化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證技術(shù)指(共17頁)

1、精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上指導(dǎo)原則編號(hào)：【H】GPH5-1化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證技術(shù)指導(dǎo)原則二四年十一月目 錄一、概述1二、方法驗(yàn)證的一般原則2三、方法驗(yàn)證涉及到的三個(gè)主要方面2（一）需要驗(yàn)證的檢測(cè)項(xiàng)目2（二）分析方法3（三）驗(yàn)證內(nèi)容3四、方法驗(yàn)證的具體內(nèi)容3（一）專屬性31、鑒別反應(yīng)32、雜質(zhì)檢查43、含量測(cè)定4（二）線性5（三）范圍51、含量測(cè)定52、制劑含量均勻度53、溶出度或釋放度64、雜質(zhì)6（四）準(zhǔn)確度61、含量測(cè)定62、雜質(zhì)定量試驗(yàn)7（五）精密度71、重復(fù)性72、中間精密度83、重現(xiàn)性8（六）檢測(cè)限81、直觀法82、信噪比法8（七）定量限91、直觀法92、信噪比法9（八）耐用

2、性10（九）系統(tǒng)適用性試驗(yàn)10五、方法再驗(yàn)證10六、方法驗(yàn)證的評(píng)價(jià)11（一）有關(guān)方法驗(yàn)證評(píng)價(jià)的一般考慮11（二）方法驗(yàn)證的整體性和系統(tǒng)性12七、參考文獻(xiàn)12八、著者12化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證技術(shù)指導(dǎo)原則起草說明13專心-專注-專業(yè)化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證技術(shù)指導(dǎo)原則一、概述保證藥品安全、有效、質(zhì)量可控是藥品研發(fā)和評(píng)價(jià)應(yīng)遵循的基本原則，其中，對(duì)藥品進(jìn)行質(zhì)量控制是保證藥品安全有效的基礎(chǔ)和前提。為達(dá)到控制質(zhì)量的目的，需要多角度、多層面來控制藥品質(zhì)量，也就是說要對(duì)藥物進(jìn)行多個(gè)項(xiàng)目測(cè)試，來全面考察藥品質(zhì)量。一般地，每一測(cè)試項(xiàng)目可選用不同的分析方法，為使測(cè)試結(jié)果準(zhǔn)確、可靠，必須對(duì)所采用的分析方法

3、的科學(xué)性、準(zhǔn)確性和可行性進(jìn)行驗(yàn)證，以充分表明分析方法符合測(cè)試項(xiàng)目的目的和要求，這就是通常所說的對(duì)方法進(jìn)行驗(yàn)證。方法驗(yàn)證的目的是判斷采用的分析方法是否科學(xué)、合理，是否能有效控制藥品的內(nèi)在質(zhì)量。從本質(zhì)上講，方法驗(yàn)證就是根據(jù)檢測(cè)項(xiàng)目的要求，預(yù)先設(shè)置一定的驗(yàn)證內(nèi)容，并通過設(shè)計(jì)合理的試驗(yàn)來驗(yàn)證所采用的分析方法能否符合檢測(cè)項(xiàng)目的要求。方法驗(yàn)證在分析方法建立過程中具有重要的作用，并成為質(zhì)量研究和質(zhì)量控制的組成部分。只有經(jīng)過驗(yàn)證的分析方法才能用于控制藥品質(zhì)量，因此方法驗(yàn)證是制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)。方法驗(yàn)證是藥物研究過程中的重要內(nèi)容。本指導(dǎo)原則重點(diǎn)探討方法驗(yàn)證的本質(zhì)，將分析方法驗(yàn)證的要求與所要達(dá)到的目的結(jié)合起來進(jìn)行

4、系統(tǒng)和規(guī)律性的闡述，重點(diǎn)闡述如何科學(xué)合理地進(jìn)行論證方案的設(shè)計(jì)。本指導(dǎo)原則主要包括方法驗(yàn)證的一般原則、方法驗(yàn)證涉及的三個(gè)主要方面、方法驗(yàn)證的具體內(nèi)容、對(duì)方法驗(yàn)證的評(píng)價(jià)等內(nèi)容。本原則與其他相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則一起構(gòu)成較完整的質(zhì)量控制指導(dǎo)原則。隨著我國新藥研發(fā)水平的不斷提高，對(duì)方法驗(yàn)證的認(rèn)識(shí)也會(huì)不斷深入，本指導(dǎo)原則將會(huì)逐步完善和修訂。由于生物制品和中藥的特殊性，本原則主要適用于化學(xué)藥品。二、方法驗(yàn)證的一般原則原則上每個(gè)檢測(cè)項(xiàng)目采用的分析方法，均需要進(jìn)行方法驗(yàn)證。方法驗(yàn)證的內(nèi)容應(yīng)根據(jù)檢測(cè)項(xiàng)目的要求，結(jié)合所采用分析方法的特點(diǎn)確定。同一分析方法用于不同的檢測(cè)項(xiàng)目會(huì)有不同的驗(yàn)證要求。例如，采用高效液相色譜法用于

5、制劑的鑒別和雜質(zhì)定量試驗(yàn)應(yīng)進(jìn)行不同要求的方法驗(yàn)證，前者重點(diǎn)要求驗(yàn)證專屬性，而后者重點(diǎn)要求驗(yàn)證專屬性、準(zhǔn)確度、定量限。三、方法驗(yàn)證涉及的三個(gè)主要方面（一）需要驗(yàn)證的檢測(cè)項(xiàng)目檢測(cè)項(xiàng)目是為控制藥品質(zhì)量，保證安全有效而設(shè)定的測(cè)試項(xiàng)目。根據(jù)檢測(cè)項(xiàng)目的設(shè)定目的和驗(yàn)證內(nèi)容的不同要求，本指導(dǎo)原則將需驗(yàn)證的檢測(cè)項(xiàng)目分為鑒別、雜質(zhì)檢查（限度試驗(yàn)、定量試驗(yàn)）、定量測(cè)定（含量測(cè)定、溶出度、釋放度等）、其他特定檢測(cè)項(xiàng)目等四類。鑒別的目的在于判定被分析物是目標(biāo)化合物，而非其它物質(zhì)，用于鑒別的分析方法要求具有較強(qiáng)的專屬性。雜質(zhì)檢查主要用于控制主成分以外的雜質(zhì)，如有機(jī)雜質(zhì)、無機(jī)雜質(zhì)等。雜質(zhì)檢查可分為限度試驗(yàn)和定量試驗(yàn)兩種情況

6、。用于限度試驗(yàn)的分析方法驗(yàn)證側(cè)重專屬性和檢測(cè)限。用于定量試驗(yàn)的分析方法驗(yàn)證強(qiáng)調(diào)專屬性、準(zhǔn)確度和定量限。定量測(cè)定包括含量測(cè)定、制劑的溶出度測(cè)定等，由于此類項(xiàng)目對(duì)準(zhǔn)確性要求較高，故所采用的分析方法要求具有一定的專屬性、準(zhǔn)確度和線性。其他特定檢測(cè)項(xiàng)目包括粒徑分布、旋光度、分子量分布等，由于這些檢測(cè)項(xiàng)目的要求與鑒別、雜質(zhì)檢查、定量測(cè)定等有所不同，對(duì)于這些項(xiàng)目的分析方法驗(yàn)證應(yīng)有不同的要求。（二）分析方法本指導(dǎo)原則所指分析方法是為完成上述各檢測(cè)項(xiàng)目而設(shè)定和建立的測(cè)試方法，一般包括分析方法原理、儀器及儀器參數(shù)、試劑、系統(tǒng)適用性試驗(yàn)、供試品溶液制備、對(duì)照品溶液制備、測(cè)定、計(jì)算及測(cè)試結(jié)果的報(bào)告等。測(cè)試方法可采用

7、化學(xué)分析方法和儀器分析方法。這些方法各有特點(diǎn)，同一測(cè)試方法可用于不同的檢測(cè)項(xiàng)目，但驗(yàn)證內(nèi)容可不相同。（三）驗(yàn)證內(nèi)容驗(yàn)證內(nèi)容包括方法的專屬性、線性、范圍、準(zhǔn)確度、精密度、檢測(cè)限、定量限、耐用性和系統(tǒng)適用性等。四、方法驗(yàn)證的具體內(nèi)容（一）專屬性專屬性系指在其他成分（如雜質(zhì)、降解物、輔料等）可能存在下，采用的分析方法能夠正確鑒定、檢出被分析物質(zhì)的特性。通常，鑒別、雜質(zhì)檢查、含量測(cè)定方法中均應(yīng)考察其專屬性。如采用的方法不夠?qū)?，?yīng)采用多個(gè)方法予以補(bǔ)充。1、鑒別反應(yīng)鑒別試驗(yàn)應(yīng)確證被分析物符合其特征。專屬性試驗(yàn)要求證明能與可能共存的物質(zhì)或結(jié)構(gòu)相似化合物區(qū)分，需確證含被分析物的供試品呈正反應(yīng)，而不含被測(cè)成分

8、的陰性對(duì)照呈負(fù)反應(yīng)，結(jié)構(gòu)相似或組分中的有關(guān)化合物也應(yīng)呈負(fù)反應(yīng)。2、雜質(zhì)檢查 作為純度檢查，所采用的分析方法應(yīng)確保可檢出被分析物中雜質(zhì)的含量，如有關(guān)物質(zhì)、重金屬、有機(jī)溶劑等。因此雜質(zhì)檢查要求分析方法有一定的專屬性。在雜質(zhì)可獲得的情況下，可向供試品中加入一定量的雜質(zhì)，證明雜質(zhì)與共存物質(zhì)能得到分離和檢出，并具適當(dāng)?shù)臏?zhǔn)確度與精密度。在雜質(zhì)或降解產(chǎn)物不能獲得的情況下，專屬性可通過與另一種已證明合理但分離或檢測(cè)原理不同、或具較強(qiáng)分辨能力的方法進(jìn)行結(jié)果比較來確定?；?qū)⒐┰嚻酚脧?qiáng)光照射，高溫，高濕，酸、堿水解及氧化的方法進(jìn)行破壞（制劑應(yīng)考慮輔料的影響），比較破壞前后檢出的雜質(zhì)個(gè)數(shù)和量。必要時(shí)可采用二極管陣列檢

9、測(cè)和質(zhì)譜檢測(cè)，進(jìn)行色譜峰純度檢查。3、含量測(cè)定含量測(cè)定目的是得到供試品中被分析物的含量或效價(jià)的準(zhǔn)確結(jié)果。 在雜質(zhì)可獲得的情況下，對(duì)于主成分含量測(cè)定可在供試品中加入雜質(zhì)或輔料，考察測(cè)定結(jié)果是否受干擾，并與未加雜質(zhì)和輔料的供試品比較測(cè)定結(jié)果。在雜質(zhì)或降解產(chǎn)物不能獲得的情況下，可采用另一個(gè)經(jīng)驗(yàn)證了的或藥典方法進(jìn)行比較，比對(duì)兩種方法測(cè)定的結(jié)果。也可采用破壞性試驗(yàn)（強(qiáng)光照射，高溫，高濕，酸、堿水解及氧化），得到含有雜質(zhì)或降解產(chǎn)物的試樣，用兩種方法進(jìn)行含量測(cè)定比較測(cè)定結(jié)果。必要時(shí)進(jìn)行色譜峰純度檢查，證明含量測(cè)定成分的色譜峰中不包含其他成分。（二）線性線性系指在設(shè)計(jì)的測(cè)定范圍內(nèi)，檢測(cè)結(jié)果與供試品中被分析物的

10、濃度（量）直接呈線性關(guān)系的程度。線性是定量測(cè)定的基礎(chǔ)，涉及定量測(cè)定的項(xiàng)目，如雜質(zhì)定量試驗(yàn)和含量測(cè)定均需要驗(yàn)證線性。應(yīng)在設(shè)計(jì)的測(cè)定范圍內(nèi)測(cè)定線性關(guān)系。可用一貯備液經(jīng)精密稀釋，或分別精密稱樣，制備一系列被測(cè)物質(zhì)濃度系列進(jìn)行測(cè)定，至少制備5個(gè)濃度。以測(cè)得的響應(yīng)信號(hào)作為被測(cè)物濃度的函數(shù)作圖，觀察是否呈線性，用最小二乘法進(jìn)行線性回歸。必要時(shí)，響應(yīng)信號(hào)可經(jīng)數(shù)學(xué)轉(zhuǎn)換，再進(jìn)行線性回歸計(jì)算，并說明依據(jù)。（三）范圍范圍系指能夠達(dá)到一定的準(zhǔn)確度、精密度和線性，測(cè)試方法適用的試樣中被分析物的高低限濃度或量的區(qū)間。范圍是規(guī)定值，在試驗(yàn)研究開始前應(yīng)確定驗(yàn)證的范圍和試驗(yàn)方法。可以采用符合要求的原料藥配制成不同的濃度，按照相

11、應(yīng)的測(cè)定方法進(jìn)行試驗(yàn)。范圍通常用與分析方法的測(cè)試結(jié)果相同的單位（如百分濃度）表達(dá)。涉及到定量測(cè)定的檢測(cè)項(xiàng)目均需要對(duì)范圍進(jìn)行驗(yàn)證，如含量測(cè)定、含量均勻度、溶出度或釋放度、雜質(zhì)定量試驗(yàn)等。范圍應(yīng)根據(jù)劑型和（或）檢測(cè)項(xiàng)目的要求確定。1、含量測(cè)定范圍應(yīng)為測(cè)試濃度的80100或更寬。2、制劑含量均勻度范圍應(yīng)為測(cè)試濃度的70130。根據(jù)劑型特點(diǎn)，如氣霧劑、噴霧劑，必要時(shí)，范圍可適當(dāng)放寬。3、溶出度或釋放度對(duì)于溶出度，范圍應(yīng)為限度的20；如規(guī)定限度范圍，則應(yīng)為下限的-20至上限的+20。對(duì)于釋放度，如規(guī)定限度范圍為，從1小時(shí)后為20至24小時(shí)后為90，則驗(yàn)證范圍應(yīng)為0110。4、雜質(zhì)雜質(zhì)測(cè)定時(shí)，范圍應(yīng)根據(jù)初

12、步實(shí)測(cè)結(jié)果，擬訂出規(guī)定限度的20。如果含量測(cè)定與雜質(zhì)檢查同時(shí)測(cè)定，用面積歸一化法，則線性范圍應(yīng)為雜質(zhì)規(guī)定限度的-20至含量限度（或上限）的+20。（四）準(zhǔn)確度準(zhǔn)確度系指用該方法測(cè)定的結(jié)果與真實(shí)值或認(rèn)可的參考值之間接近的程度。有時(shí)也稱真實(shí)度。一定的準(zhǔn)確度為定量測(cè)定的必要條件，因此涉及到定量測(cè)定的檢測(cè)項(xiàng)目均需要驗(yàn)證準(zhǔn)確度，如含量測(cè)定、雜質(zhì)定量試驗(yàn)等。準(zhǔn)確度應(yīng)在規(guī)定的范圍內(nèi)建立，對(duì)于制劑一般以回收率試驗(yàn)來進(jìn)行驗(yàn)證。試驗(yàn)設(shè)計(jì)需考慮在規(guī)定范圍內(nèi)，制備3個(gè)不同濃度的試樣，各測(cè)定3次，即測(cè)定9次，報(bào)告已知加入量的回收率（）或測(cè)定結(jié)果平均值與真實(shí)值之差及其可信限。1、含量測(cè)定原料藥可用已知純度的對(duì)照品或符合要

13、求的原料藥進(jìn)行測(cè)定，或用本法所得結(jié)果與已建立準(zhǔn)確度的另一方法測(cè)定的結(jié)果進(jìn)行比較。制劑可用含已知量被測(cè)物的各組分混合物進(jìn)行測(cè)定。如不能得到制劑的全部組分，可向制劑中加入已知量的被測(cè)物進(jìn)行測(cè)定，必要時(shí)，與另一個(gè)已建立準(zhǔn)確度的方法比較結(jié)果。2、雜質(zhì)定量試驗(yàn)雜質(zhì)的定量試驗(yàn)可向原料藥或制劑中加入已知量雜質(zhì)進(jìn)行測(cè)定。如果不能得到雜質(zhì)，可用本法測(cè)定結(jié)果與另一成熟的方法進(jìn)行比較，如藥典方法或經(jīng)過驗(yàn)證的方法。如不能測(cè)得雜質(zhì)的相對(duì)響應(yīng)因子，可在線測(cè)定雜質(zhì)的相關(guān)數(shù)據(jù)，如采用二極管陣列檢測(cè)器測(cè)定紫外光譜，當(dāng)雜質(zhì)的光譜與主成分的光譜相似，則可采用原料藥的響應(yīng)因子近似計(jì)算雜質(zhì)含量（自身對(duì)照法）。并應(yīng)明確單個(gè)雜質(zhì)和雜質(zhì)總量

14、相當(dāng)于主成分的重量比（）或面積比（）。（五）精密度精密度系指在規(guī)定的測(cè)試條件下，同一均質(zhì)供試品，經(jīng)多次取樣進(jìn)行一系列檢測(cè)所得結(jié)果之間的接近程度（離散程度）。精密度一般用偏差、標(biāo)準(zhǔn)偏差或相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差表示。用標(biāo)準(zhǔn)偏差或相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差表示時(shí)，取樣測(cè)定次數(shù)應(yīng)至少6次。精密度可以從三個(gè)層次考察：重復(fù)性、中間精密度、重現(xiàn)性。1、重復(fù)性重復(fù)性系指在同樣的操作條件下，在較短時(shí)間間隔內(nèi)，由同一分析人員測(cè)定所得結(jié)果的精密度。重復(fù)性測(cè)定可在規(guī)定范圍內(nèi)，至少用9次測(cè)定結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)，如制備3個(gè)不同濃度的試樣，各測(cè)定3次，或100的濃度水平，用至少測(cè)定6次的結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)。2、中間精密度中間精密度系指在同一實(shí)驗(yàn)室，由于實(shí)驗(yàn)室

15、內(nèi)部條件改變，如時(shí)間、分析人員、儀器設(shè)備、測(cè)定結(jié)果的精密度。驗(yàn)證設(shè)計(jì)方案中的變動(dòng)因素一般為日期、分析人員、設(shè)備。3、重現(xiàn)性指不同實(shí)驗(yàn)室之間不同分析人員測(cè)定結(jié)果的精密度。當(dāng)分析方法將被法定標(biāo)準(zhǔn)采用時(shí)，應(yīng)進(jìn)行重現(xiàn)性試驗(yàn)。（六）檢測(cè)限檢測(cè)限系指試樣中的被分析物能夠被檢測(cè)到的最低量，但不一定要準(zhǔn)確定量。該驗(yàn)證指標(biāo)的意義在于考察方法是否具備靈敏的檢測(cè)能力。因此對(duì)雜質(zhì)限度試驗(yàn)，需證明方法具有足夠低的檢測(cè)限，以保證檢出需控制的雜質(zhì)。1、直觀法 直觀評(píng)價(jià)可以用于非儀器分析方法，也可用于儀器分析方法。檢測(cè)限的測(cè)定是通過對(duì)一系列已知濃度被測(cè)物的試樣進(jìn)行分析，并以能準(zhǔn)確、可靠檢測(cè)被測(cè)物的最小量或最低濃度來建立。2、

16、信噪比法用于能顯示基線噪音的分析方法，即把已知低濃度試樣測(cè)出的信號(hào)與噪聲信號(hào)進(jìn)行比較，計(jì)算可檢出的最低濃度或量。一般以信噪比為3：1時(shí)相應(yīng)的濃度或注入儀器的量確定檢測(cè)限。其他方法有基于工作曲線的斜率和響應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)偏差進(jìn)行計(jì)算的方法等。無論用何種方法，均應(yīng)用一定數(shù)量的試樣，其濃度為近于或等于檢測(cè)限，進(jìn)行分析，以可靠地測(cè)定檢測(cè)限。（七）定量限定量限系指試樣中的被分析物能夠被定量測(cè)定的最低量，其測(cè)定結(jié)果應(yīng)具有一定的準(zhǔn)確度和精密度。定量限體現(xiàn)了分析方法是否具備靈敏的定量檢測(cè)能力。雜質(zhì)定量試驗(yàn)，需考察方法的定量限，以保證含量很少的雜質(zhì)能夠被準(zhǔn)確測(cè)出。常用信噪比法確定定量限。一般以信噪比為10：1時(shí)相應(yīng)的濃

17、度或注入儀器的量進(jìn)行確定。1、直觀法 直觀評(píng)價(jià)可以用于非儀器分析方法，也可用于儀器分析方法。定量限一般通過對(duì)一系列含有已知濃度被測(cè)物的試樣進(jìn)行分析，在準(zhǔn)確度和精密度都符合要求的情況下，來確定被測(cè)物能被定量的最小量。2、信噪比法用于能顯示基線噪音的分析方法，即把已知低濃度試樣測(cè)出的信號(hào)與噪聲信號(hào)進(jìn)行比較，計(jì)算出可檢出的最低濃度或量。一般可信噪比為10：1。其他方法有基于工作曲線的斜率和響應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)偏差進(jìn)行計(jì)算的方法等。無論用何種方法，均應(yīng)用一定數(shù)量的試樣，其濃度為近于或等于定量限，進(jìn)行分析，以可靠地測(cè)定定量限。 （八）耐用性耐用性系指測(cè)定條件發(fā)生小的變動(dòng)時(shí)，測(cè)定結(jié)果不受影響的承受程度。耐用性主要考

18、察方法本身對(duì)于可變?cè)囼?yàn)因素的抗干擾能力。開始研究分析方法時(shí)，就應(yīng)考慮其耐用性。如果測(cè)試條件要求苛刻，則建議在方法中予以寫明。典型的變動(dòng)因素包括：液相色譜法中流動(dòng)相的組成、流速和pH值、不同廠牌或不同批號(hào)的同類型色譜柱、柱溫等。氣相色譜法中載氣及流速、不同廠牌或批號(hào)的色譜柱、固定相、擔(dān)體、柱溫、進(jìn)樣口和檢測(cè)器溫度等。經(jīng)試驗(yàn)，應(yīng)說明小的變動(dòng)能否符合系統(tǒng)適用性試驗(yàn)要求，以確保方法有效。（九）系統(tǒng)適用性試驗(yàn)對(duì)一些儀器分析方法，在進(jìn)行方法驗(yàn)證時(shí)，有必要將分析設(shè)備、電子儀器與實(shí)驗(yàn)操作、測(cè)試樣品等一起當(dāng)作完整的系統(tǒng)進(jìn)行評(píng)估。系統(tǒng)適用性便是對(duì)整個(gè)系統(tǒng)進(jìn)行評(píng)估的指標(biāo)。系統(tǒng)適用性試驗(yàn)參數(shù)的設(shè)置需根據(jù)被驗(yàn)證方法類型

19、而定。色譜方法對(duì)分析設(shè)備、電子儀器的依賴程度較高，因此所有色譜方法均應(yīng)進(jìn)行該指標(biāo)驗(yàn)證，并將系統(tǒng)適用性作為分析方法的組成部分。具體驗(yàn)證參數(shù)和方法參考中國藥典有關(guān)規(guī)定。五、方法再驗(yàn)證在某些情況下，如原料藥合成工藝改變、制劑處方改變、分析方法發(fā)生部分改變等，均有必要對(duì)分析方法再次進(jìn)行全面或部分驗(yàn)證，以保證分析方法可靠，這一過程稱為方法再驗(yàn)證。再驗(yàn)證原則：根據(jù)改變的程度進(jìn)行相應(yīng)的再驗(yàn)證。當(dāng)原料藥合成工藝發(fā)生改變時(shí)，可能引入新的雜質(zhì)，雜質(zhì)檢查方法和含量測(cè)定方法的專屬性就需要再進(jìn)行驗(yàn)證，以證明有關(guān)物質(zhì)檢查方法能夠檢測(cè)新引入的雜質(zhì)，且新引入的雜質(zhì)對(duì)主成份的含量測(cè)定應(yīng)無干擾。當(dāng)制劑的處方組成改變、輔料變更時(shí)，

20、可能會(huì)影響鑒別的專屬性、溶出度和含量測(cè)定的準(zhǔn)確度，因此需要對(duì)鑒別、含量測(cè)定方法再驗(yàn)證。當(dāng)原料藥產(chǎn)地來源發(fā)生變更時(shí)，可能會(huì)影響雜質(zhì)檢查和含量測(cè)定的專屬性和準(zhǔn)確度，因此需要對(duì)雜質(zhì)檢查方法和含量測(cè)定方法進(jìn)行再驗(yàn)證。當(dāng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中某一項(xiàng)目分析方法發(fā)生部分改變時(shí)，如采用高效液相色譜法測(cè)定含量時(shí)，檢測(cè)波長發(fā)生改變，則需要重新進(jìn)行檢測(cè)限、專屬性、準(zhǔn)確度、精密度、線性等內(nèi)容的驗(yàn)證，證明修訂后分析方法的合理性、可行性。同樣，已有國家標(biāo)準(zhǔn)的藥品質(zhì)量研究中，基于申報(bào)的原料藥合成工藝、制劑處方中的輔料等一般無法保證與已上市藥品的一致性，需對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中部分項(xiàng)目進(jìn)行方法的再驗(yàn)證。方法再驗(yàn)證是對(duì)分析方法的完善過程，應(yīng)根據(jù)實(shí)際

21、改變情況進(jìn)行再驗(yàn)證，從而保證所采用的分析方法能夠控制藥品的內(nèi)在質(zhì)量。六、對(duì)方法驗(yàn)證的評(píng)價(jià)對(duì)于方法驗(yàn)證，有以下幾個(gè)方面值得關(guān)注。（一）有關(guān)方法驗(yàn)證評(píng)價(jià)的一般考慮總體上，方法驗(yàn)證應(yīng)圍繞驗(yàn)證目的和一般原則來進(jìn)行，方法驗(yàn)證內(nèi)容的選擇和試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案應(yīng)系統(tǒng)、合理，驗(yàn)證過程應(yīng)規(guī)范嚴(yán)謹(jǐn)。并非每個(gè)檢測(cè)項(xiàng)目的分析方法都需進(jìn)行所有內(nèi)容的驗(yàn)證，但同時(shí)也要注意驗(yàn)證內(nèi)容應(yīng)充分，足以證明采用的分析方法的合理性。如雜質(zhì)限度試驗(yàn)一般需要驗(yàn)證專屬性和檢測(cè)限，而對(duì)于精密度、線性、定量限等涉及定量測(cè)定的項(xiàng)目，則一般不需要進(jìn)行驗(yàn)證。（二）方法驗(yàn)證的整體性和系統(tǒng)性方法驗(yàn)證內(nèi)容之間相互關(guān)聯(lián)，是一個(gè)整體。因此不論從研發(fā)角度還是評(píng)價(jià)角度，方法

22、驗(yàn)證均注重整體性和系統(tǒng)性。例如，對(duì)于鑒別項(xiàng)目所需要的專屬性，一般一種分析方法不太可能完全鑒別被分析物，此時(shí)采用兩種或兩種以上分析方法可加強(qiáng)鑒別項(xiàng)目的整體專屬性。在方法驗(yàn)證內(nèi)容之間也存在較多的關(guān)聯(lián)性，可以相互補(bǔ)充。如原料藥含量測(cè)定采用容量分析法時(shí)，由于方法本身原因，專屬性略差，但假如在雜質(zhì)檢測(cè)時(shí)采用了專屬性較強(qiáng)的色譜法，則一般認(rèn)為整個(gè)檢測(cè)方法也具有較強(qiáng)的專屬性。總之，由于實(shí)際情況較復(fù)雜，在方法驗(yàn)證過程中，不提倡教條地去進(jìn)行方法驗(yàn)證。此外，越來越多的新方法不斷被用于質(zhì)量控制中，對(duì)于這些方法如何進(jìn)行驗(yàn)證需要具體情況具體分析，而不能照搬本指導(dǎo)原則。七、參考文獻(xiàn)1. FDA.Guidance for I

23、ndustry:analytical procedures and methods validation,chemistry,manufacturing,and controls documentation(Draft), 2000.8。2. ICH Q2A.Test on Validation of Analytical Procedures3. ICH Q2B.Validation of Analytical Procedures:Methodology4.中國藥典2000年版二部附錄.藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證八、著者化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證技術(shù)指導(dǎo)原則課題研究組化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證技術(shù)指導(dǎo)原則起草說明一、背景資料關(guān)于方法驗(yàn)證，美國、歐盟等藥政管理當(dāng)局出臺(tái)了相關(guān)指導(dǎo)性文件，對(duì)方法驗(yàn)證的具體內(nèi)容進(jìn)行了闡述和規(guī)定1-3，中國藥典2000年版二部附錄亦收載了藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證內(nèi)容4。為藥品研發(fā)和注冊(cè)申請(qǐng)?zhí)峁┘夹g(shù)指導(dǎo)。但目前我國藥物研究中，在質(zhì)量研究部分，方法學(xué)驗(yàn)證方面還存在較多的問題，主要表現(xiàn)在：方法驗(yàn)證設(shè)計(jì)不科學(xué)、驗(yàn)證不充分、試驗(yàn)過程不規(guī)范、驗(yàn)證數(shù)據(jù)不合理、忽視方法再驗(yàn)證等。產(chǎn)生上述問題的原因之一是，已有的國內(nèi)外指導(dǎo)原則主要告知研發(fā)者如何做，卻較少闡述深層次的原因，研發(fā)者在藥物研究時(shí)往往不知技術(shù)要求背后深層次的原因。針