表觀遺傳學(xué)及疾病

1、表觀遺傳學(xué)與疾病李光雷 中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院棉花研究所 摘要 ：表觀遺傳學(xué)是在基因組 DNA 序列不發(fā)生變化的條件下， 基因表達(dá)發(fā)生的改變也是可 以遺傳的，導(dǎo)致可遺傳的表現(xiàn)型變化。表觀遺傳學(xué)主要包括 DNA 甲基化、組蛋白修飾、染 色質(zhì)重塑、非編碼 RNA 調(diào)控、基因組印記、假基因、內(nèi)含子、核糖開(kāi)關(guān)等。和表觀遺傳學(xué) 相關(guān)的疾病主要有腫瘤、 心血管病、 成癮、自身免疫系統(tǒng)性病等。 本文就表觀遺傳學(xué)與疾病 進(jìn)行綜述。關(guān)鍵詞 ：表觀遺傳學(xué) 疾病一、表觀遺傳學(xué)的基本概念 經(jīng)典遺傳學(xué)認(rèn)為遺傳的分子基礎(chǔ)是核酸，生命的遺傳信息儲(chǔ)存在核算的堿基序列上， 堿基序列的改變會(huì)引起生物體表現(xiàn)型的改變， 而這種改變可以從上一

2、代傳遞到下一代。 然而， 隨著遺傳學(xué)的發(fā)展，人們發(fā)現(xiàn)， DNN 、組蛋白、染色體水平的修飾也會(huì)造成基因表達(dá)模式 的變化，并且這種改變是可以遺傳的。這種通過(guò)有絲分裂或減數(shù)分裂來(lái)傳遞非 DNA 序列遺 傳信息的現(xiàn)象成為表觀遺傳，表觀遺傳學(xué)是研究不涉及 DNA 序列改變的基因表達(dá)和調(diào)控的 可遺傳修飾，即探索從基因演繹為表型的過(guò)程和機(jī)制的一門(mén)學(xué)科1 。Epigenetics 這一名詞的中文譯法有多種，常見(jiàn)的有“表觀遺傳學(xué)” 、“表現(xiàn)遺傳學(xué)” 、“后生遺傳學(xué)” 、“外因遺傳學(xué)” 、 “表遺傳學(xué)” 、“外區(qū)遺傳學(xué)”等等 。表觀遺傳學(xué)是 Waddington 于 1942 年在描述生物體的 基因型與表型之間

3、的因果關(guān)系時(shí)提出的，他指出基因型的遺傳(heredity) 或傳承 (inheritance)是遺傳學(xué)研究的主旨， 而基因型產(chǎn)生表型的過(guò)程則屬于表觀遺傳學(xué)研究的范疇， 他把表觀遺 傳學(xué)描述為一個(gè)控制從基因型到表現(xiàn)型的機(jī)制。 隨著遺傳學(xué)的快速發(fā)展， 這個(gè)詞的意思越來(lái) 越窄 2 。1987年，Holliday 指出可在兩個(gè)層面上研究高等生物的基因?qū)傩裕?第一個(gè)層面是基 因的世代間傳遞的規(guī)律， 這是遺傳學(xué)； 第二個(gè)層面是生物從受精卵到成體的發(fā)育過(guò)程中基因 活性變化的模式， 這是表觀遺傳學(xué)。 1994 年，Holliday 又指出基因表達(dá)活性的變化不僅發(fā)生 在發(fā)育過(guò)程中， 而且也發(fā)生在生物體已分化的細(xì)

4、胞中； 基因表達(dá)的某種變化可通過(guò)有絲分裂 的細(xì)胞遺傳下去， 他進(jìn)一步指出表觀遺傳學(xué)研究的是 “上代向下代傳遞的信息， 而不是 DNA 序列本身”，是一種“不以 DNA 序列的改變?yōu)榛A(chǔ)的細(xì)胞核遺傳” 。1999 年， Wollfe 把表觀 遺傳學(xué)定義為研究沒(méi)有 DNA 序列變化的、可遺傳的基因表達(dá)的改變。表觀遺傳學(xué) (epigenetics) 與遺傳學(xué)是一個(gè)對(duì)應(yīng)的關(guān)系，是研究表觀遺傳變異的遺傳學(xué) 分支的學(xué)科。它現(xiàn)在有很多新的定義，在非神經(jīng)學(xué)中它的定義是不依賴于染色體上 DNA 序 列的改變卻能穩(wěn)定遺傳的表型變化。 在 Allis et al 最近的一本書(shū)中可以找到兩種定義， 一個(gè) 是：表觀遺傳

5、是和 DNA 突變無(wú)關(guān)的可遺傳的表型變化；另一個(gè)定義是：染色質(zhì)調(diào)節(jié)的基因 轉(zhuǎn)錄水平的變化，這種變化不涉及 DNA 序列的改變 3。從 1989 到2008 年期間和表觀遺傳 相關(guān)的著作將近 6000 多本，不論人們?cè)鯓佣x表觀遺傳學(xué)， 它始終在研究中占有重要地位， The National Institutes of Health 把表觀遺傳學(xué)描述為：在控制基因的活性和表達(dá)方面和遺傳 的變化相關(guān)，是一個(gè)細(xì)胞轉(zhuǎn)錄水平長(zhǎng)期、穩(wěn)定的改變因素，但并不一定是必須的遺傳因素。 本文就針對(duì)表觀遺傳學(xué)的內(nèi)容以及與其相關(guān)的疾病進(jìn)行綜述。二、表觀遺傳學(xué)的內(nèi)容和分子機(jī)制1. 1 DNA 甲基化盡管 DNA 堿基的共

6、價(jià)修飾從 1948 年開(kāi)始就一直在研究，但直到 1969 年 Griffith 和 Mahler 才提出 DNA 堿基的共價(jià)修飾可以調(diào)節(jié)基因表達(dá)。在人類 DNA 中，堿基的共價(jià)修飾占重要地位的是胞嘧啶甲基化，緊接著是腺嘌呤甲基化和鳥(niǎo)嘌呤甲基化。 DNA 胞嘧啶的甲 基化通常情況下在 CpG 島處高發(fā)，也有研究顯示胞嘧啶在很多非 CpG 處也經(jīng)常被甲基化。啟動(dòng)子區(qū)的胞嘧啶甲基化通過(guò)阻止特異轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合或者促使核染色質(zhì)重塑來(lái)抑制基因 表達(dá)，比如組蛋白修飾酶或其他基因表達(dá)抑制子。 DNA 甲基化主要是因?yàn)?DNA 甲基轉(zhuǎn)移 酶實(shí)現(xiàn)的。一般認(rèn)為在哺乳動(dòng)物中 DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶主要有四種，分為兩個(gè)家族

7、： Dnmtl 和 Dnmt3（還有一個(gè) Dnmt2 ，主要為 tRNA 的甲基轉(zhuǎn)移， 該酶有微弱的 DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶活性） 。 Dnmt1 家族在 DNA 復(fù)制和修復(fù)中使其甲基化； 而 Dnmt3 家族則催化 CpG從頭甲基化。 Dnmt3 包括了兩個(gè)從頭甲基轉(zhuǎn)移酶 Dnmt3a 、 Dnmt3b 和一個(gè)調(diào)節(jié)蛋白 Dnmt3L ，研究顯示 Dnmt3a 和 Dnmt3b 根據(jù)細(xì)胞類型和不同的發(fā)育階段對(duì)不同的位點(diǎn)甲基化修飾， 它們可能直接作用于DNA 序列或是其他的 DNA 結(jié)合蛋白所必須或者在 RNAi 的指導(dǎo)下的 DNA 甲基化。甲基轉(zhuǎn) 移酶的結(jié)構(gòu)如下圖所示：圖 1：Dnmtl 結(jié)構(gòu)域?yàn)?/p>

8、： N 端與某些蛋白特異結(jié)合區(qū)， C 端的酶活性區(qū)及其他未知區(qū)域； Dnmt2 主要為 tRNA 甲基轉(zhuǎn)移酶； Dnmt3a 和 Dnmt3b 的結(jié)構(gòu)域?yàn)椋?N 端的可變區(qū)， PWWP 結(jié)構(gòu)域， 半胱氨酸富集區(qū)， C端的酶活性區(qū)； Dnmt3L 的半胱氨酸富集區(qū)，但 C 端不具單獨(dú)的催化活 性。羅馬數(shù)字表示沒(méi)結(jié)構(gòu)中的一些保守區(qū)域 10 。哺乳動(dòng)物基因組 DNA 甲基化還包括 DNA 去甲基化，是在 DNA 去甲基化沒(méi)的作用下進(jìn) 行的，去甲基化包括非特異性去甲基化和特異性去甲基化。1. 2 組蛋白修飾組蛋白包括 H1、H2A 、H2B 、H3 和 H4， H2A 、H2B 、H3 和 H4 組蛋

9、白各兩個(gè)分子 形成一個(gè)八聚體， 真核生物中的 DNA 纏繞在此八聚體上形成核小體， 組蛋白 H1 起到連接 的作用，把每個(gè)核小體連接到一起。在 5 種組蛋白中， H1 的 N 端富含疏水氨基酸， C 端 富含堿性氨基酸， H2A 、H2B 、H3 和 H4 種都是 N 端富含堿性氨基酸 （如精氨酸、賴氨酸 ）， C 端富含疏水氨基酸 （ 如纈氨酸、異亮氨酸 ） 。在組蛋白中帶有折疊基序 （motif） 的 C 端結(jié)構(gòu) 域與組蛋白分子間發(fā)生相互作用， 并與 DNA 的纏繞有關(guān)。 而 N 端可同其他調(diào)節(jié)蛋白和 DNA 作用， 且富含賴氨酸， 具有高度精細(xì)的可變區(qū)。 組蛋白 N 端尾部的 15 38

10、 個(gè)氨基酸殘基是翻譯后修飾的主要位點(diǎn)，調(diào)節(jié) DNA 的生物學(xué)功能 8 。組蛋白翻譯后修飾包括乙?；c去乙 酰化、磷酸化與去磷酸化、甲基化與去甲基化、泛素化與去泛素化、 ADP 核糖基化等。1. 3 染色質(zhì)重塑染色質(zhì)是細(xì)胞核中由 DNA 、組蛋白、 非組蛋白組合而成的一種物質(zhì)。 染色質(zhì)的基本組 成單元是核小體，它是 147bp 的 DNA 纏繞在組蛋白八聚體上。每個(gè)組蛋白包括兩分子的 H2A、H2B、H3和H4(圖 2)，染色質(zhì)核小體的這種結(jié)構(gòu)能使 DNA 在細(xì)胞核中有組織的緊 緊折疊。復(fù)雜的重塑可以確保 DNA 很容易的進(jìn)入轉(zhuǎn)錄機(jī)制。長(zhǎng)期以來(lái)，人們普遍認(rèn)為染色 質(zhì)是靜態(tài)的、抑制轉(zhuǎn)錄的結(jié)構(gòu)， 近

11、年的研究結(jié)果表明，染色質(zhì)是高度動(dòng)態(tài)的，其絲狀結(jié)構(gòu)經(jīng) 常由于各種復(fù)合體的修飾而改變，染色質(zhì)結(jié)構(gòu)影響著 DNA 復(fù)制、重組、修復(fù)以及轉(zhuǎn)錄控制 等諸多方面 10 。真核生物正是通過(guò)一系列轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子對(duì)染色質(zhì)修飾的精確控制來(lái)感受各 種細(xì)胞和環(huán)境刺激，從而使生物體表現(xiàn)出正確的時(shí)空發(fā)育。圖2 核小體結(jié)構(gòu)染色質(zhì)重塑 (chromatin remodeling) 是基因表達(dá)調(diào)控過(guò)程中所出現(xiàn)的一系列染色質(zhì)結(jié)構(gòu)變化的總稱。 染色質(zhì)重塑已經(jīng)成為目前生物學(xué)中最重要和前沿的研究領(lǐng)域之一，人們提出了與基因密碼相對(duì)應(yīng)的組蛋白密碼來(lái)說(shuō)明染色質(zhì)重塑在基因表達(dá)調(diào)控中的作用。 目前， 對(duì)染色 質(zhì)重塑的了解主要得益于人們?cè)趧?dòng)物和微生

12、物中的研究成果。染色質(zhì)重塑主要包括 3 個(gè)方 面。第一，通過(guò)對(duì)突出于核小體核心結(jié)構(gòu)之外的組蛋白氨基端尾巴的修飾來(lái)影響染色質(zhì)的結(jié) 構(gòu)和基因表達(dá)。 組蛋白修飾包括位點(diǎn)特異的磷酸化、乙酰化、 甲基化、泛素化以及相應(yīng)修飾 基團(tuán)的去除。第二， SWI/SNF 和有關(guān)的染色質(zhì)重塑復(fù)合體利用 ATPase 和解旋酶活性來(lái)改變 核小體在 DNA 上的位置。 ATP 依賴的染色質(zhì)重塑可以使與核小體結(jié)合的 DNA 暴露出來(lái)， 使核小體沿著 DNA 滑動(dòng)并重新分布， 在改變單個(gè)核小體結(jié)構(gòu)的同時(shí)改變?nèi)旧|(zhì)的高級(jí)結(jié)構(gòu)， 從而在 DNA 修復(fù)、重組、復(fù)制及轉(zhuǎn)錄過(guò)程中調(diào)節(jié)全基因組的柔順性和可接近性。第三，DNA的甲基化，

13、即對(duì) CpG 中的胞嘧啶進(jìn)行甲基化修飾。 DNA 甲基化可以以表觀遺傳的方式標(biāo)記 順式調(diào)控序列從而調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子與 DNA 的相互作用 ,也有人說(shuō) DNA 甲基化是通過(guò)形成不活 躍的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)來(lái)發(fā)揮其作用的 11 。1. 4 RNA 調(diào)控早在 1990 年，研究人員就對(duì)兩個(gè)小調(diào)控 RNA (lin-4 和 let-7 )進(jìn)行了描述，它們控制 線蟲(chóng)幼體的發(fā)育時(shí)間。這些最初被定義為 lin-4 和 let-7 的 RNA 和在蠕蟲(chóng)、蒼蠅、人類發(fā)現(xiàn) 的一系列 RNA 一起定義為 microRNA 。后來(lái)證明在植物、綠藻以及病毒等中同樣發(fā)現(xiàn)了小 分子調(diào)控 RNA 。在動(dòng)物、 植物、真菌中也發(fā)現(xiàn)了其他類型

14、的小 RNAs ，小干擾 RNA( siRNA ) 和 Piwi-interacting RNAs ( piRNA )就是兩個(gè)例子。 miRNAs 和這些小類型的 RNAs 不同， 他們形成于轉(zhuǎn)錄后自身向后折疊， 然后形成發(fā)夾結(jié)構(gòu)； 小 RNAs 形成于長(zhǎng)發(fā)夾或者形成于缺 乏雙鏈結(jié)構(gòu)的的區(qū)域。總的來(lái)說(shuō)，由于這些小調(diào)節(jié) RNA 分子在沒(méi)有基因編碼序列的改變下 能夠改變基因和蛋白的表達(dá)，所以他們?cè)诒碛^調(diào)節(jié)中有著重要作用9。由于這些 RNA 不能翻譯為功能性的 RNA 分子，所以叫做非編碼 RNA ( Non-coding RNAs) 。非編碼 RNA 分為 看家非編碼 RNA(Housekeepi

15、ng non-coding RNA) 和調(diào)控非編碼 RNA(Regulatory non-coding RNA) ，其中具有調(diào)控作用的非編碼 RNA 按其大小主要分為兩類 :：短鏈非編碼 RNA( 包括 siRNA 、miRNA 、piRNA) 和長(zhǎng)鏈非編碼 RNA(Long non-coding RNA, lncRNA)( 表1)。大量研 究表明非編碼 RNA 在表觀遺傳學(xué)修飾中扮演了重要的角色 , 能在基因組水平及染色體水平 對(duì)基因表達(dá)進(jìn)行調(diào)控 , 決定細(xì)胞分化的命運(yùn) 11 。表1 表觀遺傳學(xué)中起主要調(diào)控作用的非編碼 RNA種類長(zhǎng)度 (nt)來(lái)源主要功能siRNA2125長(zhǎng)雙鏈 RNA轉(zhuǎn)錄

16、基因沉默miRNA 2125含發(fā)卡結(jié)構(gòu)的 pri-miRNA轉(zhuǎn)錄基因沉默piRNA 2431長(zhǎng)單鏈前體或起始轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物等多途徑生殖細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)座子的沉默lncRNA 200多種途徑基因組印記和 X 染色體失活1.5基因組印記 基因組印記是一種不符合傳統(tǒng)孟德?tīng)栠z傳的表觀遺傳現(xiàn)象， 它是指來(lái)自父方或母方的等 位基因在通過(guò)精子和卵子傳遞給子代時(shí)發(fā)生了某種修飾， 這種作用使其后代僅表達(dá)父源或母 源等位基因的一種，這就成為基因組印記。它和生殖細(xì)胞發(fā)育過(guò)程中親代特異性的 DNA 甲 基化和某些親代基因特異性的關(guān)閉相關(guān)， 在配子的形成過(guò)程中， 印記的基因修飾僅保留了雙 親中的一份。 研究者在植物、 昆蟲(chóng)和哺乳動(dòng)物

17、中都發(fā)現(xiàn)了基因組印記現(xiàn)象。 印記基因在發(fā)育 過(guò)程中扮演重要的角色， 它們一般在染色體上成簇分布。 在小鼠和人體中已知有八十多種印 記基因。等位基因的抑制 (allelic repression) 被印記控制區(qū)( ICRs) 所調(diào)控，該區(qū)域在雙親中的 一個(gè)等位基因是甲基化的。 ICR 在不同區(qū)域中對(duì)印記的調(diào)控存在差異。在一些區(qū)域中，未甲 基化的 ICR 組成一個(gè)絕緣子阻止啟動(dòng)子和增強(qiáng)子間的相互作用；在其它區(qū)域中，可能有非編 RNA(non codingRNAs) 的參與，這種沉默機(jī)制與 X 染色體失活相似 12。1.6X 染色體失活 X染色體失活是指雌性哺乳類細(xì)胞中兩條 X 染色體的其中之一失去

18、活性的現(xiàn)象，過(guò)程中 X染色體會(huì)被包裝成異染色質(zhì)， 進(jìn)而因功能受抑制而沉默化。 X 染色體失活的 Lyon假說(shuō)在 1961 年提出，主要內(nèi)容是：雌性哺乳類細(xì)胞中兩條 X 染色體的只有一條有活性，另外一條失活； 失活開(kāi)始于囊胚期；失活是隨機(jī)的。由于Lyon假說(shuō)假說(shuō)不能解釋 XO的 Turner綜合癥患者的各種異常現(xiàn)象，以及多 X患者的各種癥狀， 1974年Lyon又提出了新的 Lyon 假說(shuō)，認(rèn)為 X染色 體的失活是部分片段的失活。1.7、假基因 通過(guò)分析基因組序列可以得知， 基因組中存在與基因數(shù)量幾乎相等的假基因， 假基因與 有功能的基因在核苷酸順序的組成上非常相似， 卻不具有正常功能的基因，

19、是相應(yīng)的正常基因在染色體的不同位置上的復(fù)制品，由于突變積累的結(jié)果而喪失活性。 1977 年在研究非 洲爪蟾核糖體 RNA 的基因時(shí)最早發(fā)現(xiàn)。假基因具有調(diào)節(jié)基因表達(dá)的作用， Hirot 認(rèn)為一 個(gè)假基因可能調(diào)節(jié)與它們同源的功能基因表達(dá)；假基因具有基因調(diào)控的作用， Healy 證實(shí) 了假基因 Est26 對(duì)功能基因表達(dá)的重要調(diào)控作用；假基因干預(yù)細(xì)胞的基因沉默機(jī)制， Frank 等(2002)研究結(jié)果表明， 有些假基因包含著許多重復(fù)多次的DNA 序列， 這種重復(fù)的 DNA 序列能夠激發(fā)某種反應(yīng)， 最終阻止特定的基因被打開(kāi)， 干預(yù)細(xì)胞的基因沉默機(jī)制， 進(jìn)而影響到 疾?。患倩虍a(chǎn)生基因的多樣性，假基因可

20、以說(shuō)是產(chǎn)生基因多樣性的源泉。1.8 內(nèi)含子真核基因組中含有大量的內(nèi)含子序列，目前已有證據(jù)表明，前體 mRNA 的內(nèi)含子可能 有自我剪切型內(nèi)含子進(jìn)化而來(lái)， 他們不僅具有相似的剪切機(jī)制， 還具有可移動(dòng)和轉(zhuǎn)座子功 能。內(nèi)含子很可能參與了 RNA 介導(dǎo)的細(xì)胞調(diào)節(jié)功能。 內(nèi)含子可調(diào)節(jié)真核生物 mRNA 的選擇 性剪切， 而且還可以產(chǎn)生有功能活性的 RNA 。在高等生物中， 許多核內(nèi) miRNA 來(lái)源于編碼 核糖體蛋白和細(xì)胞周期蛋白的原初轉(zhuǎn)錄物。 最近還發(fā)現(xiàn)， 剪切后產(chǎn)生的內(nèi)含子還可以形成發(fā) 夾狀的 miRNA ，利用 RNAi 機(jī)制調(diào)節(jié)影響其他基因活性。1.9 核糖開(kāi)關(guān)核糖開(kāi)關(guān)是一類位于 mRNA 3-

21、 末端或 5-UTR 上的能夠結(jié)合小分子代謝物以調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄和翻譯的 m R N A 元件， 它與小分子代謝物的結(jié)合不依賴于任何蛋白質(zhì)，從而使構(gòu)象發(fā)生改變， 在轉(zhuǎn)錄或翻譯水平調(diào)控基因的表達(dá)。 不同的核糖開(kāi)關(guān)有不同的作用機(jī)制。 目前 普遍認(rèn)為核糖開(kāi)關(guān)主要在轉(zhuǎn)錄和翻譯兩個(gè)水平上對(duì)基因表達(dá)進(jìn)行調(diào)控，分為抑制和激活兩 類。適體與 AD 特異性結(jié)合， 使EPD構(gòu)象發(fā)生變化， 形成有選擇性的莖環(huán)結(jié)構(gòu)， 導(dǎo)致 m R N A 轉(zhuǎn)錄提前結(jié)束或者抑制翻譯的起始。三、表觀遺傳學(xué)與疾病1、表觀遺傳學(xué)與腫瘤在癌癥中， DNA 甲基化發(fā)生了很大的變化，出現(xiàn)了大量甲基化缺失的現(xiàn)象，但在一些 特殊的啟動(dòng)子區(qū)也出現(xiàn)了 DN

22、A 甲基化的獲得的現(xiàn)象。關(guān)于這個(gè)機(jī)制的原因目前還不是太清 楚，但是已經(jīng)驗(yàn)證至少一部分甲基化在腫瘤形成的早期發(fā)生了變化并且一些甲基化起始癌癥 的形成。 Knudson 提出二次突變假說(shuō)到現(xiàn)在已經(jīng)有十多年了，假說(shuō)中概述了異常的 DNA 甲 基化是腫瘤抑制基因失活的機(jī)制。 在那個(gè)年代許多研究是關(guān)于啟動(dòng)子區(qū)甲基化是導(dǎo)致腫瘤抑 制基因功能喪失的原因 7 ?；騿?dòng)子區(qū)的 CpG 島在正常狀態(tài)下一般是非甲基化的，當(dāng)其 發(fā)生甲基化時(shí)， 常導(dǎo)致基因轉(zhuǎn)錄沉默， 使重要基因如抑癌基因、 DNA 修復(fù)基因等喪失功能， 從而導(dǎo)致正常細(xì)胞的生長(zhǎng)分化失調(diào)以及 DNA 損傷不能被及時(shí)修復(fù)， 這在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展 過(guò)程中起到

23、了不容忽視的作用。 如胃癌、 結(jié)腸癌、乳腺癌、 肺癌等眾多惡性腫瘤都不同程度 地存在一個(gè)或多個(gè)腫瘤抑制基因 CpG 島甲基化。第二個(gè)是細(xì)胞的大量去甲基化影響染色體 的穩(wěn)定性。 整個(gè)基因組中很多區(qū)域普遍存在低甲基化現(xiàn)象19(如圖 3)，主要發(fā)生在 DNA 重復(fù)序列中，如微衛(wèi)星 DNA 、長(zhǎng)散布元件 (LINES) 、 Alu 順序等，這種廣泛的低甲基化會(huì)造 成基因組不穩(wěn)定，并與多種腫瘤如肝細(xì)胞癌、尿道上皮細(xì)胞癌、宮頸癌等的發(fā)生有關(guān) 。另 外，當(dāng)甲基化對(duì)印記基因修飾紊亂時(shí)會(huì)造成印記丟失、 抑制和刺激生長(zhǎng)的信號(hào)失衡， 這也會(huì) 造成多種腫瘤的發(fā)生； miRNA 的表達(dá)水平的改變也和癌癥有關(guān)。圖 3、目

24、前關(guān)于在腫瘤細(xì)胞中 DNA 和染色體改變的一些理解。 在正常細(xì)胞中， 在常染色之中活躍的轉(zhuǎn)錄基 因未發(fā)生甲基化，異染色質(zhì)和被甲基化基因的表達(dá)被抑制。在癌癥中，抑制被解除，導(dǎo)致正常的沉默基因 抑制基因的不正常表達(dá)。 縮略詞： HAT, histone acetyltransferase; SWI/SNF, switch/sucrose nonfermentable 19 nucleosome remodelling complex； MeCP2, methyl- CpGbinding protein 2; HDAC, histone deacetylase .表觀遺傳學(xué)對(duì)腫瘤的作用不僅限于腫瘤早

25、期轉(zhuǎn)化也影響到腫瘤轉(zhuǎn)移， 而且轉(zhuǎn)移是實(shí)體瘤 患者死亡的首要原因。 轉(zhuǎn)移過(guò)程由相互關(guān)聯(lián)的步驟組成： 包括原發(fā)性腫瘤細(xì)胞獲得侵襲相鄰 組織的能力、進(jìn)入全身循環(huán)( intravasate)、通過(guò)脈管系統(tǒng)易位、遠(yuǎn)端毛細(xì)血管滯留、離開(kāi)循 環(huán)到周圍間質(zhì)組織， 最后從微轉(zhuǎn)移灶增殖為肉眼可見(jiàn)的繼發(fā)性腫瘤。 為達(dá)到這一目的， 腫瘤 細(xì)胞需獲得某種基因型和表型， 從而播散原發(fā)腫瘤， 或在播散的組織部位存活、 增殖。因此， 轉(zhuǎn)移也是一種遺傳學(xué)與表觀遺傳學(xué)疾病。 一方面， 轉(zhuǎn)移具有復(fù)雜的基因標(biāo)記特征， 這些標(biāo)記 有可能反映轉(zhuǎn)移的潛能，例如，可以確定轉(zhuǎn)移細(xì)胞個(gè)體在特異的繼發(fā)組織部位的存活能力。 另一方面， DNA 甲基

26、化和組蛋白修飾的表觀遺傳學(xué)模式的破壞可解釋部分轉(zhuǎn)移相關(guān)基因表 達(dá)的改變?；虮磉_(dá)的變化可能是由于表觀遺傳學(xué)修飾直接或通過(guò)影響染色質(zhì)間接改變了基 因轉(zhuǎn)錄水平。此外，表觀遺傳學(xué)機(jī)制不僅調(diào)節(jié)“經(jīng)典”的腫瘤和轉(zhuǎn)移相關(guān)基因，而且調(diào)節(jié)參 與腫瘤發(fā)生與發(fā)展相關(guān)的 miRNA 基因。可見(jiàn)，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)基因和 miRNA 的表觀遺傳學(xué) 機(jī)制可以闡明轉(zhuǎn)移。 隨著對(duì)轉(zhuǎn)移表觀遺傳學(xué)改變的深入理解， 我們可以進(jìn)一步識(shí)別新的轉(zhuǎn)移 相關(guān)基因和 miRNA 、發(fā)現(xiàn)有助于轉(zhuǎn)移診斷的新型表觀遺傳學(xué)生物標(biāo)記、制定基于表觀遺傳 學(xué)藥物的新的腫瘤治療方案 14。2、表觀遺傳學(xué)與精神病2.1、抑郁的表觀遺傳機(jī)制 抑郁是種普遍的、長(zhǎng)期的、

27、 容易使人衰弱的疾病，目前通過(guò)抗抑郁治療、 電刺激療法 和心理療法等對(duì)這種精神病的治療已經(jīng)取得一定的效果， 但是只有不到一半的抑郁癥患者得 到緩解，這說(shuō)明了需要更有效的藥物。 產(chǎn)生抑郁的分子機(jī)制， 比如壓力， 現(xiàn)在一點(diǎn)也不清楚。 這個(gè)疾病的奇怪之處就是持久性和對(duì)抗抑郁治療的滯后反應(yīng)。 很多研究已證明表觀遺傳修飾 包括長(zhǎng)期的組蛋白乙酰化、組蛋白甲基化和 DNA 甲基化，在模式動(dòng)物的壓力形成、抑郁和 抗抑郁的治療中起著重要的作用。比如 Bdnf 和 GR 基因在海馬中的變化。但是現(xiàn)在還需要 研究和抑郁相關(guān)的所有的大腦區(qū)域。2.2、成癮中的表觀遺傳研究濫用的藥物通過(guò) 劫持大腦的天然獎(jiǎng)賞區(qū)域來(lái)控 制人

28、的行為， 包括中腦邊緣多巴胺系統(tǒng)。 這個(gè)過(guò)程包括 VTA 的多巴胺神經(jīng)元，它直接決定 NAc 腹側(cè)紋狀體的一部分。在過(guò)去的幾 十年中， 已經(jīng)做了很多關(guān)于大腦獎(jiǎng)賞支路以及藥物濫用是如何影響它的功能的研究， 但是成 癮的行為可以持續(xù)停藥后幾個(gè)月甚至幾年的原因仍然沒(méi)有搞明白。 很多研究已經(jīng)確定在藥物 誘導(dǎo)下能使 VTA 、NAc 等大腦相關(guān)區(qū)域的 mRNA 的表達(dá)發(fā)生變化。這種表達(dá)的變化在停藥 幾個(gè)月后仍然能夠持續(xù)。這些長(zhǎng)期的變化是在組蛋白修飾的驅(qū)使下導(dǎo)致基因表達(dá)的長(zhǎng)期變 化。急性可卡因處理可以誘導(dǎo)紋狀體 c2fos 和 FosB 基因的表達(dá)，這與組蛋白 H4 乙?；?間增加有關(guān)。 CBP 具有組

29、蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶活性， 在 FosB 基因區(qū)域， 對(duì)可卡因誘導(dǎo)的組蛋白 乙酰化起到重要的作用，同時(shí)對(duì)其它基因也起到相同作用。在蛋白激酶 MSK1 參與下，急 性可卡因處理還可以引起 c2fos 基因啟動(dòng)區(qū)域組蛋白 H4 磷酸乙酰化。慢性可卡因注射引起 FosB 基因啟動(dòng)區(qū)組蛋白 H3 乙酰化，也可引起 Cdk5 和 Bdnf 基因相關(guān)區(qū)域組蛋白 H3 乙酰 化。在海馬區(qū)域，由急性電刺激變?yōu)槁噪姶碳ず螅灿^察到了相似的由組蛋白 H4 到 H3 乙?；霓D(zhuǎn)變。由此得出， H3 乙?；赡軜?biāo)記了一個(gè)由染色質(zhì)改變介導(dǎo)的長(zhǎng)期反復(fù)的基因 激活。由急性處理變?yōu)槁蕴幚砗?，是否通過(guò)募集不同的HATs 或 HD

30、ACs ，選擇性地催化組蛋白 H4 和 H3 特異的氨基酸殘基末段乙酰化來(lái)調(diào)控基因的表達(dá)，其機(jī)制還不清楚。轉(zhuǎn)錄 因子 FosB 也參與了物質(zhì)成癮的形成。 FosB 直接引起 Cdk5 基因的表達(dá)，但并不直接引起 Bdnf 基因表達(dá)。慢性可卡因成癮引起的 Cdk5 基因的表達(dá)使伏核的樹(shù)突發(fā)生變化。這些證 明，在特異的啟動(dòng)區(qū)域，積聚 FosB 與染色質(zhì)重塑因子相互作用，調(diào)控基因表達(dá)，對(duì)成癮的 維持起到重要的作用。有研究表明，急性酒精處理使 HDAC 活性增高，抑制組蛋白乙?；?由急性變?yōu)槁跃凭幚砗螅?HDAC 活性降低，可以引起組蛋白乙酰化和 DNA 甲基化，從 而導(dǎo)致染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的改變，使染

31、色質(zhì)由異染色質(zhì)變?yōu)槌Ｈ旧|(zhì)。2.3、其他神經(jīng)錯(cuò)亂的表觀遺傳研究2.3.1、學(xué)習(xí)和記憶 長(zhǎng)期記憶的形成和抑郁及成癮的機(jī)理一樣，都涉及到基因表達(dá)的 長(zhǎng)期改變，現(xiàn)在已經(jīng)逐步證實(shí) DNA 甲基化和組蛋白修飾可能涉及到。2.3.2、 Rett 綜合癥 Rett 綜合征是一種嚴(yán)重影響兒童精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育的疾病，發(fā)病率為 1/10000-1/15000 。臨床特征為常見(jiàn)女孩得病，呈進(jìn)行性智力下降，孤獨(dú)癥行為，手的失用， 刻板動(dòng)作及 共濟(jì)失調(diào)。 Rett綜合癥是一種表觀遺傳失調(diào)疾病，因?yàn)樗蔷幋a MeCP2 轉(zhuǎn)錄因 子的基因的突變?cè)斐傻摹?很多研究已經(jīng)定義了 MeCP2 對(duì) CNS 的影響和 Rett 綜合癥在行

32、為、 功能和分子層次的病理。2.3.3、精神分裂癥 現(xiàn)在已經(jīng)有越來(lái)越多的證據(jù)證明表觀遺傳機(jī)制和精神分裂癥的發(fā)病 機(jī)理相關(guān)。 這方面的很多研究都是關(guān)于 絡(luò)絲蛋白 啟動(dòng)子的表觀遺傳改變。 絡(luò)絲蛋白 是一種糖 蛋白，在成年人 GABA 包含神經(jīng)元的發(fā)育過(guò)程中表達(dá)，在大腦的發(fā)育過(guò)程中對(duì)神經(jīng)正確位 置的確認(rèn)起著重要作用。 在精神病人的驗(yàn)尸報(bào)告中顯示 絡(luò)絲蛋白 在一些大腦相關(guān)區(qū)域表達(dá)下 調(diào)。絡(luò)絲蛋白的啟動(dòng)子還有大量的 CpG 島，這可以說(shuō)明 DNA 甲基化可能對(duì)這個(gè)基因的表 達(dá)有影響。組蛋白修飾可能也和精神分裂癥有關(guān)。精神分類藥物 氟哌丁苯和 雷氯必利能夠 快速的導(dǎo)致小鼠紋狀體 H3 的磷酸化，尤其是在

33、c-Fo 基因的啟動(dòng)子區(qū) 20。3、表觀遺傳學(xué)與產(chǎn)前診斷 疾病基因水平表觀遺傳的改變， 對(duì)早期產(chǎn)前診斷， 治療及預(yù)后都有深遠(yuǎn)的影響。31 宮內(nèi)胎兒生長(zhǎng)遲緩（ IUGR ） 大多數(shù)的小于胎齡兒（ SGA）是由于其胎盤(pán)的病態(tài) 發(fā)育而影響胎兒正常發(fā)育， 使他們發(fā)生宮內(nèi)胎兒生長(zhǎng)遲緩（ IUGR ） 、出生時(shí)低體重和圍 產(chǎn)期死亡， 兒童時(shí)期的神經(jīng)系統(tǒng)疾病的幾率也增加了。有研究證明幾種印記基因的失調(diào)和 IUGR 相關(guān) ，LinGuo ，Sanaa Choufani 等人推測(cè)表觀遺傳控制機(jī)制的改變會(huì)導(dǎo)位于11p15 上 的印記基因的失調(diào)， 影響胎兒和胎盤(pán)的發(fā)育最終導(dǎo)致 IUGR ，并證明了 H19 DMR

34、（IC1） 和KvDMR(IC2) 調(diào)節(jié) 11p15 染色體上的印記的主要的兩種差異性甲基化基因組區(qū)域(DMRs )，它們?cè)?IUGR 中的表觀遺傳發(fā)生畸變， 進(jìn)而使其表達(dá)狀態(tài)異常。這種畸變而導(dǎo)致的基因表 達(dá)失調(diào)會(huì)影響胎盤(pán)的發(fā)育， 使胎兒在子宮內(nèi)多方面的成長(zhǎng)和發(fā)育受限， 并造成出生后的多 種疾病的發(fā)生。32 兒科綜合癥除了表觀遺傳改變外， 特異性突變會(huì)影響表觀遺傳通路上的元件， 導(dǎo) 致一些綜合癥的發(fā)生，如 ICF 綜合癥的 DNMT3B ，Rett綜合癥的 MECP2，ATRX 綜合癥 的 ATR 。以 Rett 綜合癥為例 ， MECP2 編碼了與甲基化的 DNA 結(jié)合的蛋白， 這種蛋白 的

35、突變會(huì)在生后一年發(fā)生異常的基因表達(dá)構(gòu)型。 患有 Rett 綜合癥的女孩， 其大腦發(fā)育遲緩， 失去階段性的發(fā)育特征，并有精神障礙。類似的，ATR X 綜合癥因?yàn)槭チ艘环N能維持DNA 濃聚和失活狀態(tài)的 ATRX 的蛋白， 而表現(xiàn)出發(fā)育上的缺陷。 MECP2 和 ATRX 缺失和 突變， 使正常的表觀遺傳模式受到影響， 以至其基因表達(dá)失調(diào)， 產(chǎn)生多種不同的負(fù)面臨床 結(jié)果。表觀遺傳學(xué)改變?cè)诋a(chǎn)前診斷的應(yīng)用 。4、表觀遺傳學(xué)與心血管病4.1 動(dòng)脈粥樣硬化與 DNA 甲基化異常 冠心病心絞痛等主要心血管疾病的病理始動(dòng)原因是動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS) 。1980 年就有關(guān)于高膽固醇

36、血癥對(duì)染色質(zhì)結(jié)構(gòu)影響的研究， 1999 年才出現(xiàn)關(guān)于 AS 脫氧核糖 核酸 (deoxyribonucleic acid ， DNA) 異常甲基化的報(bào)道。該研究認(rèn)為高半胱氨酸抑制了甲基化 供 體賴 以產(chǎn) 生的 葉酸 和維 生素 B 依賴 的甲 硫丁 氨酸 一 S 一腺蛋 氨酸 (S adenosyl methionine ， SAM) 轉(zhuǎn)化過(guò)程，從而影響了 DNA 的甲基化反應(yīng)。 DNA 低甲基化對(duì) AS 的惡 化作用是促使血管平滑肌細(xì)胞 (smooth muscle cells， SMCs) 增殖及纖維沉積，同樣外部損傷 也會(huì)引起新生血管內(nèi)膜組織 DNA 低甲基化。4.2 SMCs 和心肌細(xì)

37、胞的表觀遺傳學(xué)生長(zhǎng)發(fā)育期的胚胎干細(xì)胞 (embryonic stemcells， ESCs)分化出血管平滑肌主要依賴于血 管平滑肌肌動(dòng)蛋白 aactin 、SM 相關(guān)肌球蛋白重鏈 (SM myosin heavy chain ，MHC) 等蛋白 的合成。這些蛋白都是 SMC 受限型并受成年以后的血壓等生理?xiàng)l件限制。但不同于心肌細(xì) 胞的永久性分化，成年動(dòng)物 SMC 表型極易受外環(huán)境的影響。例如，正常情況下血管 SMC 表達(dá)高水平 SMC 特異性可收縮蛋白，且不具備增殖、遷移和分泌大量胞外基質(zhì)的現(xiàn)象，但 是隨著胞外信號(hào)從血管損傷或 AS 等部位釋放， 這一現(xiàn)象呈負(fù)相發(fā)展。這可隨著疾病的好轉(zhuǎn) 呈現(xiàn)可

38、逆過(guò)程。 SMCs 在適應(yīng)環(huán)境變化的過(guò)程中體現(xiàn)了典型的表觀可塑性。例如， 血管 SMC在新生血管內(nèi)膜結(jié)構(gòu)表現(xiàn)型會(huì)因?yàn)榘?AS 的血管損傷而發(fā)生改變。血清反應(yīng)元素 (serum response factor，SRF)及其輔助因子與 SMC 染色質(zhì)啟動(dòng)子區(qū)的 CArG box DNA 序列相互反應(yīng)， 是引起 SMC 在生長(zhǎng)發(fā)育或疾病過(guò)程中分化的信號(hào)通路關(guān)鍵環(huán)節(jié)。在生長(zhǎng)發(fā)育期，翻譯后組 蛋白修飾的 SMC 限制性位點(diǎn)位于 SMC 基因染色質(zhì)的 CArG box 序列。組蛋白修飾通過(guò)調(diào)控 SRF及其輔助因子與染色質(zhì)模板的結(jié)合，編碼 SMC 特異性的表觀遺傳學(xué)程序，從而在胞外 環(huán)境變化影響 SMC

39、分化的過(guò)程中發(fā)揮重要作用。4.3 血液流變學(xué)對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞表觀遺傳學(xué)變化的影響血管內(nèi)皮細(xì)胞 (endothelial cell，EC) 覆蓋血管內(nèi)表面，是血管與血流之間的界面。而血 流的剪切力 (shear stress， SS)則對(duì) EC 的功能與血栓形成有不容忽視的影響。血液流變可通 過(guò)表觀遺傳學(xué)機(jī)制影響心臟構(gòu)建， SS不足會(huì)導(dǎo)致心室和瓣膜畸形 。進(jìn)一步研究證實(shí) SS 影 響了小鼠及斑馬魚(yú)胚胎心臟發(fā)育期的形態(tài)發(fā)生。 SS 通過(guò)引發(fā)組蛋白的表觀遺傳學(xué)修飾和激 活轉(zhuǎn)錄復(fù)合物誘導(dǎo)的乙酰轉(zhuǎn)移酶調(diào)節(jié)基因表達(dá)，并進(jìn)而影響ESCs 分化 。 SS可影響賴氨酸H3 組蛋白的乙?；⒔z氨酸的磷酸化和賴氨酸的

40、甲基化，并可促進(jìn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體 2 (vascular endothelialgrowth factor 2 ， VEGFR2) 啟動(dòng)子的轉(zhuǎn)錄，從而引起心血管特有蛋白包 括平滑肌肌動(dòng)蛋白、平滑肌蛋白 22 、血小板一內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子、 VEG FR2 等的早期表 達(dá)。血液流變通過(guò)表觀遺傳機(jī)制影響心臟構(gòu)建的研究充分表明了遺傳和環(huán)境相互作用影響子 代發(fā)育的規(guī)律5 表觀遺傳學(xué)與代謝綜合征 代謝綜合征是多種代謝成分異常聚集的病理狀態(tài)，包括： （ 1）腹部肥胖或超重、 （2）動(dòng) 脈粥樣硬化血脂異常 （高甘油三酯 （TG）、血癥及高密度脂蛋白膽固醇 （HDL-C ）低下、（ 3） 高血壓、（ 4）胰

41、島素抗性及 /或葡萄糖耐量異常，有些標(biāo)準(zhǔn)中還包括微量白蛋白尿、高尿酸 血癥及促炎癥狀態(tài)（ C-反應(yīng)蛋白 CRP）增高及促血栓狀態(tài)（纖維蛋白原增高和纖溶酶原抑 制物 1，PAI-1 ）增高。這些成分聚集出現(xiàn)在同一個(gè)體中， 使患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)大為增加。 在代謝綜合征的發(fā)展過(guò)程中表觀遺傳程序具有重要作用。 表觀遺傳機(jī)制對(duì)于環(huán)境或營(yíng)養(yǎng)影響 是易感的，妊娠期間限制蛋白質(zhì)會(huì)增加在小鼠后代中胰腺細(xì)胞凋亡的速率，導(dǎo)致胰腺B 細(xì)胞量降低和影響下一代胰腺的發(fā)育 。在成年動(dòng)物中，一些基因甲基化方式的改變影響代謝 綜合征發(fā)展。瘦素 （1eptin） 啟動(dòng)子去甲基化與脂肪細(xì)胞前體分化為脂肪細(xì)胞緊密相關(guān)。在衰老過(guò)程中隨

42、著時(shí)間不斷累積的 DNA 甲基化錯(cuò)誤可能會(huì)通過(guò)降低某些基因的反應(yīng)度而加速 型糖尿病發(fā)展。 此外， 研究發(fā)現(xiàn)糖尿病和肥胖是與基因組印記變化密切相關(guān)的疾病。在營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)代謝調(diào)節(jié)和出生后發(fā)育中， 印記基因可能具有不同的作用。 剔除鳥(niǎo)嘌呤核苷酸結(jié)合蛋白 Gsa 亞基的父系與母系等位基因?qū)δ芰看x產(chǎn)生相反的影響。父系功能的丟失表現(xiàn)肥胖傾向的降低、代謝功能亢進(jìn)、 血糖過(guò)低、 運(yùn)動(dòng)能力下降以及對(duì)甲狀旁腺素拮抗， 而母系功能的丟 失表現(xiàn)更嚴(yán)重的肥胖傾向。6、表觀遺傳與自身免疫性疾病 表觀遺傳機(jī)制對(duì)免疫系統(tǒng)的正常發(fā)育和功能有重要的作用。 如果外界因素影響使表觀遺 傳在免疫反應(yīng)中出現(xiàn)不平衡就會(huì)導(dǎo)致基因異常表達(dá)， 就

43、會(huì)使免疫系統(tǒng)紊亂， 在有些情況下可 以導(dǎo)致自身的先天性免疫疾病的發(fā)生。 T 淋巴細(xì)胞在生命的不同時(shí)期是不同的， 表觀遺傳在 調(diào)控特定基因的表達(dá)中起著重要作用。 一些基因的表達(dá)， 比如 Th1 細(xì)胞中的 IL-4 、Th2 細(xì)胞 中的 IFN- 和 CD4 + 細(xì)胞中的穿孔蛋白，都涉及到 DNA 甲基化的改變，藥理學(xué)的去甲基化 會(huì)導(dǎo)致這些基因的表達(dá)。一些基因的表達(dá)水平，比如 ITGAL 和 TNFSF7 ，是靠啟動(dòng)子區(qū)側(cè) 面的甲基化修飾。當(dāng)前觀點(diǎn)認(rèn)為不保持那些甲基化方式會(huì)改變 T 細(xì)胞基因表達(dá)和免疫功能， 從而會(huì)使一些自身免疫性疾病像狼瘡、皮膚病等的發(fā)生18。 DNA 甲基化是 DNA 甲基化酶

44、（DNMTs ）在 CpG 島上的胞嘧啶殘基上加一個(gè)甲基。 DNMTs 的突變會(huì)導(dǎo)致先天性免疫缺 陷綜合癥，即 ICF 綜合癥，它的三個(gè)主要特征是：著絲點(diǎn)不穩(wěn)定、面部畸形、輕度智力落 后。免疫系統(tǒng)作為人類的防御屏障， 在人類與環(huán)境的斗爭(zhēng)中留下了諸多痕跡。 所以免疫系統(tǒng) 可作為研究表觀遺傳的模式材料， 研究環(huán)境變化造成的表觀遺傳修飾改變， 從而闡明表觀遺 傳修飾在生物體生長(zhǎng)發(fā)育中的調(diào)節(jié)作用，為免疫學(xué)研究開(kāi)拓新領(lǐng)域。7、表觀遺傳與內(nèi)分泌干擾物 環(huán)境中有些外源化學(xué)物與激素相關(guān)腫瘤、子宮內(nèi)膜異位癥以及不良生殖效應(yīng)（如男人 精子數(shù)減少與不育癥） 有關(guān)系。 由于這些外源化學(xué)物到體內(nèi)后呈激素的作用， 干擾內(nèi)

45、分泌系 統(tǒng)，引起健康效應(yīng)，故統(tǒng)稱為激素類似物，也可稱為內(nèi)分泌干擾物（ endocrine-disrupting chemicals 或 EDCs ）。激素類似物包括天然存在的（如植物性激素）和人工合成的（如農(nóng)藥 硫丹）。在植物性食物中含有植物雌激素（phytoestrogens） 。黃豆中有豐富的異黃酮類，如金雀異黃素（ genistein ） 、黃豆甙原 （daidzein） 。人類從食物中攝入的植物雌激素量比從 環(huán)境中獲得的合成雌激素多 4 千倍。激素類似物是雌激素受體和雄激素受體的激活劑或抗激 活劑。激素類似物在體內(nèi)與激素一樣， 進(jìn)入靶細(xì)胞后相互競(jìng)爭(zhēng)甾類受體 （或結(jié)合蛋白） 結(jié)合， 形成

46、激素 -受體復(fù)合物，再進(jìn)入細(xì)胞核，與DNA 結(jié)合，從而改變細(xì)胞功能。每種激素類似 物可以同時(shí)影響多個(gè)甾類信號(hào)通路，而多種激素類似物可以對(duì)雌激素有關(guān)基因呈協(xié)同作用。我們知道 EDCs 像內(nèi)源激素一樣能控制基因的表達(dá)過(guò)程， 改變表型， 我們現(xiàn)在猜測(cè)這些表型 變化的機(jī)制可能就是表觀遺傳；換句話說(shuō)，它們?cè)跊](méi)有改變 DNA 序列的情況下卻導(dǎo)致了可 遺傳的表型變化，并且沒(méi)有發(fā)生突變。事實(shí)上， EDCs 不僅僅作用于基因，還作用于發(fā)育過(guò) 程機(jī)制，把遺傳和表觀遺傳聯(lián)系起來(lái)共同導(dǎo)致表現(xiàn)型變化。EDCs 其中的一個(gè)導(dǎo)致表觀遺傳變化的是 DNA 甲基化，現(xiàn)在一系列文章已經(jīng)說(shuō)明了 EDCs 的表觀遺傳機(jī)制和 DNA

47、甲基化。 當(dāng)這些變化發(fā)生在發(fā)育的某一階段時(shí)能夠長(zhǎng)久的遺傳給后代15 。8、表觀遺傳學(xué)與衰老 表觀遺傳和衰老的關(guān)系在很多年前就有人提出來(lái)了，Berdyshevetal(1967) 指出全基因組DNA 甲基化在駝背大馬哈魚(yú)中隨著年齡的增加而減少，接著Vanyushinetal.(1973) 指出大腦和心臟中的胞嘧啶甲基化隨著年齡的增加而減少， Wilsonetal.(1987) 指出變異的老鼠組織和 人的支氣管上皮細(xì)胞的甲基化隨著年齡的增加逐漸減少，同樣Fukeetal.(2004) 發(fā)現(xiàn)人的白細(xì)胞的甲基化水平也隨著年齡的增加而減少。最后，通過(guò)對(duì)連續(xù)十多年收集的 100 多人 DNA 樣品的長(zhǎng)期研

48、究，DNA 甲基 化的模式的在人體內(nèi)部的表觀遺傳變化也提出來(lái)了 (Bjornssonetal.,2008) 。除了全基因組 DNA 甲基化，一些特異位點(diǎn)也會(huì)隨著衰老而出現(xiàn)甲基 化。因此，隨著衰老會(huì)出現(xiàn)兩種甲基化變化，一個(gè)是全局5-胞嘧啶甲基化的減少、另一個(gè)是特異位點(diǎn)的甲基化。 其他的表觀遺傳現(xiàn)象， 比如組蛋白修飾也隨著衰老而變化。 盡管表觀 遺傳在衰老生物學(xué)方面能夠解釋很多現(xiàn)象， 我們?nèi)孕柽M(jìn)一步的研究關(guān)于表觀修飾在衰老過(guò)程 中的具體作用。1 Takeo Kubota ， Kunio Miyake et al (2010).Novel Etiological and Therapeutic St

49、rategies for Neurodiseases： Epigenetic Understanding of GeneEnvironment InteractionJ.J Pharmacol Sci .113, 3 82 Cath rine Dupont ， D.Randall Armant ， Carol A. Brenner (2009).Epigenetics: Definition 、 Mechanisms and Clinical Perspective J. Semin Reprod Med. September ; 27(5): 351 357.3 Susan C,McQuow

50、n,Marcelo A. Wood(2010).Epigenetic Regulation in Substance Use DisordersJ. Curr Psychiatry Rep.12:145 1534 Cheng X,Blumenthal RM (2008).DNA methyltransferases ： a structural perspective.MammalianJ.16(3) ： 341 3505 Holliday R(1994) Epigenetics ：an overviewJ Developmental Genetics.15 ： 453 4576 Slim Kacem,Ro