固體制劑處方前研究中的原輔料理化性質(zhì)考察綜述(原創(chuàng))

1、固體制劑處方前研究中的原料藥理化性質(zhì)考察4.內(nèi)容4.1 原料藥理化性質(zhì)研究4.1.1 溶解度4.1.1.1 定義：溶解度是指在規(guī)定溫度和壓力下溶質(zhì)在一定體積溶劑中溶解的量。4.1.1.2 分類：特性溶解度、實驗溶解度4.1.1.3 考察意義由于藥物必須處于溶解狀態(tài)才能被吸收，所以任何藥物無論通過何種途徑，都必須具有一定的溶解度。溶解度在一定程度上決定藥物能否成功制成注射劑或溶液劑。增加溶解度的方法：制劑中增加溶解度的方法有微粉化、制成固體分散體、加入表面活性劑。4.1.1.4溶解度獲得途徑：查文獻(xiàn)、與合成組溝通、檢測。4.1.1.5 測定方法分為一般測定平衡溶解度和pH-溶解度曲線?？蓪⑦^量藥

2、物至于預(yù)測定的溶劑內(nèi)，一般可比較一下在水、0.9%NaCl、0.1mol/l鹽酸和pH為7.4的緩沖液中的溶解度。在一定溫度下振搖，測出達(dá)到平衡后的藥物濃度，即為其溶解度。通常需6072h才能達(dá)到平衡。測定中要注意同離子效應(yīng)對溶解度的影響。測定藥物的pH-溶解度曲線時，可加過量藥物（如酸，HA）于溶劑中溶解，測定低pH值時HA的溶解度和高pH時A的溶解度，注意，對某一定pH值，溶液的溶解度S=SHA+SA-,其最后一項可通過Henderson-Hassel-bach公式求得。對非解離型物質(zhì)，可加入非極性溶劑改變其溶解度。4.1.2 pKa4.1.2.1 定義：酸度系數(shù)，又名酸離解常數(shù)，代號Ka

3、值，在化學(xué)及生物化學(xué)中，是指一個特定的平衡常數(shù)，以代表一種酸離解氫離子的能力。4.1.2.2 考察意義解離常數(shù)對藥物的溶解性和吸收性也很重要，因為大多數(shù)藥物是有機(jī)的弱酸和弱堿，其在不同的pH介質(zhì)中的溶解度不同，藥物溶解后存在的形式也不同，即主要以解離型和非解離型存在，對藥物的吸收可能會有很大影響，一般，解離型藥物不能很好地透過生物膜被吸收，而非解離型藥物往往可有效地通過內(nèi)酯類的生物膜。一些可解離的藥物大多是采用改變pH或制成可溶性鹽的辦法來解決溶解度問題和提高制劑穩(wěn)定性。一些在水中難溶的可解離藥物通過調(diào)節(jié)pH增大溶解度，從而制成液體制劑；一些可解離藥物雖然在水中溶解度較小，但可溶解在胃液或腸液

4、中，可以制成口服固體制劑。4.1.2.3 測定方法pKa通?？梢杂玫味ǚy量。如測定某酸的pKa，可用堿滴定，將結(jié)果以被中和的酸的分?jǐn)?shù)（X）對pH值作圖，同時還需滴定水，得二條曲線，每一點時兩者的差值也得一曲線，為校正曲線，pKa即為50%的酸被中和時的pH值。4.1.3 分配系數(shù)4.1.3.1 定義一個生物藥效的產(chǎn)生首先要求藥物分子通過生物膜。生物膜相當(dāng)于類脂屏障，這種屏障作用與被轉(zhuǎn)運分子的親脂性有關(guān)。油/水分配系數(shù)(例如辛醇/水，氯仿/水)是分子親脂特性的度量。分配系數(shù)（P）代表藥物分配在油相和水相中的比值。4.1.3.2 考察意義它對開發(fā)包含兩相溶劑系統(tǒng)或其制備過程的制劑的處方與工藝設(shè)計

5、具有指導(dǎo)意義。分配系數(shù)也是反映藥物經(jīng)生物膜轉(zhuǎn)運能力的重要參數(shù)。一般而言，具有較大油/水分配系數(shù)的藥物更容易穿透細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運和吸收。4.1.3.3 測定方法測量油/水分配系數(shù)最常用的方法是搖瓶法，用正辛醇飽和的水和用水飽和的正辛醇按照1:1混合然后加入準(zhǔn)確量的藥物，在恒定溫度下振搖至平衡，測定兩相濃度C水和C油，比值為P，通常表示方法為lgP。P=C油/C水4.1.4 多晶型4.1.4.1 定義晶型是指晶態(tài)物質(zhì)晶格內(nèi)分子的排列形式。藥物常存在有一種以上的晶型，稱為多晶型，又稱同質(zhì)多晶型現(xiàn)象。它影響了藥物的穩(wěn)定性與溶解性。晶格能大的溶解度小，穩(wěn)定性高；晶格能小的溶解度大，穩(wěn)定性差。晶型會受到溫度、光

6、照、氧化、壓力、濕度的影響。4.1.4.2 考察意義同一藥物的不同晶型在外觀、溶解度、熔點、溶出度、生物有效性等方面可能會有顯著不同，從而影響了藥物的穩(wěn)定性、生物利用度及療效,該種現(xiàn)象在口服固體制劑方面表現(xiàn)得尤為明顯。藥物多晶型現(xiàn)象是影響藥品質(zhì)量與臨床療效的重要因素之一，因此對存在多晶型的藥物進(jìn)行研發(fā)以及審評時，應(yīng)對其晶型分析予以特別的關(guān)注。4.1.4.3 測定方法：溶出速度法、X射線衍射法、紅外分析法、查示掃描量熱法和查示熱分析法、溶出速度法、熱臺顯微鏡法等。4.1.5 藥物的引濕性4.1.5.1 定義4.1.5.1.1 藥物的引濕性是指在一定溫度及濕度條件下該物質(zhì)吸收水分能力或程度的特性。

7、4.1.5.1.2 臨界相對濕度（CHR）:水溶性藥物在相對濕度較低的環(huán)境下，幾乎不吸濕，而當(dāng)相對濕度增大到一定值時，吸濕量急劇增加，一般把這個吸濕量開始急劇增加的相對濕度稱為臨界相對濕度。4.1.5.2 考察意義4.1.5.2.1 將藥物粉末置于濕度較大的空氣中時容易發(fā)生不同程度的吸濕現(xiàn)象以致使粉末的流動性下降、固結(jié)、液化等，甚至促進(jìn)化學(xué)反應(yīng)而降低藥物的穩(wěn)定性。因此防濕對策是藥物制劑中的一個重要話題。4.1.5.2.2 測定CHR的意義CRH值可作為藥物吸濕性指標(biāo)，一般CRH愈大，愈不易吸濕；為生產(chǎn)、貯藏的環(huán)境提供參考，應(yīng)將生產(chǎn)及貯藏環(huán)境的相對濕度控制在藥物的CRH值以下，以防止吸濕；為選擇

8、防濕性輔料提供參考，一般應(yīng)選擇CRH值大的物料作輔料。4.1.5.3 測定方法4.1.5.3.1 引濕性測量取干燥的具塞玻璃稱量瓶（外徑為50mm，髙為15mm),于試驗前一天置于 適宜的25。C±1。C恒溫干燥器(下部放置氯化銨或硫酸銨飽和溶液）或人工氣候箱（設(shè)定溫度為 25。C±1。C，相對濕度為80%±2%)內(nèi)，精密稱定重量（m2)。取供試品適量，平鋪于上述稱量瓶中，供試品厚度一般約為lmm,精密稱定重量（m2)。將稱量瓶敞口，并與瓶蓋同置于上述恒溫恒濕條件下 24小時。蓋好稱量瓶蓋子，精密稱定重量(m3) 。增重百分率=(m3-m2/m2-m1)×

9、;100%4.1.5.3.2 CRH的測定稱取藥物（粉末或顆粒）1-2mg 6份，同上操作，置盛有不同濃度的濃硫酸溶液或其他鹽溶液的玻璃干燥器中，于25。C的恒溫箱中保存T天，取出稱量瓶，精密稱定，計算吸濕百分率，以吸濕量對相對濕度作圖的吸濕平衡曲線，在拐點作兩切線，切線焦點對應(yīng)的相對濕度，即為CRH。4.1.6 藥物的粉體學(xué)4.1.6.1 粉體學(xué)定義粉體是無數(shù)個固體粒子集合體的總稱，粒子是粉體運動的最小單元，粉體學(xué)是研究粉體的基本性質(zhì)及其應(yīng)用的科學(xué)。通常所說的“粉”、“?！倍紝儆诜垠w的范疇。一般將粒徑小于100m的粒子叫“粉”，粒徑大于100m的粒子叫“?！?。4.1.6.2 粒徑粒子的大小是

10、決定粉體的其他性質(zhì)的最基本的性質(zhì)。球形顆粒的直徑、立方形顆粒的邊長等規(guī)則粒子的特征長度可直接表示粒子的大小。但通常處理的粉體中，多數(shù)情況是組成粉體的各個粒子的形態(tài)不同而且不規(guī)則，各方向的長度不同，大小不同，很難像球體、立方體等規(guī)則粒子以特征長度表示其大小。對于一個不規(guī)則粒子，其粒子徑的測定方法不同，其物理意義不同，測定值也不同。根據(jù)實際 應(yīng)用選擇適當(dāng)?shù)臏y定方法，求其相當(dāng)徑或有效徑等。4.1.6.2.1 粒子徑的表示方法幾何學(xué)粒子徑篩分徑有效徑比表面積等價徑4.1.6.2.2 粒子徑的測定方法顯微鏡法庫爾特計數(shù)法沉降法比表面積法篩分法 是粒徑與粒徑分布的測量中使用最早、應(yīng)用最廣，而且簡單、快速的

11、方法。4.1.6.3 粉體的密度4.1.6.3.1 粉體密度的概念：系指單位體積粉體的質(zhì)量。由于粉體的顆粒內(nèi)部和顆粒間存在空隙，粉體的體積具有不同含義。粉體的密度根據(jù)所指的體積不同分為真密度、顆粒密度、松密度三種。4.1.6.3.2 粉體密度的測定方法 真密度和顆粒密度的測定 液浸法壓力比較法 松密度與振實密度的測定：將粉體裝入容器中所測得的體積包括粉體真體積、粒子內(nèi)空隙、粒子間空隙等，因此測量容器的形狀、大小、物料的裝填速度及裝填方式等均影響粉體體積。將粉體裝填于測量容器時不施加任何外力所測得密度為最松松密度，施加外力而使粉體處于最緊充填狀態(tài)下所測得密度叫最緊松密度。振實密度隨振蕩次數(shù)而發(fā)生

12、變化，最終振蕩體積不變時測得的振實密度即為最緊松密度。4.1.6.4 粉體的流動性4.1.6.4.1粉體的流動性概念粉體的流動性與粒子的形狀、大小、表面狀態(tài)、密度、空隙率等有關(guān)，加上顆粒之間的內(nèi)摩擦力和粘附力等的復(fù)雜關(guān)系，粉體的流動性無法用單一的物性值來表達(dá)。然而粉體的流動性對顆粒劑、膠囊劑、片劑等制劑的重量差異以及正常的操作影響較大。粉體的流動形勢很多，如重力流動、振動流動、壓縮流動、流態(tài)化流動等，其對應(yīng)的流動性的評價方法也有所不同（評價方法具體詳見藥劑學(xué)P298）。4.1.6.4.2粉體流動性的評價與測定方法休止角 粒子在粉體堆積層的自由斜面上滑動時受到重力和粒子間摩擦力的作用，當(dāng)這些力達(dá)

13、到平衡時處于靜止?fàn)顟B(tài)。休止角是此時粉體堆積層的自由斜面與水平面所形成的最大角。常用的測定方法有注入法、排出法、傾斜角法等。休止角是檢驗粉體流動性好壞的最簡便的方法。休止角越小，說明摩擦力越小，流動性越好。流出速度 是將物料加入漏斗中，用全部物料流出所需的時間來描述（測定裝置詳見藥劑學(xué)P299）。如果粉體的流動性很差而不能流出時加入100l的玻璃球助流，測定自由流動所需的玻璃球量（w%），以表示流動性。加入量越多流動性越差。壓縮度 將一定量的粉體輕輕裝入量筒后測量最初松體積；采用輕敲法使粉體處于最緊狀態(tài)，測量最終體積；計算最松密度0與最緊密度f；根據(jù)公式計算壓縮度C。C=（f-0）/f×

14、;100%壓縮度是粉體流動性的重要指標(biāo)，其大小反映粉體的凝聚性、松軟狀態(tài)。壓縮度20%以下時流動性較好，壓縮度增大時流動性下降。當(dāng)C值達(dá)到40%50%時粉體很難從容器中自動流出。4.1.6.4.3 粉體流動性的影響因素與改善方法粒子間的粘著力、摩擦力、范德華力、靜電力等作用阻礙粒子的自由流動，影響粉體的流動性。為了減弱這些力的作用采取以下措施。 增加粒子大小 粒子形態(tài)及表面粗糙度 含濕量 加入助流劑的影響4.1.6.5 研究意義粉體學(xué)技術(shù)能為固體制劑的處方設(shè)計、生產(chǎn)過程以及質(zhì)量控制等方面提供重要的理論依據(jù)和試驗方法。如粉體粒子大小會影響溶出度和生物利用度，粉體的性質(zhì)會影響片劑的成型及崩解，粉體

15、的流動性（粒徑大的藥物流動性好，粒徑小的藥物流動性差）、相對密度等性質(zhì)會影響散劑、膠囊劑、片劑等按容積分劑量的準(zhǔn)確性，粉體的密度、分散度及形態(tài)等性質(zhì)會影響藥物混合的均勻性等。4.1.7藥物的穩(wěn)定性藥物制劑的有效期一般要求在2年以上流通所需。影響藥物穩(wěn)定性的影響因素主要有：處方（輔料）；工藝和包裝（條件）環(huán)境（熱、氧、光、水分、PH）。測定方法：HPLC、TLC、熱分析法及漫反射光譜法研究意義：穩(wěn)定性是基于對原料藥或制劑及其生產(chǎn)工藝的系統(tǒng)研究和理解，通過設(shè)計試驗獲得原料藥或制劑的質(zhì)量特性在各種環(huán)境因素（如溫度、濕度、光線照射等）的影響下隨時間變化的規(guī)律，并據(jù)此為藥品的處方、工藝、包裝、貯藏條件和

16、復(fù)驗期/有效期的確定提供支持性信息4.2 輔料的理化性質(zhì)的研究（主要固體制劑）4.2.1 稀釋劑4.2.1.1 定義：稀釋劑也稱填充劑，指制劑中用來增加體積或重量的成分。4.2.1.2 種類：常用的稀釋劑包括淀粉、蔗糖、乳糖、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、無機(jī)鹽類和糖醇類等。4.2.1.3 考察意義在藥物劑型中稀釋劑通常占有很大比例，其作用不僅保證一定的體積大小，而且減少主藥成分的劑量偏差，改善藥物的壓縮成型性。稀釋劑類型和用量的選擇通常取決于它的物理化學(xué)性質(zhì)，特別是功能性指標(biāo)。稀釋劑可以影響制劑的成型性和制劑性能（ 如粉末流動性、濕法顆?；蚋煞w粒成型性、含量均一性、崩解性、溶出度、片劑外觀、片劑

17、硬度和脆碎度、物理和化學(xué)穩(wěn)定性等）。一些稀釋劑（如微晶纖維素MCC）常被用作干黏合劑，因為它們在最終壓片的時候能賦予片劑很髙的強(qiáng)度。4.2.1.4 稀釋劑功能性指標(biāo)包括（1）粒度和粒度分布（通則0982）；（2）粒子形態(tài)（通則0982）；（3）松密度/振實密度/真密度；（4）比表面積；（5）結(jié)晶性（通則0981）；（6）水分（通則0832）；（7）流動性；（8）溶解度；（9）壓縮性；（10）引濕性（通則9103）等。4.2.2 黏合劑4.2.2.1 定義：黏合劑是指一類使無黏性或黏性不足的物料粉末聚集成顆粒，或壓縮成型的具黏性的固體粉末或溶液。黏合劑在制粒溶液中溶解或分散，有些黏合劑為干粉。4

18、.2.2.2 分類：（1)天然高分子材料；(2)合成聚合物；（3)糖類。4.2.2.3 種類：常用黏合劑包括淀粉漿、纖維素衍生物、聚維酮、明膠和其他一些黏合劑。4.2.2.4 考察意義隨著制粒溶液的揮發(fā)，黏合劑使顆粒的各項性質(zhì)（如粒度大小及其分布、形態(tài)、含量均一性等）符合要求。濕法制粒通過改善顆粒一種或多種性質(zhì)，如流動性、操作性、強(qiáng)度、抗分離性、含塵量、外觀、溶解度、壓縮性或者藥物釋放，使得顆粒的進(jìn)一步加工更為容易。聚合物的化學(xué)屬性，包括結(jié)構(gòu)、單體性質(zhì)和聚合順序、功能基團(tuán)、聚合度、取代度和交聯(lián)度將會影響制粒過程中的相互作用。同一聚合物由于來源或合成方法的不同，它們的性質(zhì)可能顯示出較大的差異。黏

19、合劑通過改變微粒內(nèi)部的黏附力生成了濕顆粒（聚集物）。它們可能還會改變界面性質(zhì)、黏度或其他性質(zhì)。在干燥過程中，它們可能產(chǎn)生固體橋，賦予干顆粒一定的機(jī)械強(qiáng)度。4.2.2.5黏合劑功能性指標(biāo)包括（1）表面張力；（2）粒度、粒度分布（通則0982);（3）溶解度（見凡例）;（4）黏度（通則0633);（5）堆密度和振實密度；（6）比表面積等。4.2.3 崩解劑4.2.3.1定義：崩解劑是加入到處方中促使制劑迅速崩解成小單元并使藥物更快溶解的成分。當(dāng)崩解劑接觸水分、胃液或腸液時，它們通過吸收液體膨脹溶解或形成凝膠，引起制劑結(jié)構(gòu)的破壞和崩解，促進(jìn)藥物的溶出。4.2.3.2 分類：天然的、合成的或化學(xué)改造的

20、天然聚合物。4.2.3.3 種類干淀粉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、泡騰崩解劑等。崩解劑可為非解離型或為陰離子型。非解離態(tài)聚合物主要是多糖 ，如淀粉、纖維素、支鏈淀粉或交聯(lián)聚維酮。陰離子聚合物主要是化學(xué)改性纖維素的產(chǎn)物等。離子聚合物應(yīng)該考慮其化學(xué)性質(zhì)。胃腸道 pH值的改變或者與離子型原料藥（APIs)形成復(fù)合物都將會影響崩解性能。4.2.3.4 作用機(jī)制毛細(xì)管作用：這類崩解劑在片劑中能保持壓制片的孔隙結(jié)構(gòu)，形成易于潤濕的毛細(xì)管通道，并在水性介質(zhì)中呈現(xiàn)較低的界面張力，當(dāng)片劑置于水中時，水能迅速地隨毛細(xì)管進(jìn)入片劑內(nèi)部，使整個片劑潤濕而促進(jìn)崩解。屬于此類崩解劑的有

21、巔峰及其韓生物和纖維類衍生物等。膨脹作用：自身能遇水膨脹而促使片劑崩解。如淀粉衍生物羧甲淀粉鈉，在冷水中能膨脹，其顆粒的膨脹作用十分顯著，致使片劑迅速崩解。這種膨脹作用還包括有潤濕熱所致的片劑內(nèi)部殘存空氣的膨脹作用。膨脹率是表示崩解劑的體積膨脹能力大小的重要指標(biāo)，膨脹率越大，崩解效果越顯著。膨脹率=（膨脹后體積-膨脹前體積）/膨脹前體積×100%產(chǎn)氣作用：產(chǎn)生氣體的崩解劑，主要用于那些需要迅速崩解或快速溶解的片劑，如泡騰片等。泡騰片中的崩解劑常用枸櫞酸或酒石酸加碳酸鈉或氫氧化鈉，遇水產(chǎn)生二氧化碳?xì)怏w，借助氣體膨脹而使片劑崩解。酶解作用：有些酶對片劑中某些輔料有作用，當(dāng)將它們配制在同一

22、片劑中時，遇水能迅速崩解，如以淀粉漿作黏合劑時，可將淀粉酶加入到干顆粒中，由此壓制的片劑遇水即能崩解。用酶作崩解劑的應(yīng)用還不是很多。4.2.3.5崩解劑功能性指標(biāo)（1）粒徑及其分布（通則0982); （2）水吸收速率；（3）膨脹率或膨脹指數(shù)；（4）粉體流動性；（5）水分 ；（6）泡騰量；（7）自身化學(xué)特性；（8）片劑因素影響，如硬度和孔隙率。4.2.4 潤滑劑4.2.4.1 定義廣義的潤滑劑包括三種輔料，即助流劑、抗粘劑和潤滑劑（狹義）。其中，助流劑是降低顆粒之間摩擦力從而改善粉末流動性的物質(zhì)；抗黏劑是防止原輔料黏著于沖頭表面的物質(zhì)，作用是保證壓片操作的順利進(jìn)行以及片劑表面光潔；潤滑劑（狹義）

23、是降低藥片與沖?？妆谥g摩擦力的物質(zhì)。一種理想的潤滑劑應(yīng)該兼具上述助流、抗黏和潤滑三種作用，但在目前現(xiàn)有的潤滑劑中，還沒有這種理想的潤滑劑。按照習(xí)慣的分類方法，一般將具有上述任何一種作用的輔料統(tǒng)稱為潤滑劑。4.2.4.2 分類界面潤滑劑、流體薄膜潤滑劑和液體潤滑劑。界面潤滑劑為兩親性的長鏈脂肪酸鹽（如硬脂酸鎂）或脂肪酸酯（如硬脂酰醇富馬酸鈉），可附著于固體表面（顆粒和機(jī)器零件），減小顆粒間或顆粒、金屬間摩擦力而產(chǎn)生作用。表面附著受底物表面的性質(zhì)影響，為了最佳附著效果，界面潤滑劑顆粒往往為小的片狀晶體。流體薄膜潤滑劑是固體脂肪（如氫化植物油，1 型），甘油酯（甘油二十二烷酸酯和二硬脂酸甘油酯），

24、或者脂肪酸（如硬脂酸），在壓力作用下會熔化并在顆粒和壓片機(jī)的沖頭周圍形成薄膜，這將有利于減小摩擦力。在壓力移除后流體薄膜潤滑劑重新固化。液體潤滑劑, 在壓緊之前可以被顆粒吸收，而壓力下可自顆粒中釋放的液體物質(zhì)，也可用以減小設(shè)備制造的金屬間摩擦力。4.2.4.3 種類：硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉、氫化植物油、聚乙二醇類、月桂醇硫酸鈉。4.2.4.4 潤滑劑功能性指標(biāo)（1）粒度及粒度分布（通則0982); （2）比表面積; （3）水分（通則0831和通則0832);（4）多晶型（通則0981和通則0451); （5）純度（如硬脂酸鹽與棕櫚酸鹽比率）；（6）熔點或熔程等；（7）粉體流動性。4.2.5

25、 助流劑和抗結(jié)塊劑4.2.5.1 定義：助流劑和抗結(jié)塊劑是提高粉末流速和減少粉末聚集結(jié)塊的輔料。助流劑和抗結(jié)塊劑通常是無機(jī)物質(zhì)細(xì)粉。它們不溶于水但是不疏水。其中有些物質(zhì)是復(fù)雜的水合物。4.2.5.2 種類：滑石粉、微粉硅膠等無機(jī)物細(xì)粉。4.2.5.3 作用機(jī)制助流劑可吸附在較大顆粒的表面，減小顆粒間黏著力和內(nèi)聚力，使顆粒流動性好。此外，助流劑可分散于大顆粒之間，減小摩擦力?？菇Y(jié)塊劑可吸收水分以阻止結(jié)塊現(xiàn)象中顆粒橋的形成。4.2.5.4 助流劑和抗結(jié)塊劑的功能性指標(biāo)：（1）粒度及粒度分布（通則0982）; (2)表面積；（3）粉體流動性；（4）吸收率等。4.2.6 空心膠囊4.2.6.1 定義膠囊作為藥物粉末和液體的載體可以保證劑量的準(zhǔn)確和運輸?shù)谋憷??？招哪z囊應(yīng)與內(nèi)容物相容 ?？招哪z囊通常包括兩個部分（即膠囊帽和膠囊體），都是囪柱狀，其中稍長的稱為膠囊體，另一個稱為膠囊帽。膠囊帽和膠囊體緊密結(jié)合以閉合膠囊。軟膠囊是由