神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤

1、【診療知識】神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤導讀神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是一類起源細胞遍布于神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)的腫瘤，可以產(chǎn)生和分泌常見的激素。最常見的腫瘤發(fā)生部位為消化系統(tǒng)和支氣管-肺區(qū)域。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的發(fā)病率不斷上升，在美國為僅次于大腸癌的第二大胃腸道腫瘤。 一、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤簡介 神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是一類起源細胞遍布于神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)的腫瘤，可以產(chǎn)生和分泌常見的激素。最常見的腫瘤發(fā)生部位為消化系統(tǒng)和支氣管-肺區(qū)域。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的發(fā)病率不斷上升，在美國為僅次于大腸癌的第二大胃腸道腫瘤。大部分神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤生長緩慢，早期難以發(fā)現(xiàn)，通常都是在已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移之后才診斷出來，淋巴結(jié)和肝臟是最常見的轉(zhuǎn)移部位。提示神經(jīng)內(nèi)分泌

2、腫瘤的臨床表現(xiàn)有：潮紅、腹瀉、腹痛、消化不良、脂肪瀉、氣喘、潰瘍、低血糖、風疹、糙皮病、咖啡牛奶斑等。 原發(fā)灶的完全性手術切除是最主要的治療手段。 二、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病因 神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的病因未明。多為散發(fā)，少數(shù)可見家族聚集性。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤起源于胰島細胞、胃腸組織（來源于整個腸道的彌漫性神經(jīng)內(nèi)分泌細胞）、呼吸道上皮細胞內(nèi)的神經(jīng)內(nèi)分泌細胞和分布在甲狀腺的濾泡旁細胞（這類腫瘤被稱為甲狀腺髓樣癌）。 三、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理解剖 3.1神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤鏡下特點 腫瘤細胞較小，呈多邊形、卵圓形，胞漿中等量，核圓較深染，染色質(zhì)分布較均勻，無明顯核仁。細胞排列方式可呈實心巢狀、結(jié)節(jié)狀、菊形團狀等。核分裂像少

3、見。3.2 小細胞NEC鏡下特點 小或中等大小癌細胞，像淋巴細胞，大小約十成熟淋巴細胞的2倍，胞漿少，彌漫性或呈巢狀生長。核分裂像常見，壞死比較常見，1/4的病例混雜少量（80nm）中的蛋白，與突觸素不同，在腫瘤細胞的胞漿中呈不均勻表達甚至不表達，直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中常缺乏表達，在大多數(shù)具有大量分泌顆粒的分化良好的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中呈強陽性6.1.3 Ki67/MIB1陽性表達 一種在細胞核中表達的具有細胞周期依賴性的標志物，用于區(qū)分腫瘤細胞分化增殖的程度。七、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤輔助檢查7.1 優(yōu)先檢查 7.1.1常規(guī)成像 檢查描述： CT、MRI、超聲、血管造影 意義 小于1cm的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫

4、瘤的成功率低于50% 7.1.2 神經(jīng)內(nèi)分泌標志物的免疫染色 檢查描述： 突觸素：一種突出囊泡膜蛋白，在所有正常的和腫瘤的神經(jīng)內(nèi)分泌細胞中均可出現(xiàn)，在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中廣泛表達。 嗜鉻粒蛋白A:一種位于基質(zhì)中的大分泌顆粒（80nm）中的蛋白，與突觸素不同，在腫瘤細胞的胞漿中呈不均勻表達甚至不表達，直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中常缺乏表達，在大多數(shù)具有大量分泌顆粒的分化良好的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中呈強陽性 意義 診斷神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的必備條件 7.1.3 增值標志物的免疫染色 檢查描述： Ki67/MIB1:一種在細胞核中表達的具有細胞周期依賴性的標志物 意義： 用于區(qū)分腫瘤細胞分化增殖的程度7.2 可選檢測 7.

5、2.1 生長抑素受體掃描（SRS） 檢查描述： 80%的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（胰島瘤除外）過表達SR（特別是R2,5） 用于探查原發(fā)性（胰島瘤除外）和轉(zhuǎn)移性（肝、骨等）胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤1 意義 敏感度高：可探查50%至80%原發(fā)性胰腺NEN（胰島瘤或十二指腸胃泌素瘤較少）和超過90%轉(zhuǎn)移性疾病。7.2.2超聲內(nèi)鏡（EUS） 意義： 對于定位胰島瘤特別有效（可識別出約90%的胰腺內(nèi)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤） 7.2.3術中定位 檢查描述： 術中超聲 意義 用于胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和小的十二指腸腫瘤（特別是十二指腸胃泌素瘤）7.2.4 激素免疫染色 檢查描述： 胰島素、胃泌素、5-羥色胺和其他等激素的免疫染色

6、 意義： 用于激素綜合癥、原灶不明肝轉(zhuǎn)移或伴有激素綜合征的腫瘤隨訪 5-羥色胺：首先提示灰常原發(fā)可能 胃泌素：提示十二指腸或胰腺原發(fā)可能 胰高血糖素/胰多肽：提示胰腺原發(fā)可能 7.2.5 生長抑素受體的免疫染色 檢查描述： SSTR2陽性的GEP-神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤在多數(shù)情況下可進行奧曲肽掃描檢查 意義： 診斷性/治療性的腫瘤處理 7.2.6血管標志物的免疫染色 意義： 有助于檢驗腫瘤的血管侵犯情況 八、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診斷標準 診斷神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的必備條件 組織病理學 分化好 分化差表達NE標記物 突觸素（Synaptophysin,Syn） 嗜鉻粒細胞（Chromogranin,CgA）增殖活性

7、 G1-G3分期 pTNM神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的TNM分期 九、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤治療目標 對于局限期病變，手術室局限性腫瘤的主要治療手段，并且可能達到治愈，可根治性切除患者的5年生存期達到80-100%.大部分GEP-神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者為轉(zhuǎn)移性疾病。但手術仍然在降低腫瘤體積中起重要作用，可以在藥物治療之前或同時進行手術治療。 若能夠進行R0切除，切除轉(zhuǎn)移病灶是一種治愈的潛在選擇。其他減瘤手段也是極為重要的，如射頻消融術和肝轉(zhuǎn)移灶的栓塞/化療栓塞。部分選擇性病例可以考慮進行肝移植，如年輕患者、無肝外轉(zhuǎn)移證據(jù)并且原發(fā)灶可切除。十、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤治療細則胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療 10.1 NCCN對原發(fā)性胰

8、腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的推薦 10.1.1 治療方法：手術切除，同時治療激素過量引起的癥狀 依據(jù)：原發(fā)性和局部復發(fā)病灶 10.1.2 治療方法：放射治療 依據(jù)：對于無法切除的局限在區(qū)域性的病變，用來控制癥狀10.1.3 治療方法：臨床試驗 依據(jù)：用于無法手術切除的局限在區(qū)域性的病變和轉(zhuǎn)移性病灶 *全部為2A類證據(jù)推薦 10.2NCCN對無法切除和或轉(zhuǎn)移性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的推薦10.2.1 治療方法：生長抑素類似物* 例如：奧曲肽 依據(jù)/注意：主要目的是緩解癥狀，對腫瘤進展的影響有限10.2.2 治療方法：化療藥物# 例如：卡倍他濱；鏈脲霉素；阿霉素；達卡巴嗪；5-氟尿嘧啶；替莫唑 依據(jù)/注意：細胞

9、毒性化療藥物作用有限 10.2.3 治療方法：靶向藥物* 例如：依維莫司舒尼替尼 依據(jù)/注意：III期臨床試驗10.2.4 治療方法：肝臟介入治療* 例如：動脈栓塞，放射性栓塞，化療栓塞，局部消融治療 依據(jù)/注意：可作為肝臟轉(zhuǎn)移為主要病變患者的姑息性治療選擇10.2.5 治療方法：伴或不伴雙磷酸鹽的放射治療 依據(jù)/注意：疼痛的骨轉(zhuǎn)移# *2B類證據(jù)；#2A類證據(jù)；*證據(jù)等級未確定 *除局部消融治療外，均為2A類證據(jù) #對有癥狀的疾病為2A類證據(jù)，對無癥狀的疾病為2B類證據(jù)十一、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤治療進展 實體瘤的形成必須依賴血管的生成。與正常組織相比，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤s組織中的VEGF過表達。一項回

10、顧性的研究結(jié)果表明，VEGF的表達水平與神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤s患者的無進展生存時間（PFS）呈負相關。另外，大約70%的CI-神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤s患者表達PDGF受體（PDGFR）。由于腫瘤細胞和間質(zhì)中均存在PDCFR-，說明自分泌環(huán)可能有利于腫瘤生長，而腫瘤周圍的間質(zhì)和毛細血管中的PDGFR-3表達更強。因此，PDGFR可能是治療這類腫瘤的一個最佳的靶點。 貝伐珠單抗是人源化的抗VECF單抗，與VEGF家族的A亞型結(jié)合并使之失效。一項研究顯示，44例晚期、高分化的GI-神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者隨機接受貝伐珠單抗或聚乙二醇IFN-2b（0.5mg/kg,1次/周）治療18周，或直到腫瘤進展。在治療18周或腫瘤

11、進展后，患者進入兩藥聯(lián)合的第二個階段。結(jié)果顯示，貝伐珠單抗組的22例患者中，部分緩解（PR）4例，穩(wěn)定（SD）17例；而在聚乙二醇IFN-2b組中，無一例PR.貝伐珠單抗組18周的PFS率高于對照組（95%和68%,P=0.02）。 舒尼替尼是靶向VEGFR1VEGFR3、PDGFR-和PDGFR-、干細胞生長因子受體（c-Kit）、神經(jīng)膠質(zhì)細胞系衍化的神經(jīng)營養(yǎng)因子受體（RET）和類FMS的TK-3（Flt-3）的多靶點酪氨酸激酶抑制劑，具有抗腫瘤和抗血管生成的作用。一個入組107例GEP-神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤s患者的多中心期臨床研究結(jié)果顯示，66例以前接受過全身治療的晚期GEP-p神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤s

12、患者，其舒尼替尼治療有效率為16.7%,TTP為7.7個月。在另一項大規(guī)模的國際多中心、雙盲的期臨床研究中，比較了舒尼替尼和安慰劑治療6個月內(nèi)有進展的高分化p神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤s患者。結(jié)果顯示，與安慰劑比較，舒尼替尼可顯著延長患者的PFS（5.5和11.4個月，P=0.0001）。經(jīng)獨立數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會建議，該研究提前結(jié)束。盡管這項研究不能評價生存時間的差異，但Kaplan-Meier分析顯示，舒尼替尼可顯著延長患者的生存時間（P=0.02）3.目前，美國食品與藥品管理局已經(jīng)批準舒尼替尼用于治療分化好的晚期p神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤s. Raf信號通道的上調(diào)與GEP-神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的發(fā)病有關。索拉非尼是用于阻

13、滯Raf激酶，靶向VEGFR-2、VEGFR3、PDCFR-、Flt-3和c-Kit的小分子。在一項入組93例晚期CEP-神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者的期臨床研究中，索拉非尼治療后的PR率達12%,中位PFS為9.6個月（p神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤s為12.7個月，類癌為9.1個月）。Pazopanib是靶向VEGFR1VEGFR3、PDGFR-和PDGFR-、c-Kit的多靶點藥物，具有抗腫瘤和抗新生血管生成的雙重作用。最近的一項期臨床研究中，采用Pazopanib（800mg）及其聯(lián)合奧曲肽LAR（1次/月）分別治療高分化GI-神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和p神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者。結(jié)果顯示，20例GI-神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者無一

14、例有效；而在30例接受Pazopanib聯(lián)合奧曲肽LAR治療的p神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者中，PR5例（17%），中位PFS為11.7個月。 PI3K/Akt/mTOR通路在調(diào)控腫瘤細胞的增殖、生長、代謝、運動和生存中起關鍵作用，在p神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的形成和發(fā)展中有重要作用。第一個治療p神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的mTOR抑制劑是Temsirolimus.在一項入組36例晚期CEP-神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者的期臨床研究中，Temsirolimus采用25mg、靜滴、每周1次的給藥方案。結(jié)果顯示，p神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的有效率和SD率分別為6.7%和60%,GI-神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤則分別為4.8%和57.1%.GI-神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和

15、胰腺腫瘤的中TTP分別為10.6和6個月。在另一個mTOR抑制劑依維莫斯（RADO01）的期臨床研究中，采用RADO01聯(lián)合奧曲肽LAR治療67例晚期低、中分化GEP-神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者，其有效率和SD率分別為22%和70%,中位生存時間為60周。這個結(jié)果推動了RADO01治療晚期神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的臨床研究，即RADIANT項目。RADIANT項目由3個試驗組成，其中RADIANT-1是針對晚期p神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的期臨床研究。第一組的115例患者接受RADO01單藥10mg/d,第二組的45例患者接受相同劑量的RADO01+奧曲肽LAR.結(jié)果顯示，第一組患者的有效率為9.6%,SD率為67.8%,

16、中位PFS為9.7個月。盡管這個研究的目的并非是要比較兩組患者的療效，但結(jié)果提示，聯(lián)合組的療效更好，中位PFS為16.7個月，臨床獲益率為84.4%.RADIANT-2比較的是奧曲肽LARRADO01治療晚期類癌的療效，結(jié)果顯示，奧曲肽LAR+RADO01的PFS為16.4個月，顯著長于奧曲肽LAR單藥（11.3個月，P=0.026）。而RADIANT-3是RADO01對比安慰劑治療進展期p神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的期隨機對照研究，結(jié)果顯示，RADO01降低了65%的疾病進展風險，中位PFS是安慰劑組的2.4倍（11.04和4.6個月）。 目前，正在研究的幾個腫瘤通路中，類胰島素生長因子受體（IGFR）是GEP-神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤治療最有希望的靶點之一。I