2019年炎癥標志物IL

1、炎癥標志物IL-6、IL-8和INF -a與冠心病的關系 關鍵詞 冠心病；白細胞介素 -6 ；白細胞介素 -8 ；綜述 中圖分類號 R541 ， 4 文獻標識碼 A冠心病是嚴重危害人類健康的疾病之一， 其患病率呈逐年上升趨 勢。近年來，越來越多的證據(jù)表明，炎癥在冠心病的發(fā)生、發(fā)展和預 后過程中起很重要的作用【 1】。冠心病作為一種炎癥性疾病，已經(jīng) 證明低程度的慢性炎癥貫穿了動脈粥樣硬化的各個階段， 其發(fā)生是環(huán) 境因素和遺傳因素相互作用的結果。 從循環(huán)中細胞對動脈內(nèi)層的浸潤 到斑塊纖維帽的脆性增加， 以及最終導致斑塊的破裂出現(xiàn)急性冠脈綜 合征(ACS),炎癥在冠狀動脈性疾病(CAD)的發(fā)生發(fā)展中

2、起了關鍵性的 作用?！?2】各種促炎和抗炎因子如腫瘤壞死因子 (tumor necrosis factor ，TNF)、白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)等所形成的炎性因子調(diào)節(jié)網(wǎng)絡在CHD的發(fā)生、發(fā)展過程中可能起著免疫調(diào)節(jié)作用。【3】動脈粥樣硬化(AS)是冠心病病理過程的基礎，炎癥反應貫穿了 AS的整個過程，炎癥反應的激活可能是導致斑塊不穩(wěn)定而導致急性冠 狀動脈綜合征的主要因素， 而反映局部和全身炎癥的主要是體內(nèi)炎癥 標志物水平的變化。 有研究表明病原體的感染可能是冠心病的重要病 因。感染可引起全身的炎癥反應，誘發(fā)細胞因子IL-6的升高，從而造 成血管內(nèi)皮功能異常，促進凝血

3、，加速動脈硬化。 4 冠心病病人缺 血事件的發(fā)生常與炎癥標志物的變化相一致， 揭示炎癥標志物與冠心 病的關系有很重要的臨床意義。 炎癥標志物與冠心病的發(fā)生、 發(fā)展和 預后的關系是冠心病研究領域的一個熱點。目前認為血管內(nèi) (內(nèi)皮功 能受損、氧化應激等 ) 和血管外 ( 感染等 ) 因素導致炎癥反應的發(fā)生， 炎癥反應又引起細胞因子的產(chǎn)生， 進一步誘導急性時相反應物及一些 炎癥應答相關的效應分子的表達， 這些物質(zhì)進入循環(huán)參與動脈粥樣硬 化的發(fā)生、發(fā)展，通路中各個指標測定均與冠狀動脈意外發(fā)生的危險 性相關。 本文對幾種常見炎癥標志物白細胞介素 -6(IL-6) 、白細胞介 素-8及腫瘤壞死因子(TNF

4、)- a，主要是白細胞介素-6(IL-6)與冠心病 的關系作一綜述。l 、 IL-61 1、IL-6 的結構及特性IL-6的cDNA克隆是1985年從人T細胞中首先獲得。其后發(fā)現(xiàn)在體 內(nèi)如單核巨噬細胞、 血管內(nèi)皮細胞、 成纖維細胞和心肌細胞等多種細 胞均可產(chǎn)生 IL-6 ，且它的產(chǎn)生可被 IL-1 、干擾素、 TNF-a 和感染所 調(diào)節(jié)。 IL-6 又稱前炎癥細胞因子，是一種作用廣泛的細胞因子，它 可通過體液和細胞免疫功能影響炎癥、 宿主防御和組織損傷， 并在急 性期反應和肝細胞合成 C反應蛋白中起重要作用。【5】IL-6的相 對分子質(zhì)量為2. 12. 6萬，是由184個氨基酸殘基組成的糖蛋白

5、， 人 IL-6 基因位于第 6 號染色體。 IL-6 主要是由活化的單核一巨噬細 胞分泌的具有多種功能的細胞因子，同時血管內(nèi)皮細胞也可分泌 II -6。IL -6受體(IL-6R)由兩條多肽鏈組成：a鏈即IL-6Ra特異性配體 結合鏈，相對分子質(zhì)量為 8. 0萬；b鏈即信號傳導鏈，為相對分子 質(zhì)量 13. 0萬的糖蛋白 GP130。 II -6 首先與 IL -6Ra 結成 IL-6-IL-6Ra 復合物，再與GP130結合，形成有信號傳導功能的高親和力復合物，才能完整發(fā)揮其功能1 2 、IL-6 與冠心病IL-6在冠心病中的作用有： 趨化、活化中性粒細胞和單核細胞； 促進血管內(nèi)皮細胞表達黏

6、附分子和其他炎癥遞質(zhì)， 增強局部的炎癥 反應；促進血管內(nèi)皮細胞釋放第皿凝血因子，啟動凝血過程；誘 導肝細胞合成纖維蛋白原、CRP等急性期蛋白，是肝臟釋放急性期蛋 白的最強刺激因子；干擾脂質(zhì)代謝和介導細胞凋亡；直接促進骨髓造血，增加血小板數(shù)目和活性；IL-6可刺激基質(zhì)降解酶的合 成，侵蝕斑塊內(nèi)的基質(zhì)，從而導致不穩(wěn)定斑塊破裂有學者提出， IL-6 為預測急性冠狀動脈綜合征的早期基礎病變及嚴重并發(fā)癥的指標， II -6血清濃度越高，其發(fā)生嚴重冠狀動脈硬化及再發(fā)心絞痛的風險越 高 。吳玉蘭、黃書明等測定冠心病患者 92例，其中穩(wěn)定型心絞痛組 43例，不穩(wěn)定型心絞痛組 22例，急性心肌梗死組 27例,正

7、常對照組 33 例，研究發(fā)現(xiàn)，冠心病組血清IL-6水平顯著高于正常對照組，穩(wěn)定型 心絞痛、不穩(wěn)定型心絞痛和急性心肌梗死組患者血清中IL-6水平也逐漸升高。【6】齊峰、楊麗霞等測定70例CHD男4(例，女3O例，其中 ACSS: 32例，男19例，女13例；穩(wěn)定性心絞痛(SAP)組：38例，男21 例，女17例。對照組：3O例，男17例，女13例,結果表明CH患者的血 清中1L- 一6含量高于正常對照組，并且AC患者血清IL-6水平高于SAP 組， 回歸分析表明冠脈狹窄程度 Gensini 評分與血清 IL-6 水平呈正相 關。以上均提示 IL-6 參與了粥樣硬化的形成， 而且同斑塊的穩(wěn)定性有

8、關?！?】。 劉 明，龐永誠等的研究結果顯示， 冠心病患者血清 IL-6、IL-8、TNF-a水平顯著高于正常人群，與文獻報道一致，提示冠心病是一種炎癥反應過程，其發(fā)生與發(fā)展與免疫因素有關。 【7】高璀鄉(xiāng)、 王育林【8】通過P C R R F L P法分析了 1 2 6例冠心病患者和1 0 8名健康對照者IL-6基因多態(tài)性，發(fā)現(xiàn)老年冠心病患者IL-6基因-572 位點多態(tài)性分布與正常人比較差異具有統(tǒng)計學意義，其中攜帶G等位基因個體患冠心病的風險是c等位基因的1. 73倍，提示G等位基因可 能是冠心病的危險因素之一.韋葉生等9對IL-6基因-572位點、-643 位點基因多態(tài)性與冠心病的關系也進

9、行了研究，研究結果相似.RIDKER等【10】測定14 91 6名健康中年男子基礎血清IL-6，隨 訪發(fā)現(xiàn)發(fā)生心肌梗死者 202例，另取年齡及抽煙匹配的 202名未發(fā)生心 血管疾病者為對照， 研究發(fā)現(xiàn)， 在表面健康但具有遠期心肌梗死風險 的人群中基礎 IiL-6 水平顯著升高，而且水平和風險度之間的關系并不 因校正了兩組對象基礎總固醇、高密度脂蛋白、體質(zhì)量指數(shù)、血壓、 糖尿病、冠狀動脈疾病家族史等因素而發(fā)生改變， 這種關系在低風險 的人群中亦存在。CHOUSSA111】對63例UA、18例非Q波心肌 梗死病人分別測定其入院和2 d后血漿IL-6水平入院時IL 一6高于正常 參考值3倍，這說明I

10、L一6可能在不定性冠狀動脈疾病過程中起關鍵作 用。而2 d后僅有36的病人II 一6水平持續(xù)升高，且無統(tǒng)計學意義，這 種結果可能是由IL一6的半衰期短(T <61)這一特點所決定，表明IL 6 在早期參與急性時相反應， 對急性冠狀動脈綜合征的早期診斷也有一 定的幫助。KANDA等【12】以ELISA技術測量外周血II 一6,發(fā)現(xiàn) UA病人血中IL-6水平明顯比穩(wěn)定型心絞痛高；而二者可明顯高于健康對照組，說明IL一6水平與粥樣斑塊的穩(wěn)定性有關。LUIGI等【13】 也報道入院時基礎 IL 6濃度高且治療后更高的 UA 病人，住院期間心血 管事件發(fā)生率高，說明礎II 一6水平以及治療后變化趨

11、勢可估測uA病 人預后。CHD的抗細胞因子治療目前還在摸索階段，相關研究不多。 0N0等【14】發(fā)現(xiàn)靜脈輸注抗MCP 1抗體可顯著減少再灌注后的心肌 梗死范圍， 說明細胞因子治療有可能縮小梗死面積， 為改善心肌梗死 病人預后提供了新思路。2. IL-82.1、IL-8 的結構和特性IL-8 是一種重要的白細胞趨化因子， 主要吸引中性粒細胞、 嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞及T細胞?！?5】IL-8是免疫和炎癥反應的重要 調(diào)節(jié)因子， IL-8 的細胞來源包括單核巨噬細胞、 中性粒細胞和其他細 胞亞型如內(nèi)皮細胞等。組織中高濃度的 IL-8 可以增強中性粒細胞黏 附、移行，而循環(huán)中的 IL-8 阻止中性

12、粒細胞的游走并黏附于內(nèi)皮細胞【16】【O】 IL 一8可通過一種不同的方式調(diào)節(jié)血管生成【 17】。它們 的一種二級結構域具有血管生成活性。其 NH末端含有的一種三聯(lián)體 氨基酸基序-ELR基序可有效地促進血管生成【18】。最近，有大量證 據(jù)表明，在無炎癥的情況下， IL-8 在體內(nèi)可直接誘導血管生成 【19】。 有研究發(fā)現(xiàn)，IL-8 mRNA水平與腫瘤血管生成密切相關，轉染有IL-8 基因的腫瘤細胞可迅速生長并形成新生血管【 20】。2.2 、 IL-8 與冠心病的關系IL-8是炎癥性疾病的重要介質(zhì)，對WB在血管內(nèi)貼壁黏附、定向遷移、機體的免疫調(diào)節(jié)、 炎癥或毒性物質(zhì)刺激反應及機體的防御機能起重要

13、 作用，激活WBC與內(nèi)皮細胞的黏附，促進 WBC勺游走，出現(xiàn)WB總數(shù) 的變化。韓根良對100例不穩(wěn)定性心絞痛的研究結果顯示，AM組、UAP 組及SAf組患者血清IL-8水平均高于健康對照組，表明IL-8很可能與 老年人冠狀動脈病變有關。另外，AM組和UAPA的血清IL-8明顯高于 SAPS，提示II -8有促進As的作用。反復發(fā)生的內(nèi)皮彌漫性急性炎癥 活化，可能是血栓形成的刺激因子， 同時激活粥樣斑塊中巨噬細胞分 泌蛋白自溶酶， 破壞斑塊的纖維帽， 分解膠原蛋白和彈力蛋白為多肽 和氨基酸所致。 IL-8 調(diào)控巨噬細胞和金屬蛋白酶， 這可能提供了免疫 系統(tǒng)的激活和血栓的形成。同時發(fā)現(xiàn)，血清IL-

14、8與WB總數(shù)與老年人 冠心病的病情嚴重性呈顯著正相關。 【21】有研究通過測定冠狀動脈 造影病人血清IL 一8水平顯示，IL-8在冠心病特別是ACSS明顯升高， 提示IL 一8可能參與了冠心病的發(fā)病過程，并加重動脈粥樣斑塊的不 穩(wěn)定性【22】。Rothenbacher等【23】對比了慢性冠心病患者與正常 對照患者血清IL- , 8的水平，發(fā)現(xiàn)IL-8水平在冠心病患者中明顯高于 正常對照組；王彬【 24】對100例急性心肌梗死的研究結果顯示 AMI 組、UA組及SAPS患者血清IL 一8水平均高于正常對照組，均表明IL-8 很可能與老年人冠狀動脈病變有關。王鋼，趙榮誠，韓佳等 【25】 研 究認

15、為在凝血因子激活和細胞活素級聯(lián)之間， IL-8 是二者相互作用的 一個關鍵因素。 IL-8 的釋放可能是心絞痛患者冠狀動脈病變局部炎性 激活和凝血異常反應的標志，也是冠狀動脈病變不穩(wěn)定的信號 。牛瑞超，謝曉云， 楊天倫研究 96例冠狀動脈粥樣硬化性心臟病病人發(fā)現(xiàn)冠 狀動脈側支循環(huán)的建立與血清 IL-8 濃度的增高有關， 因此推測， 在嚴 重冠狀動脈粥樣硬化的心臟病病人， 其體內(nèi)存在著某種程度的炎癥反 應，體內(nèi)炎癥介質(zhì) IL-8 的濃度升高， IL-8 的濃度升高又可通過調(diào)節(jié)作 用使MMP-的濃度增高，體內(nèi)增高的IL-8通過其促血管生成作用促進 了冠狀動脈側支循環(huán)的建立?！?26】何文一，覃數(shù)，

16、張冬穎等【 27】 研究結果表明在 IL-8 水平增高，尤其是合并冠心病其他易患因素時， 冠狀動脈病變程度更加嚴重。 IL-8 水平增高僅僅是冠狀動脈粥樣硬化 的伴隨現(xiàn)象還是其獨立危險因素還需進一步研究。3TNF- a3.1、TNF- a的結構和特性TNF是 一種介導多向性炎癥反應和免疫調(diào)節(jié)的重要致炎細胞因子，主 要由單核/巨噬細胞分泌。TNF可影響脂類代謝，降低脂蛋白酶活性， 加速肝臟脂肪酸的合成；同時，還可直接影響血管功能，參與血管重 建，刺激生長因子、趨化蛋白等的產(chǎn)生，從而參與動脈粥樣硬化的發(fā) 生發(fā)展；另外TNF可加強促凝活性，加速血栓形成，抑制內(nèi)皮細胞抗 血栓蛋白c通路，與CHD勺發(fā)病

17、風險相關?！?】現(xiàn)在認為，TNF不僅 僅作用于腫瘤細胞，還參與體內(nèi)炎癥反應、細胞生存、生長、分化和 細胞凋亡等許多重要的病理生理反應。TNF基因為一段長7 kb的DNA序列，位于第6號染色體短臂人白細胞相關抗原 (HLA)III 類基因區(qū)內(nèi)， TNF-a基因長4 kb, TNF-p基因全長約3 kb，均含4個外顯子及3個內(nèi) 含子。TNF- a是引起多種細胞因子和炎癥介質(zhì)的失控性釋放致全身 炎癥反應綜合征(SIRS)的關鍵細胞因子，可以直接損傷血管內(nèi)皮細 胞，并可以促進原癌基因轉錄，產(chǎn)生血小板源性生長因子 (PDGF)， 促進凝血過程。TNF- a激活血管內(nèi)皮細胞合成和表達E-選擇素、P- 選擇

18、素以及細胞間黏附分子 (ICAM-1) ，加劇心肌的炎癥反應。 其機制 與TNF- a激活血管內(nèi)皮細胞核NF KB有關。心肌缺血后再灌注的 早期C5a和氧自由基可刺激肥大細胞脫顆粒， 釋放的TNF- a僅可作為 其他一些炎癥因子的上游激活物，誘導單核細胞產(chǎn)生 IL-6和IL-1，分 別參與各自在炎癥反應中的作用 。因此，有人認為TNF基因為心血管 疾病的候選基因之一。3.2、TNF- a與冠心病的關系炎癥和遺傳是CH發(fā)病學中的兩種重要機制，TNF作為重要的前炎性因 子與心血管疾病密切相關。腫瘤壞死因子 -a (TNF-a )可引起局部炎 癥反應和介導心肌細胞凋亡過程。 【28】。目前觀點認為，

19、冠心病的 進一步發(fā)展是內(nèi)皮功能失調(diào)和炎癥反應相互作用導致的一種動態(tài)過 程。炎癥遞質(zhì)是冠心病發(fā)生、發(fā)展的始動因素【29】。TNF-a主要是 由活化的單核巨噬細胞分泌，具有多種生物學功能的炎性細胞因子， 它可通過損傷內(nèi)皮細胞，促進凝血，抑制纖溶，促進單核細胞對內(nèi)皮 細胞黏附以及促進血管平滑肌細胞(VSMC遷移、增殖等作用，參與動 脈粥樣硬化及冠心病的發(fā)生、發(fā)展過程。【 30】近年來研究表明，成熟的心肌細胞在一定的刺激條件下也有 TNF-a的mRN表達及其蛋白 質(zhì)合成，產(chǎn)生的 TNF-a 可能與多種心臟病的發(fā)生有關。【31】 CUSACK等【32】 檢測94例SAP和 91例UA病人TNF- a水平

20、，結果顯示，UAP 病人TNF-a水平升高較SAPS著，且在后來的嚴重心血管事件中，TNFa水平越高，越易發(fā)生嚴重心臟意外，提示 TNF a可作為冠心病發(fā) 病及動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性的預測指標。TNF-a多種心血管疾病的 病理生理過程，包括動脈粥樣硬化、心肌缺血 -再灌注損傷、慢性心 功能不全、病毒性心肌炎、心臟移植排斥反應等都與 TNF有關。TNF 對血管內(nèi)皮細胞可產(chǎn)生直接細胞毒作用， 破壞內(nèi)皮細胞結構和功能的 完整性，致內(nèi)皮細胞大片脫落，造成血管內(nèi)皮細胞損傷，導致內(nèi)皮細 胞分泌活性物質(zhì)平衡失調(diào)，ET合成和釋放增多。肖創(chuàng)清、肖翠娥、 蔣立、黃志紅【33】研究108例疑診為CH啲患者，CH患者

21、血清TNF- a水平顯著高于對照組（P<0. 01）,且隨病情嚴重程度的增加而增加。 動脈粥樣硬化是CH的基本病變，免疫組化和原位雜交技術測定發(fā)現(xiàn)， 人類典型動脈粥樣硬化斑塊中 TNF 的陽性率為 88 ，在較輕病變 時其陽性率為 45，正常組織中為 0。離體實驗證實，來自粥樣斑塊 的單核細胞其TNF產(chǎn)生量明顯多于血單核細胞。TNF-a引起動脈粥樣 硬化的可能機制是：TNF-a能通過細胞毒作用損傷血管內(nèi)皮細胞， 使其通透性增高， 血中膽固醇易于穿透內(nèi)膜而在管壁內(nèi)沉積形成動脈 粥樣硬化斑塊。TNF-a與血管內(nèi)皮細胞表面受體結合，使纖溶酶原 激活劑抑制物（PSI）生成增多，增多的PSI與組織

22、纖溶酶原激活劑結合 使其失活， 使血管內(nèi)皮細胞表面凝血與抗凝血之間平衡失調(diào)， 最終導 致纖溶酶活性低下，血栓易于形成。TNF-a能下凋血詮調(diào)節(jié)素的表 達，抑制具有凝血作用的蛋白c的激活。TNF-a能刺激血管內(nèi)皮細 胞合成并釋放IL-1 , IL-1具有組織因子樣促凝血作用，并與TNF-a產(chǎn) 生協(xié)同作用，故認為TNF-a是動脈粥樣硬化形成過程中內(nèi)膜增厚、內(nèi)皮功能紊亂的病因?qū)W之一。綜上所述，炎癥反應參與冠心病的發(fā)生及進一步發(fā)展過程， IL-6 、IL-8、IL-10、TNF-a等細胞因子在冠心病的發(fā)展過程中起著重要的作用，可以作為粥樣斑塊不穩(wěn)定的標志。 臨床通過檢測和監(jiān)控這些炎 性指標，可對冠心病

23、心絞痛進行危險程度分級， 并為預后判斷提供一 定參考。如果臨床醫(yī)師在冠心病疾病早期采取干預措施， 控制這些炎 癥因子水平和炎癥發(fā)展，將有利于抑制病情進展?！?1】張桂華 ；急性冠狀動脈綜合征相關細胞因子研究進展；蚌埠醫(yī)學院學報2009年7月第34卷第7期2 曹瑞娟；白細胞介素一 6在冠心病中的研究進展； 浙江中西醫(yī)結合雜志 2009 年第19卷第4期【 3】梁皓、趙文增；重要炎癥因子與冠心病的關系；實用診斷與治療雜志2007年第21卷第5期【4】賈興旺，田亞平，郭廣宏；血清12項細胞因子在冠心病診斷中的應用價值； 中華檢驗醫(yī)學雜志， 2006， 29： 830833【5】齊峰,楊麗霞，郭瑞威，

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