體外診斷試劑臨床研究相關(guān)要求

1、體外診斷試劑臨床研究相關(guān)技術(shù)要求今后審評三處將陸續(xù)推岀診斷試劑的指導原則記錄內(nèi)容以群中播報順序為序，由于時間緊迫，沒整理序號，反正是按序排列的，大家理解吧。 本次主講，針對通用的臨床要求。但企業(yè)不要完全套用，一、臨床評審主要依據(jù)二、 醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定，5號令2007229 號）（國食藥監(jiān)械2007609號）2007240 號）三、體外診斷試劑注冊管理辦法（試行）（國食藥監(jiān)械四、體外診斷試劑注冊申報資料形式與基本要求的公告 體外診斷試劑臨床研究技術(shù)指導原則（國食藥監(jiān)械 其他發(fā)布的指導原則 本次課上主要講解臨床研究指導原則：包括臨床研究基本原則、設(shè)計原則、報告撰寫三個部分 臨床研究基本原則介紹

2、一一臨床研究，設(shè)計和管理是關(guān)鍵（主講總結(jié)）雖然該部分講解缺少方案的撰寫部分，但具體內(nèi)容都體現(xiàn)在報告中了（報告和方案是對應(yīng)的關(guān)系） 設(shè)計和管理是臨床試驗的關(guān)鍵 設(shè)計、管理、質(zhì)量控制、過程監(jiān)察、數(shù)據(jù)管理等等都是比較關(guān)鍵的 臨床方案設(shè)計過程中，應(yīng)以評審人員及產(chǎn)品未來上市角度對產(chǎn)品的評價需求及方法進行體現(xiàn)（樂爸總結(jié)）（資料中要體現(xiàn)岀全面的內(nèi)容）（一）基本要求般來說應(yīng)該是1. 倫理考慮：慮臨床研究用樣本對受試者的風險性的程度是否需要知情同意書 剩余血液樣本，對受試者無風險，并無法獲得受試者知情同意，可以開倫理事宜的說明一一一；倫理委員會提岀，可以由牽頭臨床單位提岀 新鮮樣本或必須有患者的直接取得的樣本，

3、必須通過倫理委員會的認可 臨床方案中，應(yīng)對牽頭單位及參與單位進行說明 倫理事宜的說明一一蓋倫理委員會的章 倫理委員會對臨床方案提供的意見，以及方案的修改情況應(yīng)在注冊申報資料中提岀 對研究對象信息保密，如：姓名、疾病情況等等 臨床前的研究結(jié)果支持進行臨床研究 研究單位及人員一一省級醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)：許多藥物臨床基地不一定是省級醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu) 省級：具有省級衛(wèi)生醫(yī)療部門頒發(fā)的衛(wèi)生醫(yī)療資質(zhì)證明 其它特殊情況：市級以上的疾控、專科醫(yī)院、檢驗檢疫所、戒毒中心 特殊產(chǎn)品：必須是特殊非常見或突發(fā)疾病或戒毒之類的產(chǎn)品，企業(yè)在選擇時應(yīng)確認該臨床的特殊性 人員要求：必須有相應(yīng)的專業(yè)人員，并具有與研究相適應(yīng)的儀器 臨床工

4、作正式開始前：培訓、預(yù)實驗，熟悉方法、儀器及技術(shù)性能一一最大限度控制實驗誤差（樂爸總結(jié)）綜合考慮地區(qū)，人種，流行病源背景，病原微生物的特性等因素，臨床研究全過程，應(yīng)吸收流行病學、統(tǒng)計 學、臨床醫(yī)學、檢驗醫(yī)學等方面的專業(yè)人員（或知識）以保證研究方法科學合理 臨床前的預(yù)實驗，可以保證正式臨床工作的順利推進和進行，以及結(jié)果的分析及統(tǒng)計（二）臨床研究設(shè)計原則 本次主要內(nèi)容1、研究方法 臨床被考核試劑的批號應(yīng)當與臨床試驗前申請人按照擬定產(chǎn)品標準做檢測時所用樣品批號一致，臨床前的檢 測可以是自檢報告，也可以是申請人的委托檢測機構(gòu)岀具的檢測報告不同包裝規(guī)格時，可只采用一個包裝規(guī)格進行臨床一一僅限包裝體積差異

5、，其它完全無差異的情況。若成分差異則不作為不同包裝規(guī)格，最好分開注冊。即便如果要合并注冊，臨床也要分開舉例：膠體金，卡型和條型不同規(guī)格。需要進行臨床對比驗證；芯片，可以選擇最全的規(guī)格進行臨床1.1新試劑：盲法同步，與金標準（病理組織學檢查，手術(shù)發(fā)現(xiàn)，影響診斷，病原體分離培養(yǎng)，長期隨訪等） 進行比較早期診斷，療效檢測，預(yù)后判斷用途的，需進行跟蹤研究研究對象選擇：金標準確定未有某病的病例組+用金標準正式無該病的患者和正常人群的對照組（包括易與 本病混淆的疾病組）病例組包括：癥狀：典型和非典型；病程：早中晚；病情：輕重中；病種：說明書預(yù)期用途中聲稱；還要考 慮年齡，常見干擾（用藥，代表性，常用藥物，

6、內(nèi)源性物質(zhì)等），交叉反應(yīng)及易混病例，及無病患者 用藥一一針對該疾病的常用或多用藥物（常見藥，常規(guī)藥） 病例需分布均勻合理、覆蓋檢測范圍 舉例：腫瘤標志物內(nèi)源性干擾：自身抗體，RF，結(jié)構(gòu)類似物及其它標志物等巨細胞病毒：弓形蟲，單純皰疹等干擾研究方法一一可參考注冊申報資料指導原則（亦帶來研究者的主觀偏倚）；雙盲：病人和研究者均不知比如，第三方統(tǒng)另有其他相關(guān)指導原則（征求意見稿或發(fā)布稿）一一已經(jīng)發(fā)布的指導原則（腫瘤、血糖、流行性感冒病毒） 在臨床試驗操作全過程和判定試驗結(jié)果時，應(yīng)采用盲法（盡可能雙盲）是保證診斷實驗結(jié)果的真實可靠的關(guān) 鍵，強調(diào)盲法應(yīng)貫徹在臨床設(shè)計及實施全過程 試驗分組：隨機 盲法：單

7、盲：病人不知道入組情況，研究者知道 應(yīng)在臨床方案中描述設(shè)盲方法，統(tǒng)計完成后揭盲 臨床試驗中盡可能采用雙盲方法，盲法實施確有困難的，則采取手段使偏移降低到最小 一數(shù)據(jù)管理及統(tǒng)計1.2已有同品種批準上市產(chǎn)品的一一證明與已上市產(chǎn)品等效1 ）對比試劑考慮方法學，臨床使用目的和范圍，主要性能指標標準品或校準品溯源情況，推薦參考值等 臨床普遍認為較好方法學要求：原理一致同類產(chǎn)品，或原理一致靈敏度更優(yōu)，樣本類型不得超越對照試劑如無原理一致，可選擇相近定量產(chǎn)品：參考值范圍相近，參考范圍要求，對照試劑應(yīng)大于等于被考試試劑如果試劑選擇不合適，那么差異會被放大舉例，美國510k對比試劑的選擇：主要性能指標等同，適應(yīng)

8、癥等同，治療機理相同，基本組成相同，研究對象選擇同前 結(jié)果不符合的樣本，金標準或其他方法（較好或者更優(yōu)）進行確認 強烈建議：臨床前有充分的預(yù)實驗，預(yù)實驗：觀察同對照參比試劑的一致性如果考核試劑與對比試劑臨床整體結(jié)果差異較大，臨床是無意義的，此時做第三方確認無意義2）研究樣本用量在符合指導原則的有關(guān)最低樣本量的要求的前提下，還應(yīng)符合統(tǒng)計學要求一般要求：3類，至少1000，2類，至少200 , 1類，一般不需臨床陽性樣本比例：符合統(tǒng)計學要求，統(tǒng)計學的最小樣本量:30例臨床建議，陽性樣本占整體數(shù)量的三分之一以上特殊要求：血篩至少1萬，按照醫(yī)療器械管理的至少 3000例，PCR方法用于病原體500。如

9、果用于人的，應(yīng)1000 例補充：流式試劑至少 500例新診斷產(chǎn)品：定義為 未在國內(nèi)批準注冊 的產(chǎn)品，被測物相同但分析敏感度指標不再國家已經(jīng)批準注冊產(chǎn)品范 圍內(nèi)，且具有新的臨床診斷意義的產(chǎn)品進口產(chǎn)品，之前未在國內(nèi)注冊同類產(chǎn)品的應(yīng)提交資料說明該產(chǎn)品在國外臨床情況，以及注冊審批管理相關(guān)情 況臨床協(xié)議：試驗機構(gòu)及申請人（代理人）簽章臨床試驗方案：試驗負責人（簽名）、臨床試驗機構(gòu)（簽章）、統(tǒng)計學負責人簽名及單位蓋章、申請人蓋章、 倫理委員會（牽頭單位）蓋章臨床報告后面細講蓋章的要求：封面和騎縫要蓋章（建議，三份資料均應(yīng)蓋騎縫章）臨床方案格式一一5號令要求可能有與診斷試劑產(chǎn)品特性不完全一致的內(nèi)容，建議盡量

10、參考并貼合要求 包括如下：目的、背景，評價，風險收益分析，實驗人員，總體設(shè)計，持續(xù)時間及理由，每病種試驗例數(shù)及 確定理由，選擇對象范圍、對象數(shù)量及選擇的理由必要時對照組的設(shè)置，治療性產(chǎn)品應(yīng)當有明確的額適應(yīng)癥 或適用范圍，臨床性能的評價方法和統(tǒng)計處理方法，副作用預(yù)測及應(yīng)當采取的措施臨床試驗時間：從方案設(shè)計開始到最終統(tǒng)計結(jié)束，不建議臨床時間過短（舉例：1天？）5號令中方案內(nèi)容第八及第九項內(nèi)容，請大家特別關(guān)注，第十項可能不適用，第十一項請關(guān)注，臨床性能的評 價方法和統(tǒng)計處理方法 注意問題：1. 重視報告，忽視方案2. 方案內(nèi)容應(yīng)逐條詳細闡述，并有依據(jù)3. 方案內(nèi)容要和報告內(nèi)容一一對應(yīng)4. 統(tǒng)計學分析

11、方法及評價標準要在方案中預(yù)先設(shè)定臨床方案要求各臨床單位的方案應(yīng)一致，所選參比試劑以及第三方試劑應(yīng)一致（為了滿足統(tǒng)計學基本要求）儀器應(yīng)一致，考慮到特殊情況下不做硬性要求各臨床機構(gòu)例數(shù)應(yīng)均勻分布，醫(yī)學決策水平附近應(yīng)滿足一定比例報告方式定性，不光提供陰陽性數(shù)據(jù)，還應(yīng)提供S/CO值（尤其是乙肝， HIV等），判斷cutoff附近的數(shù)據(jù)特殊方法，如病理學或者電泳，PCR，有時會要求提供代表性的圖片，或者原始結(jié)果截圖總結(jié)報告有臨床試驗機構(gòu)的牽頭單位或申請人（代理人）完成建議是臨床試驗機構(gòu)牽頭單位完成，誰完成，誰蓋章臨床研究報告一一按照臨床指導原則封面同分報告正文內(nèi)容和報告格式一一照著指導原則進行講解1、基

12、本內(nèi)容引言背景簡介被測物的來源等采用方法、原理、技術(shù)要求等國內(nèi)外的批準上市情況2. 研究目的3. 試驗管理管理結(jié)構(gòu)：主要研究者、參加人員、實驗室指控情況、統(tǒng)計、數(shù)據(jù)管理情況以及發(fā)生變化的情況4.實驗設(shè)計大致描述試驗設(shè)計及研究方法選擇1）樣本量及樣本量確定的依據(jù)如滿足不了 30%以上的陽性樣本數(shù)量，也可以根據(jù)流行病學要求設(shè)計樣本量，并提供文獻等資料說明 2）樣本選擇依據(jù)、入選標準、排除標準和提岀標準（應(yīng)是方案中已有臨床專家確定的） 樣本要說明所用類型，新鮮樣本或凍存樣本也應(yīng)說明3 ）樣本采集、保存、運輸?shù)姆椒ǖ? ）金標準或?qū)Ρ仍囼灝a(chǎn)品的確立 注重依據(jù)5 ）臨床研究所用所有產(chǎn)品的信息名稱、規(guī)格、

13、來源、批號等，注意在有效內(nèi)6 ）質(zhì)控方法的闡述7）臨床研究數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析方法應(yīng)寫清楚8 ）研究過程中方案的修改一般情況下，方案不宜更改，對于任何更改均需要說明要詳細闡述更改的時間、理由、過程、有無備案以及對研究評價的影響如果沒有更改，也應(yīng)該進行說明一下5. 臨床研究結(jié)果及分析如果使用不同疾病臨床病例（病程、分級），則需對不同病例（病程，分級）進行統(tǒng)計，必要時進行分析, 制例數(shù)統(tǒng)計6.討論和結(jié)論不符合結(jié)果產(chǎn)生的原因及采取的措施（復(fù)測與否、或第三方驗證），驗證后額結(jié)果統(tǒng)計，仍然不符的原因及處置等等報告附件臨床研究中所采用所有試劑的使用說明書（原文應(yīng)有翻譯件）臨床研究中所有臨床實驗數(shù)據(jù)研究人員的簡歷

14、文獻變更事項中的臨床試驗常見情況介紹1）檢測條件及參考值同時發(fā)生變更：比如國際標準變化，試劑盒并無變化的，可以提供相關(guān)資料即可；其它（比如質(zhì)控品變化，檢測條件變化等）需要提供完整臨床試驗資料2）增加適應(yīng)癥3）增加測定用樣本類型相同或者相近的（血清，血漿，全血）差異不大，對比驗證即可。比如一種做200例或者1000例，其它兩種各做50例比對即可，不是這種情況的，比如腦脊液或尿液等基質(zhì)不同的，應(yīng)分別進行臨床統(tǒng)計學分析基本要求1、定性分析：1）四格表金標準合計被考核試劑陽性陽性 陰性 敏感度：陰性bca/a+C，特異度 D/B+D注意對照試劑法與金標準方法，在四格表統(tǒng)計上的差異。 對照試劑法只能叫陽

15、性符合率，陰性符合率）2）統(tǒng)計學檢驗配對卡方檢驗：說明的是檢岀率或陽性率高低是否不同（名詞差異，比如金標準，可以叫敏感度，特異度;KAPPA檢驗：說明的是檢岀結(jié)果的一致性，大于等于0.75 致性較好，小于0.40 致性不理想， 并進行假設(shè)檢驗，有否統(tǒng)計學意義由于統(tǒng)計學問題，卡方與KAPPA聯(lián)合使用，可能岀現(xiàn)結(jié)論相反的情況，企業(yè)酌情使用在診斷方面，kappa更好一些，如果兩個都做都不錯的話最好，兩個相反的時候不代表結(jié)果不好舉例：KAPPA = 0.324，結(jié)論是有一定的一致性？判定：結(jié)論錯誤2、一般定量的分析統(tǒng)計學：線性回歸 y=kx+b求解，要求，K接近于1, b接近于0兩者進行假設(shè)檢驗，報告

16、 95%的置信區(qū)間r方：例如日本藥事法規(guī)定，方法比較時，一致率達到90%以上，定量r大于等于0.9,斜率在0.9-1.1之間；美國EP要求，方法比較，r2>=0.95，需要做個醫(yī)學決定水平偏倚及離群點分析，最多刪除2.5%的數(shù)據(jù)，如果偏移（95%置信區(qū)間）超岀醫(yī)學決定水平允許偏差范圍，則不能判定實質(zhì)性等同，需擴大樣本量重新試驗或重 新設(shè)計產(chǎn)品錯誤案例介紹（已拍照）1） y=0.3x+a斜率過低，相關(guān)系數(shù)過低，系數(shù)K以1附近為佳2）y=0.89X+0.46數(shù)據(jù)線性分析 OK，但數(shù)據(jù)過于分散，原因可能是未對離群點進行處理（刪除）等問題3、偏倚分析結(jié)合臨床可接受偏差范圍，制訂可接受偏移范圍1

17、）測試數(shù)據(jù)點之間的偏倚圖例：橫坐標檢測范圍，縱坐標兩組試劑的均值的額差值EP文件，很有參考價值）IVD管理，例數(shù)要求不少于 3000例，方法學區(qū)別情況下要重新參見EP偏倚分析（這里建議大家好好看看美國的特殊產(chǎn)品的舉例：血型、配型檢測試劑：按照 做臨床？因此要選擇具體使用的臨床機構(gòu)來做血站可以獲得較多樣本，但非血篩試劑不用于血站。30例），實在收集方法還應(yīng)該對定HPV分型試劑盒，突變或芯片類試劑?？赡茌^多涉及極其罕見型別，不低于統(tǒng)計學要求（ 不到，可申請。不批這一型別？ 金標類產(chǎn)品：如果跟同類比對不好，可以選擇不同原理的方法學產(chǎn)品比對，如用ELISA定量類試劑：如果有臨界值（ cutoff值）可

18、以判斷陰陽性，則除了對定量部分做相關(guān)回歸分析， 性的部分進行臨床驗證并進行統(tǒng)計分析 境外臨床試驗資料提交方式1. 境外完成的臨床試驗資料或境外臨床使用情況總結(jié)2. 舉例：美國，日本：要求方法學比較歐洲：不同臨床地點，臨床樣本做的性能資料（準確度，精密度，特異度，敏感度等）3. 變更涉及到前述需要提交臨床資料的條款，境外產(chǎn)品同時也需要提交境外資料這部分4. 醫(yī)療器械產(chǎn)品境外臨床資料提交（性能資料，設(shè)計驗證報告，臨床應(yīng)用資料，總結(jié)報告，文獻），指的是臨床檢驗分析儀器，可參考文獻EP9-A2或使用注意：如果產(chǎn)品在國外不需要臨床的，建議提交設(shè)計驗證報告，或臨床應(yīng)用資料，或臨床總結(jié)報告， 該產(chǎn)品發(fā)表的臨

19、床使用相關(guān)文獻資料 不可以僅僅提供一個聲明 現(xiàn)場答疑1、問：產(chǎn)品性能指標不變，試劑條件不變，只有參考值變化，怎么處理？答：定性試劑盒 CUTOFF值變化，此時應(yīng)重新做臨床；臨床疾病參考范圍問題目前國家評審中心正在討論2、問：倫理問題的說明，牽頭單位沒有倫理委員會 答：實在沒有倫理委員會的話，醫(yī)院管理部門蓋章也行3、問：變更臨床與首次注冊臨床答：只要重新做臨床，要求都是一樣的4、問：生化儀，在原產(chǎn)國沒有上市 答：不能注冊，有法規(guī)要求5、問：臨床資料上騎縫章 答：醫(yī)院和企業(yè)共同蓋章6、問：金標產(chǎn)品，分析性能已經(jīng)做了對比試驗答：這種只要做一種就行，但一般建議做條形的，不做卡型的7、問：分型用檢測系統(tǒng)，有分型系統(tǒng)，試劑和專用耗材 答：分拆注冊8、問：沒有參考物質(zhì)的，與進口試劑做方法學比對，確定準確性 答：可以9、問：三類試劑，兩種標本類型 答：10、答:看什么類型，如果標本完全不同的，各按問：腫瘤PCR檢測產(chǎn)品，炎癥也有表達。但表達程度不同 能準嗎？1000例完成11、答： 評審過程會評估，必要時會要求補齊新鮮樣本12、問：PCR突變檢測試劑，對藥物濃度指導答：肯定要做隨訪跟蹤的研究問：臨床金標準用