制備方法并得到數(shù)個(gè)新衍生物的合格樣 品，為藥理活性驗(yàn)證打下樣品基礎(chǔ)；同時(shí)大幅度的提高 GLP-1的活性和臨床運(yùn)用價(jià)值。1.三、研

16、究基礎(chǔ)1. 與本項(xiàng)目有關(guān)的工作基礎(chǔ)GLP-1 抗糖尿病新藥國外已有臨床應(yīng)用的品種，故比全新的糖尿病治療靶點(diǎn)而言研 制風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較小。我們的指導(dǎo)老師長期從事抗糖尿病藥物的研發(fā)，故有一定的經(jīng)驗(yàn)可供借鑒。我們調(diào)研了學(xué)校的藥學(xué)和化學(xué)相關(guān)實(shí)驗(yàn)室，只要學(xué)校支持基本實(shí)驗(yàn)條件都已具備。 我們小組的同學(xué)都積極參與該項(xiàng)目的工作，能正確處理學(xué)習(xí)專業(yè)理論知識(shí)和基本 技能與創(chuàng)新性實(shí)驗(yàn)研究之間的關(guān)系，保證有充裕的課余時(shí)間（含假期）投入項(xiàng)目工作。我們小組的同學(xué)都已自學(xué)了與本課題相關(guān)的內(nèi)容。2. 已具備的實(shí)驗(yàn)條件，尚缺少的實(shí)驗(yàn)條件和擬解決的途徑已聯(lián)系了藥化教研室和藥學(xué)和化學(xué)相關(guān)實(shí)驗(yàn)室，基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)設(shè)備已具備。小組成員 已具備一定實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)，且有課外實(shí)驗(yàn)和科研經(jīng)驗(yàn)。四、經(jīng)費(fèi)預(yù)算申請(qǐng)資助金額8000元自籌經(jīng)費(fèi)來源及金額學(xué)校支出科目金額計(jì)算