組蛋白甲基化與脂肪生成(共7頁)

1、精選優(yōu)質文檔-傾情為你奉上組蛋白甲基化與脂肪形成摘要 最近的研究表明，在脂肪形成過程中，很多基因的表達受到表觀遺傳的調控。組蛋白甲基化是一種重要的表觀遺傳學修飾，人們對其已經(jīng)進行了深入的研究。組蛋白甲基化可以通過調控脂肪細胞分化過程中轉錄因子及脂肪組織特異性基因的表達，從而調控脂肪組織的形成。該文綜述了脂肪形成過程中組蛋白甲基化及去甲基化表觀調控的最新進展，探討了脂肪組織組蛋白甲基化的研究趨勢和未來發(fā)展方向。關鍵詞 組蛋白甲基化；脂肪形成；基因表達；組蛋白甲基轉移酶；組蛋白去甲基化酶隨著經(jīng)濟的不斷發(fā)展，肥胖已經(jīng)成為全球性的公共健康問題，型糖尿病的發(fā)生占所有糖尿病的90%-95%，肥胖是型糖尿病

2、的首要危險因素；肥胖還能增加某些類型癌癥的發(fā)病風險，包括乳腺癌、腎癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肝癌、大腸癌、黑色素瘤等()；最近有研究表明肥胖可加速人類肝臟的衰老()。研究脂肪形成的分子機制將為治療與糖尿病密切相關的肥胖和脂代謝障礙疾病等提供重要理論依據(jù)。組蛋白甲基化可以通過調控脂肪細胞分化過程中轉錄因子及脂肪組織特異性基因的表達，從而在脂肪形成過程中發(fā)揮著重要作用。1 組蛋白甲基化組蛋白甲基化作為一種重要的表觀遺傳學修飾方式，與基因轉錄調控、異染色質的形成、X染色體失活，基因組印記等密切相關。()組蛋白甲基化的異常與多種人類疾病如腫瘤的發(fā)生等相關()。與乙?；煌?，組蛋白甲基化對基因表達調

3、控的作用可以完全相反，有時促進基因表達，有時卻抑制基因表達，調控作用取決于甲基化的位點和甲基化的程度。如H3K4甲基化與基因激活有關，而H3K9和H3K27甲基化與基因沉默相關(, ) 。組蛋白的甲基化修飾是由一類含有SET結構域、被稱為組蛋白甲基轉移酶（HMTs）的蛋白質來催化的。SET結構域由最早發(fā)現(xiàn)表達這三個結構域的3個基因來命名，分別為Su(var)39, Enhancer of zeste (E(z)和 trithorax (trx)()。組蛋白甲基轉移酶（HMTs）分為兩個家族，分別是組蛋白賴氨酸甲基轉移酶（HKMTs）和蛋白精氨酸甲基轉移酶（Prmts）。從Suv39h1第一次被

4、人們發(fā)現(xiàn)，很多HMTs相繼被人們發(fā)現(xiàn)目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)和證實有大概700 多種含SET 結構域的組蛋白甲基轉移酶,其中人源的就有100多種。組蛋白的甲基化是一種可逆過程，2004年第一個組蛋白去甲基化酶（HDM）的發(fā)現(xiàn)()使人們認識到甲基化修飾是被動態(tài)調節(jié)的。根據(jù)催化反應活性中心的不同可以將現(xiàn)在已發(fā)現(xiàn)的去甲基化酶分為兩個家族：LSD1和含有JmjC結構域的蛋白質。前者含有黃素腺嘌呤二核苷酸(FAD) 依賴的胺氧化酶結構域， 以質子化的氮作為氫供體， 所以只能催化一和二甲基化的賴氨酸； 后者含有 JmjC 結構域， 不需要氫供體， 因此能催化三種甲基化的賴氨酸()。精氨酸甲基的去除有兩個酶：一個是肽基

5、精氨酸去亞胺基酶4（PADI/PAD4），它能將蛋白質內單甲基化的精氨酸脫去甲基和亞胺基，進而轉化為瓜氨酸，因此這一過程常被稱為去亞胺基化或瓜氨酸化，故PADl4并不是嚴格意義上的去甲基化酶(, )。另一個酶是JmjC區(qū)域包含蛋白6（JMJD6），它能特異性地將精氨酸上的甲基通過羥基化的過程轉化為甲醛，從而實現(xiàn)甲基的脫離()。2 脂肪形成白色脂肪細胞來源于間充質干細胞，定向為前脂肪細胞后進一步分化為脂肪細胞。棕色脂肪細胞來源自Myf5成肌細胞(, )。用于研究定向過程的細胞為多潛能干細胞C3H10T1/2，經(jīng)過適當?shù)恼T導，C3H10T1/2可定向并分化為脂肪細胞，心肌細胞，軟骨細胞等；用于研究

6、脂肪細胞分化過程的細胞系常選用3T3-LI前脂肪細胞系或鼠成纖維細胞系(MEFs)，利用一系列的誘導劑啟動分化進程。定向過程主要通過BMP和Wnt信號通路來調節(jié)，定向之后，前脂肪細胞在胰島素樣生長因子1（IGF1），糖皮質激素，cAMP作用下引發(fā)DNA復制重回細胞周期，此過程即有絲分裂克隆擴增。有絲分裂擴增是一個多種轉錄因子聯(lián)合作用的復雜過程?；虮磉_的調控主要受CCTTA/增強子結合蛋 白( CCAAT /enhancer binding protein， C /EBP)家族和過氧化物酶體增殖物激活受體（Peroxisome Proliferator-Activated receptor，P

7、PAR）的協(xié)調作用。而在這兩個家族成員中，C /EBP 和 PPA 是兩個最重要的轉錄調控因子()。利用染色質免疫共沉淀測序可以發(fā)現(xiàn)脂肪形成過程中存在多種組蛋白甲基化修飾，如H3K4me3/me2/me1, H3K27me3 and H3K36me3等()。3 H3K4甲基化對脂肪形成的調節(jié)H3K4可發(fā)生單甲基化，二甲基化，三甲基化，此位點甲基化多與基因激活相關(, )。H3K4甲基化對脂肪形成有很大影響，型糖尿病性肥胖和非糖尿病性肥胖人群的脂肪細胞H3K4me2水平比正常個體脂肪細胞低約40%，相反，H3K4me3水平在糖尿病性肥胖個體脂肪細胞中要比正常個體和非糖尿病性肥胖者高40%，并且甲

8、基化的水平與個體年齡無關()。全基因組分析顯示H3K4me3多位于啟動子附近并與轉錄起始相關()。如脂肪細胞特異性可變啟動子PPARG附近存在H3K4me3。H3K4me3在PPAR附近的水平與PPAR基因表達的動態(tài)改變和相對水平密切相關()，已有研究通過調節(jié)H3K4me3，納米TiO2可調節(jié)人脂肪干細胞的成骨分化()；H3K4me2/me1與開放染色體和順式作用元件活性有關，常分布于啟動子，內含子和基因間區(qū)域。人和酵母的H3K4甲基轉移酶有Set1, MLL1, MLL2, MLL3/HALR, MLL4/ALR, Ash1, and Set7/9()。人H3K4甲基轉移酶MLL3對脂肪形成

9、有重要意義。無活性的MLL3突變小鼠白色脂肪量明顯減少；MLL3突變的鼠胚胎成纖維細胞對誘導脂肪形成效應弱于對照組()。H3K4甲基轉移酶相關蛋白PTIP敲除后會損害H3K4me3及RNA聚合酶在PPAR及C/EBP啟動子的富集，脂肪形成過程中前脂肪細胞出現(xiàn)顯著缺陷()。H3K4的去甲基化對脂肪細胞的分化也非常重要，敲除H3K4me2/1去甲基酶LSD1可降低3T3-L1前脂肪細胞的分化，這是由于C/EBP啟動子處的H3K4me2降低及H3K9me2增多導致的()。另外，LSD1去甲基酶抑制劑可阻斷其催化活性并促進脂肪干細胞的成骨分化()。4 H3K9甲基化對脂肪形成的調節(jié)H3K9也可發(fā)生單甲

10、基化，二甲基化，三甲基化，此位點的甲基化多與基因沉默有關(, )。在脂肪細胞有絲分裂克隆擴增階段，組蛋白甲基轉移酶G9a可被C/EBP反式激活，再通過調節(jié)啟動子處H3K9me2來抑制PPARr和C/EBP的水平，從而調節(jié)脂肪細胞分化()。G9a調節(jié)H3K9me2是選擇性的富集于整個PPAR位點。在脂肪形成過程中，H3K9me2和G9a的下降水平與PPAR的誘導呈反相關()。常染色質甲基轉移酶EHMT1是控制棕色脂肪細胞命運的PRDM16轉錄復合物的一個必要成分，棕色脂肪細胞中EHMT1的丟失導致棕色脂肪特點的喪失，在活體中通過肌肉選擇性基因啟動子的“Histone 3 Lys 9”的脫甲基化誘

11、導肌肉分化，EHMT1表達通過使PRDM16蛋白穩(wěn)定來打開棕色脂肪細胞中的生熱基因程序，敲除EHMT1，會減少由BAT介導的適應性熱生成，造成肥胖和胰島素抗性()。H3K4/K9去甲基酶LSD1通過抵抗H3K9甲基轉移酶的作用來維持染色質活性。敲低H3K9甲基轉移酶SETDB1通過降低CEBP啟動子處H3K9二甲基化和增加H3K4二甲基化產(chǎn)生與LSD1相反的作用，從而促進分化()。H3K9特異性去甲基化酶Jhdm2a在調控代謝基因表達方面發(fā)揮重要作用，敲除Jhdm2a基因的小鼠會產(chǎn)生肥胖和高脂血癥，在棕色脂肪細胞中可導致腎上腺素刺激的糖釋放和棕色脂肪組織中氧消耗的紊亂()?？梢娊M蛋白甲基化修飾

12、是甲基轉移酶和去甲基化酶的動態(tài)協(xié)調催化過程()，多種組蛋白甲基化共同調節(jié)脂肪細胞的分化，組蛋白甲基化對代謝調節(jié)意義重大。但H3K9me2在人群間的水平較穩(wěn)定()。5 H3K27甲基化對脂肪形成的調節(jié) H3K27me3與Polycomb復合物介導的基因沉默相關()，廣泛分布于不活躍的側翼區(qū)域。Wnt信號通路可抑制脂肪形成。全基因組分析研究顯示H3K27甲基轉移酶Ezh2在Wnt基因區(qū)的富集。在脂肪形成過程中及前脂肪細胞中Ezh2直接抑制Wnt1，-6，-10a及-10b基因。敲除Ezh2消除Wnt啟動子區(qū)的H3K27me3及Wnt的表達抑制，將導致Wnt信號通路的激活，脂肪形成從而受到抑制。Ez

13、h2正是通過抑制Wnt基因來促進脂肪形成()。6 Prmts對脂肪形成的調節(jié)哺乳動物有九種蛋白精氨酸甲基轉移酶（Prmts），人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)Prmt5是脂肪細胞分化必須的，在脂肪形成過程中它能通過提高PPAR2及其靶基因的表達來促進脂肪細胞基因表達及分化()。Prmt7的生物學意義還不清楚，在在脂肪形成分化過程中，Prmt7與Prmt5不同，并不是必須的，敲低或過表達Prmt7對脂質積累或脂肪形成的基因表達無影響()。7 展望組蛋白甲基化作為一種重要的表觀遺傳修飾方式，在脂肪形成過程中起著重要作用。目前的研究主要集中在組蛋白甲基化對白色脂肪的發(fā)育分化影響，而對棕色脂肪及白色脂肪棕色化的影響研究較

14、少。更多的研究棕色脂肪分化過程中的組蛋白甲基化有助于揭示白色脂肪與棕色脂肪形成調控機制的差異。另外，對脂肪形成過程中DNA甲基化等表觀遺傳學修飾的研究已有很多，組蛋白甲基化與這些表觀遺傳學修飾關系密切，揭示它們之間的聯(lián)系有著非常重要的意義。從表觀遺傳學的角度，整體地研究脂肪形成的機制，將為肥胖及其相關疾病的預防和治療開辟新的思路。參考文獻1.Sanchez C, Ibanez C, Klaassen J. The link between obesity and cancer. Revista medica de Chile. 2014;142(2):211-21.2.Horvath S, E

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