從指南到共識看格華止在2DM治療中位課件

1、中世紀(jì) 山羊豆（galega officinalis, goats rue) 減少尿糖1918 watanabe: guanidine具有降低血糖效果1920s 使用guanidine治療糖尿病1950 人工合成雙胍類藥物（二甲雙胍、苯乙雙胍、 丁甲雙胍），并應(yīng)用于臨床1957 二甲雙胍（法國）和苯乙雙胍（美國）被批準(zhǔn)1970s 大多數(shù)國家苯乙雙胍銷售量飚升1978 絕大部分國家批準(zhǔn)使用二甲雙胍1995 美國首次批準(zhǔn)使用二甲雙胍1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010醫(yī)生支持率醫(yī)生支持率50年期年期臨床首次臨床首次使用使用1957糖尿病預(yù)防計劃糖尿病預(yù)防計劃（dpp

2、）2002二甲雙胍在美國批準(zhǔn)上市二甲雙胍在美國批準(zhǔn)上市1995乳酸性酸中毒乳酸性酸中毒美國停用美國停用苯乙雙胍苯乙雙胍1978美國美國“大學(xué)聯(lián)合大學(xué)聯(lián)合糖尿病研究計劃糖尿病研究計劃”關(guān)于苯乙雙胍關(guān)于苯乙雙胍的研究結(jié)果的研究結(jié)果 1968糖尿病指南：糖尿病指南：二甲雙胍為一線藥二甲雙胍為一線藥2000ukpds：二甲雙胍治療后二甲雙胍治療后死亡率死亡率/致殘率致殘率 1998格華止增加外格華止增加外周糖的利用周糖的利用格華止改善格華止改善 細(xì)胞功能細(xì)胞功能脂肪組織脂肪組織肌肉肌肉肝臟肝臟胰腺胰腺格華止降低肝糖異生格華止降低肝糖異生減少游離脂肪酸，降低脂毒性減少游離脂肪酸，降低脂毒性格華止格華止改

3、善胰島素抵抗改善胰島素抵抗直擊產(chǎn)生直擊產(chǎn)生2 2型糖尿病的最根本愿因型糖尿病的最根本愿因nice 2型糖尿病的臨床指南idf西太區(qū)2型糖尿病指南idf全球2型糖尿病指南ada/easd ada/easd 最新共識最新共識bmi 25的患者，二甲雙胍是的患者，二甲雙胍是常規(guī)一線常規(guī)一線降糖藥物降糖藥物bmi 23 kg/m2飲食、鍛煉飲食、鍛煉和控制體重和控制體重血糖控制不達(dá)標(biāo)血糖控制不達(dá)標(biāo)二甲雙胍（格華止）二甲雙胍（格華止）血糖控制不達(dá)標(biāo)血糖控制不達(dá)標(biāo)增加增加1個或多個藥物：噻唑烷二酮、個或多個藥物：噻唑烷二酮、磺脲類、格列奈類、磺脲類、格列奈類、糖苷酶抑制劑糖苷酶抑制劑血糖控制不達(dá)標(biāo)血糖控制

4、不達(dá)標(biāo)增加胰島素增加胰島素唯一一線藥物唯一一線藥物asian pacific recommendations 4th edition 2005飲食、鍛煉飲食、鍛煉和控制體重和控制體重血糖控制不達(dá)標(biāo)血糖控制不達(dá)標(biāo)增加增加1個或多個藥物：個或多個藥物：二甲雙胍二甲雙胍、噻唑烷二酮、磺脲類、格列奈類、噻唑烷二酮、磺脲類、格列奈類、糖苷酶抑制劑糖苷酶抑制劑血糖控制不達(dá)標(biāo)血糖控制不達(dá)標(biāo)增加胰島素增加胰島素一線藥物之一一線藥物之一血糖控制生活方式口服藥物治療-二甲雙胍二甲雙胍-磺脲類-噻唑烷二酮類-糖苷酶抑制劑胰島素initiative: prof p home newcastlediabet med 2

5、006; 23: 579-93.oa2 oa2 除非有腎損壞的證據(jù)或風(fēng)險，患者應(yīng)一開始就使用二甲雙胍治療。除非有腎損壞的證據(jù)或風(fēng)險，患者應(yīng)一開始就使用二甲雙胍治療。（二甲雙胍本身不會對腎功能有影響，但腎功能受損可能會造成二甲（二甲雙胍本身不會對腎功能有影響，但腎功能受損可能會造成二甲 雙胍的蓄積）雙胍的蓄積）idf global guidelines 2005 easd/ada 在在diabetes care (2006年第年第29卷卷) 和和diabetologia (2006年第年第49卷卷)上發(fā)表最新有關(guān)上發(fā)表最新有關(guān)2型糖尿病型糖尿病治療的專家共識。治療的專家共識。 easd/ada一

6、致推薦：一致推薦：患者在一開始就使用患者在一開始就使用二甲雙胍（格華止），與生活干預(yù)一起作為確診后的第二甲雙胍（格華止），與生活干預(yù)一起作為確診后的第一步治療一步治療！ 之后，可以根據(jù)之后，可以根據(jù)hba1c的變化情況，的變化情況，在第一在第一步治療的基礎(chǔ)上步治療的基礎(chǔ)上加入胰島素、磺脲類或格列酮藥物等其加入胰島素、磺脲類或格列酮藥物等其他藥物作為第二步聯(lián)合治療，但究竟加用哪種藥物最佳，他藥物作為第二步聯(lián)合治療，但究竟加用哪種藥物最佳，尚無定論尚無定論 ada ada 和和 easd easd 有關(guān)血糖管理的共識有關(guān)血糖管理的共識加基礎(chǔ)胰島素加基礎(chǔ)胰島素加格列酮類加格列酮類加用基礎(chǔ)胰島素或胰島

7、素強(qiáng)化加用基礎(chǔ)胰島素或胰島素強(qiáng)化胰島素強(qiáng)化胰島素強(qiáng)化+二甲雙胍二甲雙胍+/-格列酮類格列酮類 診斷診斷 生活方式干預(yù)生活方式干預(yù)+二甲雙胍二甲雙胍a1c7%否否是是*加基礎(chǔ)胰島素加基礎(chǔ)胰島素-最有效最有效否否a1c7%是是*加磺脲類加磺脲類-最便宜最便宜a1c7%否否是是*加格列酮類加格列酮類-沒有低血糖沒有低血糖是是*a1c7%否否加磺脲類加磺脲類a1c7%否否是是*胰島素強(qiáng)化胰島素強(qiáng)化a1c7%否否是是*check a1c every 3 months until 7% and then at least every 6 months diabetes care 2006, 29(8):1

8、963-72step1step2 ada 和和easd有關(guān)血糖管理的共識有關(guān)血糖管理的共識加基礎(chǔ)胰島素加格列酮類加用基礎(chǔ)胰島素或胰島素強(qiáng)化胰島素強(qiáng)化胰島素強(qiáng)化+二甲雙胍二甲雙胍+/-格列酮類格列酮類 診斷診斷 生活方式干預(yù)生活方式干預(yù)+二甲雙胍二甲雙胍a1c7%否否是是*加基礎(chǔ)胰島素-最有效否a1c7%是*加磺脲類-最便宜a1c7%否是*加格列酮類-沒有低血糖是*a1c7%否加磺脲類a1c7%否是*胰島素強(qiáng)化a1c7%否是*check a1c every 3 months until 7% and then at least every 6 months diabetes care 2006,

9、 29(8):1963-72step1step2二二甲甲雙雙胍胍貫貫穿穿始始終終全球多個權(quán)威指南推薦全球多個權(quán)威指南推薦二甲雙胍（格華止）作為二甲雙胍（格華止）作為生生活方式干預(yù)失敗后口服降糖的一線首選藥物活方式干預(yù)失敗后口服降糖的一線首選藥物 ada/easd ada/easd 最新共識推薦最新共識推薦二甲雙胍（格華止）是獨二甲雙胍（格華止）是獨一無二的藥物，一無二的藥物，與生活干預(yù)一起同時作為診斷后即開始與生活干預(yù)一起同時作為診斷后即開始的基礎(chǔ)治療。的基礎(chǔ)治療。 為了讓廣大醫(yī)生更好的理解為什么二甲雙胍為了讓廣大醫(yī)生更好的理解為什么二甲雙胍（格華止）在（格華止）在2型糖尿病治療中擁有如此重要

10、的型糖尿病治療中擁有如此重要的地位，地位，esad 2006 特意安排了一場精彩的辯論！特意安排了一場精彩的辯論！二甲雙胍二甲雙胍可能導(dǎo)致嚴(yán)重可能導(dǎo)致嚴(yán)重的乳酸性酸中毒的乳酸性酸中毒(1:10000(1:10000）多項研究結(jié)果顯示：與多項研究結(jié)果顯示：與其他降糖藥比較，無證其他降糖藥比較，無證據(jù)證明二甲雙胍與提高據(jù)證明二甲雙胍與提高乳酸酸中毒的風(fēng)險相關(guān)乳酸酸中毒的風(fēng)險相關(guān) pooled data from 194 studies showed no cases of lactic acidosis in over 35,000 patient years of metformin use c

11、onclusion: there is no evidence to date that metformin therapy is associated with an increased risk of lacticacidosis or with increased levels of lactate compared with other antihyperglycemic treatments if the drugs are prescribed under study conditions, taking into account contraindications risk of

12、 fatal and nonfatal lactic acidosiswith metformin use in type 2 diabetes mellitussystematic review and meta-analysisshelley r. salpeter, md; elizabeth greyber, md; gary a. pastermak, md; edmin e. salpeter, phdarch int med 2003; 163: 2595-2602“無證據(jù)證明二甲雙胍與提高乳無證據(jù)證明二甲雙胍與提高乳酸酸中毒的風(fēng)險相關(guān)酸酸中毒的風(fēng)險相關(guān)”194項研究薈萃分析項研

13、究薈萃分析 authors conclusions there is no evidence from prospective comparative trails or from observational cohort studies that metformin is associated with an increased risk of lactic acidosis, or with increased levels of lactate, compared to other anti-hyperglycemic treatments if prescribed under the

14、 study conditionsreviewrisk of fatal and nonfatal lactic acidosis withmetformin use in type 2 diabetes mellituss salpeter, e greyber, g pastemak, e salpetercochrane database of systematic reviews 2006 issue 3“無證據(jù)證明二甲雙胍與提高乳酸酸中毒的風(fēng)險相關(guān)無證據(jù)證明二甲雙胍與提高乳酸酸中毒的風(fēng)險相關(guān)”cochrane權(quán)威綜述權(quán)威綜述2006年薈萃分析年薈萃分析二甲雙胍在干預(yù)大血管病變試驗中僅

15、有ukpds研究隨機(jī)、對照試驗出現(xiàn)陽性終點，且樣本量很少ukpds研究亞組人群都為超重患者二甲雙胍在干預(yù)大血管病變試驗中，除ukpds研究外，還擁有presto研究、cochrane權(quán)威綜述等研究研究結(jié)果顯示：二甲雙胍對于肥胖和非肥胖患者作用效果相似 2型糖尿病型糖尿病 (t2dm)dpp診斷后年數(shù)診斷后年數(shù)05-10-51015糖尿病前期糖尿病前期初發(fā)初發(fā)診斷診斷ukpds微血管并發(fā)癥微血管并發(fā)癥大血管并發(fā)癥大血管并發(fā)癥prestocochraneadopt（將發(fā)表）（將發(fā)表）研究研究基線情況基線情況對照組對照組研究結(jié)果研究結(jié)果n病程病程降低降低 hba1c降低心血降低心血管事件管事件控制控

16、制體重體重胰島素胰島素增敏增敏dpp3234igt安慰劑、安慰劑、生活方式生活方式未分析未分析ukpds5102新診斷新診斷2型糖尿病型糖尿病患者患者飲食治療飲食治療磺脲類磺脲類胰島素胰島素presto1997合并冠心合并冠心病需要血病需要血運(yùn)重建運(yùn)重建胰島素胰島素磺脲類磺脲類未分析未分析未分析未分析 未分析未分析cochrane5259(29個試驗個試驗)2型糖尿型糖尿病患者病患者安慰劑安慰劑 飲食控制飲食控制其他降糖藥物其他降糖藥物 終點事件患者百分比終點事件患者百分比傳統(tǒng)治療傳統(tǒng)治療(c)時間（年）時間（年）其它強(qiáng)化治療其它強(qiáng)化治療(i)格華止格華止(m)uk prospective d

17、iabetes study (ukpds) group.lancet. lancet 1998;352:854-65. uk prospective diabetes study (ukpds) group.lancet. lancet 1998;352:854-65. 糖尿病相關(guān)終點事件糖尿病相關(guān)終點事件32%0.00237%ns糖尿病相關(guān)死亡糖尿病相關(guān)死亡 42%0.01720%ns全因死亡全因死亡 36%0.0118%ns心肌梗死心肌梗死 39%0.0121%ns格華止磺脲類/胰島素 危險變化 p值 危險變化 p值outcomes: cochrane review 2005; issue

18、 3 (saenz et al)研究研究格華止格華止n/n常規(guī)常規(guī)n/n相對風(fēng)險相對風(fēng)險 (確定的確定的)95% ci體重體重(%)相對風(fēng)險相對風(fēng)險 (確定的確定的) 95% ci01 任何與糖尿病相關(guān)的結(jié)果任何與糖尿病相關(guān)的結(jié)果 ukpds 格華止格華止 vs 常規(guī)常規(guī)98/342160/411100.00.74 0.60, 0.90 02 糖尿病相關(guān)死亡糖尿病相關(guān)死亡 ukpds 格華止格華止 vs 常規(guī)常規(guī)28/34255/411100.00.61 0.40, 0.9403 全因死亡率全因死亡率 ukpds 格華止格華止 vs 常規(guī)常規(guī)50/34289/411100.00.68 0.49

19、, 0.93 04 心肌梗死心肌梗死 ukpds 格華止格華止 vs 常規(guī)常規(guī)39/34273/411100.00.64 0.45, 0.92 05 中風(fēng)中風(fēng) ukpds 格華止格華止 vs 常規(guī)常規(guī)12/34223/411100.00.63 0.32, 1.24 06 外周血管疾病外周血管疾病 ukpds 格華止格華止 vs 常規(guī)常規(guī)6/3429/411100.00.80 0.29, 2.23 07 微血管病變微血管病變 ukpds 格華止格華止 vs 常規(guī)常規(guī)24/34238/411100.00.76 0.46, 1.24 02 0.5 1 2 5 傾向于傾向于格華止格華止 傾向于常規(guī)治療

20、傾向于常規(guī)治療a 血運(yùn)重建、心肌梗死或死亡隨訪時間（天）累計無事件比例 a0100200150250500.50.60.70.80.91.0二甲雙胍治療二甲雙胍治療n = 887胰島素和磺脲類藥物治療胰島素和磺脲類藥物治療n =1110kaplan - meier 分析, p = 0.005死亡死亡 1% 3%*心肌梗死心肌梗死 1% 3%*血運(yùn)重建血運(yùn)重建 20%22% 單個終點 二甲雙胍 其他kao et al. am j cardiol 2004; 93: 1347-50.糖尿病相關(guān)并發(fā)癥全因死亡相對危險度（95%ci）0.78 0.65, 0.94 0.73 0.55, 0.97 0.

21、40.60.812利于格華止利于對照治療p值p0.009p0.035saenz a, et al. cochrane database syst rev. 2005; 20:cd002966 格華止格華止vs磺脲類或胰島素磺脲類或胰島素conclusion glycaemic response to metformin in non-obese and obese patients is similar suggesting that an individuals bmi should not influence the choice of oral agent. given the non-

22、glycaemia-related benefits of metformin, it should be used in more non-obese patients than is current practice in tayside, scotlandthe effect of obesity on glycaemic response to metformin or sulphonylureas in type 2 diabetesl. a. donnelly, a. a. f. doney, a. t. hattersley*, a. d. morns and e. r. pea

23、rson diabet med 2006; 23: 128-133bmi不應(yīng)該成為影響口服降糖藥物的選擇因素，不應(yīng)該成為影響口服降糖藥物的選擇因素，考慮到二甲雙胍（格華止）獨立于降糖的益處，考慮到二甲雙胍（格華止）獨立于降糖的益處，其應(yīng)比目前更多的應(yīng)用于非肥胖的患者其應(yīng)比目前更多的應(yīng)用于非肥胖的患者decreased mortality associated with the use ofmetformin compared with sulfonylurea monotherapy intype 2 diabetesdiabetes care 2002; 25: 2244-2248all-c

24、ause deathscardiovasculardeaths*sulfonylurea monotherapy cohort is the reference groupj. m. m. evans s. a. ogstona. emslie-smith a. d. morris risk of mortality and adverse cardiovascular outcomesin type 2 diabetes: a comparison of patients treatedwith sulfonylureas and metformindiabetologia 2006; 49

25、: 930-936cohort5730 patients, 1000 deathsmortality5-year survival rate n雖然本人作為二甲雙胍辯論的反方出現(xiàn)，但是本人也在服用二甲雙胍二甲雙胍與其他常規(guī)治療比較，除減少心血管并發(fā)癥的風(fēng)險外，還可以：有效降糖的同時控制體重提高胰島素敏感性vs.安慰劑 vs.飲食 標(biāo)準(zhǔn)均差（95%ci）- 0.97 -1.25, -0.69 -1.06 -1.89, -0.22 -2.0-1.00利于 利于對照治療p值p0.04p0.034.0vs.磺脲類-0.14 -0.28, -0.01 vs.噻唑烷二酮類-0.28 -0.52, -0.0

26、3 p0.00001p0.01saenz a, et al. cochrane database syst rev. 2005; 20:cd002966 v v 胰島素胰島素 標(biāo)準(zhǔn)均差（標(biāo)準(zhǔn)均差（95%ci95%ci）-0.91 -1.44, -0.37 -4.0-2.00利于利于利于對照治療利于對照治療p值值p0.00084.0 v v 磺脲類磺脲類-0.45 -0.80, -0.10 p0.01saenz a, et al. cochrane database syst rev. 2005; 20:cd002966. 有效改善體重指數(shù)或體重，優(yōu)于其他治療mark e. molitch,et

27、 al. j am soc nephrol. 2003；14: s103s107.(%)(%)時間時間(年年)6.16.05.95.85.70.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.06.2安慰劑安慰劑*p0.001體重改變體重改變(kg)(kg)時間（年）時間（年）0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0420-2-4-6-8安慰劑安慰劑uk prospective diabetes study (ukpds) group.lancet. lancet 1998;352:854-65. 亞組，平均值亞組，平均值超重患者體重變化（體重變化（kgkg）隨機(jī)

28、化后時間（年）隨機(jī)化后時間（年） -5-50 05 510100 02 24 46 68 81010磺脲類磺脲類飲食飲食格列本脲格列本脲胰島素胰島素糖化血紅蛋白糖化血紅蛋白 (hba(hba1c1c) )磺脲類磺脲類飲食飲食胰島素胰島素隨機(jī)分組后時間隨機(jī)分組后時間( (年年) )中位中位%hba%hba1c1c6 67 78 89 90 02 24 46 68 81 10 0體重體重ukpds磺脲類和磺脲類和格列奈類格列奈類格華止格華止 tzd(格列酮類格列酮類) -糖苷抑制劑糖苷抑制劑 fpg (mg/dl)6070607035402030 hba1c (%) 1.02.0 1.52.0 1

29、.01.5 0.71.0 tg升高或無作用 下降下降或無作用 nahdl-cna輕度增加 升高 naldl -c na下降 升高或無作用na體重體重 增加增加下降下降升高升高na 血清胰島素 增加顯著下降 顯著下降 無作用 ann intern med. 1999;131:281-303diabetes. 2005 aug;54(8):2404-2414u/mlu/mlpmol/lpmol/l隨機(jī)化后時間隨機(jī)化后時間(年年)0 1 2 328.326.524.622.820.9169.8159147.6135.6125.4安慰劑安慰劑血漿胰島素血漿胰島素0 2 4 6 8 10磺脲類磺脲類胰島

30、素胰島素飲食飲食-50-2502550隨機(jī)分組后時間(年)中位變化(pmol/l)uk prospective diabetes study (ukpds) group.lancet. lancet 1998;352:854-65. ukpds標(biāo)準(zhǔn)均差（95%ci）-1.52 -2.09, -0.94 -4.0-2.00利于 利于對照治療p值2.0p0.000014.0vs.飲食 saenz a, et al. cochrane database syst rev. 2005; 20:cd002966 a a 級證據(jù)級證據(jù)依據(jù)妥善實施，可普遍推廣的強(qiáng)有力的隨機(jī)化對照試驗依據(jù)妥善實施，可普遍推廣

31、的強(qiáng)有力的隨機(jī)化對照試驗(rct)(rct)妥善施行的多中心妥善施行的多中心 rctrct證據(jù)源于薈萃分析，證據(jù)源于薈萃分析，( (meta-analysismeta-analysis) )依據(jù)經(jīng)質(zhì)量評估依據(jù)經(jīng)質(zhì)量評估優(yōu)良的文獻(xiàn)優(yōu)良的文獻(xiàn)無可置疑的非試驗性證據(jù)，符合牛津大學(xué)詢證醫(yī)學(xué)中心無可置疑的非試驗性證據(jù)，符合牛津大學(xué)詢證醫(yī)學(xué)中心確定的確定的“全或無全或無”規(guī)律規(guī)律, ,以往全部死亡，治療后，至以往全部死亡，治療后，至少一部分可存活，或是以往一部分死亡，治療后無死亡少一部分可存活，或是以往一部分死亡，治療后無死亡舉例：胰島素治療糖尿病酮癥酸中毒舉例：胰島素治療糖尿病酮癥酸中毒b b級證據(jù)級證

32、據(jù)實施良好的前瞻性隊列實施良好的前瞻性隊列( (定群定群) )研究研究(cohort study)(cohort study)-實施良好的前瞻性隊列研究實施良好的前瞻性隊列研究-登記檔案登記檔案( (資料資料)(registry)(registry)的研究隊列的研究隊列實施良好的病例實施良好的病例- -對照研究對照研究c c級證據(jù)級證據(jù) 對照性差或無對照的研究對照性差或無對照的研究-rctrct，但有，但有1 1、2 2個較重要的或個較重要的或3 3個或更多次要的缺陷，可能影響個或更多次要的缺陷，可能影響結(jié)果的有效性結(jié)果的有效性-觀察性研究，可能有高度偏倚性，例如一病例系列與以往的對觀察性研究

33、，可能有高度偏倚性，例如一病例系列與以往的對照系列作比較照系列作比較-病例系列或病例報告病例系列或病例報告 有爭議的證據(jù)，其影響具支持作用有爭議的證據(jù)，其影響具支持作用e e級證據(jù)：專家共識或臨床經(jīng)驗級證據(jù)：專家共識或臨床經(jīng)驗 a 明確證據(jù)明確證據(jù)（clear evidence）: 從高質(zhì)量、有廣泛代表性、并有足夠檢驗效能的隨機(jī)性、控從高質(zhì)量、有廣泛代表性、并有足夠檢驗效能的隨機(jī)性、控制性臨床試驗中獲得的制性臨床試驗中獲得的. 包括包括: 高質(zhì)量的多中心試驗中的證據(jù)高質(zhì)量的多中心試驗中的證據(jù)（roc) 從有質(zhì)量分級的薈萃分析得到的證據(jù)從有質(zhì)量分級的薈萃分析得到的證據(jù)(meta analysis) 符合符合“牛津循