口服液體制劑工藝過程風(fēng)險評估分析報告

1、口服液體制劑工藝過程風(fēng)險評 估報告作者: 日期:口服液體制劑三產(chǎn)工藝過程風(fēng)險評估文件編碼：STP/ZL/FX/002/004、口服液體制劑生產(chǎn)工藝過程風(fēng)險評估1目的本風(fēng)險評估的目的即為對口服液體制劑生產(chǎn)工藝過程可能影響到最終產(chǎn)品質(zhì)量的風(fēng)險因素進(jìn)行確定、 評估和控制，保證最終的產(chǎn)品質(zhì)量，指導(dǎo)公司規(guī)避質(zhì)量事故或藥害事件的發(fā)生，科學(xué)規(guī)避風(fēng)險，保護(hù)患者的切身利益，并通過風(fēng)險評估確定驗(yàn)證活動的范圍及深度。本風(fēng)險評估涉及到的劑型包括糖漿劑、合劑（口服液）、酊劑等。122范圍本評估包括口服液體制劑生產(chǎn)工藝過程所涉及的工藝設(shè)備、控制系統(tǒng)及生產(chǎn)工藝等。據(jù)此，驗(yàn)證總計 劃范圍確定如下:，主要包括：配料罐、洗瓶機(jī)、

2、洗瓶機(jī)、2.1 口服液體制劑生產(chǎn)所需的工藝設(shè)備（包括其相關(guān)控制系統(tǒng)） 烘干機(jī)、灌裝機(jī)、軋蓋機(jī)、燈檢機(jī)以及包裝設(shè)備等。2.2 口服液體制劑所涉及的生產(chǎn)工藝，包括配制、灌裝、軋蓋、燈檢、外包裝等。3質(zhì)量風(fēng)險管理流程圖川創(chuàng)叭險笛理過肆Initiate <|ua lity risk inqnagement 卩roees試險控制 risk control肚險評佔(zhàn)risk assessmicnt鳳險溝通i芽co-nmunicQ二onrisk id e nt 1 flic ah ontrisk :niiilvsisrTrisk evdhuitrtinK 險隆 It risk reductionTM,険

3、援哽 aeueptunce質(zhì)a鳳險管理程序的輸曲結(jié)來OutpLH,re；ailt ofthe qualitv risk managemenl pocessW陶評審risk reviewp 件評 iK review events4風(fēng)險評估小組的成立表1 口服液體制劑生產(chǎn)工藝過程風(fēng)險評估小組成員及責(zé)任與分工表根據(jù)口服液體制劑生產(chǎn)工藝過程風(fēng)險評估項(xiàng)目，我們成立了相應(yīng)的風(fēng)險評估小組，明確了各自責(zé)任與分工，具體分工如下表：姓名部門小組職務(wù)責(zé)任與分工質(zhì)量受權(quán)人小組長負(fù)責(zé)風(fēng)險評估方案和風(fēng)險評估報告的審核和批 準(zhǔn)，并提供技術(shù)支持；XXX （負(fù)責(zé)人）生產(chǎn)部副組長指定人員起草風(fēng)險評估方案及風(fēng)險評估報告的編 制，審

4、核方案并組織實(shí)施；XXX （負(fù)責(zé)人）質(zhì)量部副組長日常質(zhì)量風(fēng)險管理的組織、協(xié)調(diào)、監(jiān)督、管理工 作，并對產(chǎn)品質(zhì)量回顧、召回、供應(yīng)商審計、過 程控制等潛在的產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險進(jìn)行控制與管理。質(zhì)量部組員負(fù)責(zé)風(fēng)險評估方案和風(fēng)險評估報告的審核，并負(fù) 責(zé)組織控制措施的評審；XXX( QA)質(zhì)量部組員負(fù)責(zé)控制措施的評審管理；XXX( QC)質(zhì)量部組員負(fù)責(zé)產(chǎn)品取樣、質(zhì)量控制方面對產(chǎn)品的質(zhì)量風(fēng)險 控制；XXX （負(fù)責(zé)人）制劑車間組員負(fù)責(zé)參與起草風(fēng)險評估方案起草及風(fēng)險評估報告 的編制，并實(shí)施控制措施；動力車間組員負(fù)責(zé)生產(chǎn)設(shè)備管理對產(chǎn)品的質(zhì)量風(fēng)險控制及設(shè)備 維修過程中對產(chǎn)品質(zhì)量的風(fēng)險控制；動力車間組員負(fù)責(zé)生產(chǎn)設(shè)備管理對產(chǎn)品

5、的質(zhì)量風(fēng)險控制及設(shè)備 維修過程中對產(chǎn)品質(zhì)量的風(fēng)險控制；5風(fēng)險評估采用方法5.15.25.3本風(fēng)險評估所用的方法遵循失效模式與影響分析（FMEA ）技術(shù)，它包括以下幾點(diǎn): 風(fēng)險識別：識別可能影響產(chǎn)品質(zhì)量、產(chǎn)量、工藝操作或數(shù)據(jù)完整性的風(fēng)險。風(fēng)險鑒定：包括評估先前識別風(fēng)險的后果，其基礎(chǔ)建立在嚴(yán)重程度、可能性及可檢測性上。風(fēng)險評價：風(fēng)險評價是指根據(jù)預(yù)先確定的風(fēng)險標(biāo)準(zhǔn)對已經(jīng)識別并分析的風(fēng)險進(jìn)行評價，即通過評價風(fēng) 險的嚴(yán)重性、可能性和可檢測性從而確認(rèn)風(fēng)險的等級。5.3.1嚴(yán)重程度（S）:測定風(fēng)險的潛在后果，主要對可能危害產(chǎn)品質(zhì)量、患者健康及數(shù)據(jù)完整性的影響。嚴(yán)重程度分為4個等級，如下:表2嚴(yán)重程度的4分制

6、嚴(yán)重程度（S）描述得分關(guān)鍵直接影響產(chǎn)品質(zhì)量要素或工藝與質(zhì)量數(shù)據(jù)的可靠性、完整性或可跟蹤性。此風(fēng)險可導(dǎo)致產(chǎn)品不能使用。直接影響GMP原則，危害生產(chǎn)廠區(qū)活動。4高直接影響產(chǎn)品質(zhì)量要素或工藝與質(zhì)量數(shù)據(jù)的可靠性、完整性或可跟蹤性。此風(fēng)險可導(dǎo)致產(chǎn)品召回或退回。未能符合一些GMP原則，可能引起檢查或?qū)徲嬛挟a(chǎn)生偏差。3中盡管不存在對產(chǎn)品或數(shù)據(jù)的相關(guān)影響，但仍間接影響產(chǎn)品質(zhì)量要素或工 藝與質(zhì)量數(shù)據(jù)的可靠性、完整性或可跟蹤性。此風(fēng)險可能造成資源的極度浪費(fèi)或?qū)ζ髽I(yè)形象產(chǎn)生較壞影響。2低盡管此類風(fēng)險不對產(chǎn)品或數(shù)據(jù)產(chǎn)生最終影響，但對產(chǎn)品質(zhì)量要素或工藝 與質(zhì)量數(shù)據(jù)的可靠性、完整性或可跟蹤性仍產(chǎn)生較小影響。15.3.2可

7、能性程度（P）：測定風(fēng)險產(chǎn)生的可能性。根據(jù)積累的經(jīng)驗(yàn)、工藝/操作復(fù)雜性知識或小組提供的其他目標(biāo)數(shù)據(jù)，可獲得可能性的數(shù)值。為建立統(tǒng)一基線，建立以下等級：表3可能性程度的4分制可能性（P）描 述得分極高極易發(fā)生，如：復(fù)雜手工操作中的人為失誤4高偶爾發(fā)生，如：簡單手工操作中因習(xí)慣造成的人為失誤3中很少發(fā)生，如：需要初始配置或調(diào)整的自動化操作失敗2低發(fā)生可能性極低，如：標(biāo)準(zhǔn)設(shè)備進(jìn)行的自動化操作失敗1533 可檢測性（D）:在潛在風(fēng)險造成危害前，檢測發(fā)現(xiàn)的可能性，定義如下:可檢測性（D）描述得分極低不存在能夠檢測到錯誤的機(jī)制4低通過周期性手動控制可檢測到錯誤3中通過應(yīng)用于每批的常規(guī)手動控制或分析可檢測到

8、錯誤2高自動控制裝置到位，監(jiān)測錯誤（例：警報 能繼續(xù)進(jìn)人下一階段工藝）或錯誤明顯（例：錯誤導(dǎo)致不1表4可檢測性的4分制RPN（風(fēng)險優(yōu)先級數(shù)）計算及風(fēng)險評定5.3.45.3.4.15.342失效模式與影響分析矩陣風(fēng)險優(yōu)先級數(shù)（RPN ）=嚴(yán)重性（S）X可能性（P） X可測定性（D）表5失效模式與影響分析矩陣風(fēng)險水平行 動RPN高此為不可接受風(fēng)險。必須盡快米用控制措施，通過提高可檢測性 及/或降低風(fēng)險產(chǎn)生的可能性來降低最終風(fēng)險水平。驗(yàn)證應(yīng)首先集中于確認(rèn)已米用控制措施且持續(xù)執(zhí)行。由嚴(yán)重程度為4導(dǎo)致的高風(fēng)險水平，必須將其RPN降低至不大于8。RPN >16或嚴(yán)重程度S =4中此風(fēng)險要求米用控制措

9、施，通過提高可檢測性及/或降低風(fēng)險產(chǎn)生的可能性來降低最終風(fēng)險水平。所采用的措施可以是規(guī)程或技 術(shù)措施，但均應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證。16> RPN8低此風(fēng)險水平為可接受，無需采用額外的控制措施。RPN < 76風(fēng)險評估及風(fēng)險控制6.1中藥提取與濃縮風(fēng)險評估及風(fēng)險控制6.1.1中藥提取與濃縮等生產(chǎn)工藝流程圖156.1.2中藥提取與濃縮工藝過程風(fēng)險評估及風(fēng)險控制應(yīng)用失效模式與影響分析（FMEA ）技術(shù)對中藥提取與濃縮工藝過程進(jìn)行風(fēng)險評估，識別潛在的失效模式，對風(fēng)險的嚴(yán)重程度、發(fā)生的可能性及可檢RPN降低測性進(jìn)行評分，確定風(fēng)險水平；在采取了相應(yīng)的控制措施后，再次對其風(fēng)險的嚴(yán)重程度、發(fā)生的可能性及可檢測

10、性進(jìn)行重新評估后，改進(jìn)后的 到了可接受水平，即通過全面的過程失效模式與影響分析后，對關(guān)鍵風(fēng)險控制點(diǎn)進(jìn)行了相應(yīng)的控制，從而降低了整個過程的質(zhì)量風(fēng)險。具體結(jié)果見表表6中藥提取與濃縮工藝過程風(fēng)險評估及風(fēng)險控制編號步驟子步驟風(fēng)險評估風(fēng)險控制潛在的失效模式可能的影響效應(yīng)失效模式的可能 原因SPDRPN風(fēng)險 水平控制措施SPDRPN剩余風(fēng) 險等級驗(yàn)證活動1中藥飲片領(lǐng)用錯 誤產(chǎn)品成分錯誤沒有根據(jù)SOP 要求操作4218高1、領(lǐng)料時嚴(yán)格核對生產(chǎn)指令， 確保領(lǐng)用中藥飲片無誤。2、領(lǐng)料時嚴(yán)格執(zhí)行復(fù)核制度， 雙人檢查確認(rèn)物料信息。4114可接受2備料領(lǐng)用中藥飲片質(zhì) 量不符合要求產(chǎn)品失效沒有按要求檢查 領(lǐng)用中藥飲片質(zhì)

11、 量4218高1、領(lǐng)用前確認(rèn)中藥飲片已經(jīng) 檢驗(yàn)合格，有合格標(biāo)識。2、不領(lǐng)用已過貯存期且未復(fù) 驗(yàn)的中藥飲片。3、確保稱量時所用的用具已 經(jīng)清潔。4、不領(lǐng)用其他存在質(zhì)量風(fēng)險 的中藥飲片。4114可接受3領(lǐng)用中藥飲片數(shù) 量與指令不符。產(chǎn)品成分比例錯 誤沒有根據(jù)SOP 要求操作2228低1、使用前確認(rèn)計量器具已經(jīng) 檢定，且在有效期內(nèi)，并按要 求進(jìn)行使用前的校準(zhǔn)。2、領(lǐng)料稱量時須專人進(jìn)行復(fù) 核，確保領(lǐng)用數(shù)量無誤。2112可接受4稱量的中藥飲片 錯誤產(chǎn)品成分錯誤沒有根據(jù)SOP 要求操作4218高1、稱量前再次核對生產(chǎn)指令， 確保稱量中藥飲片無誤。2、稱量時嚴(yán)格執(zhí)行復(fù)核制度， 雙人檢查確認(rèn)物料信息。4114

12、可接受5稱量錯誤的稱重產(chǎn)品成分比例錯 誤沒有根據(jù)SOP 要求操作42216高1、使用前確認(rèn)計量器具已經(jīng) 檢定，且在有效期內(nèi)，并按要 求進(jìn)行使用前的校準(zhǔn)。2、稱量過程須經(jīng)獨(dú)立復(fù)核人 按要求進(jìn)行獨(dú)立復(fù)核。4114可接受6中藥 飲片 粉碎粗碎粉碎機(jī)選擇不當(dāng)粉碎后的碎料或 粗粉不能滿足提 取工藝要求沒有根據(jù)要求選 用粉碎機(jī)2214低1、根據(jù)相關(guān)SOP操作。2、根據(jù)工藝要求選用粉碎機(jī)。2214可接受1、設(shè)備確 認(rèn)（DQ、IQ、OQ、7粉碎機(jī)篩網(wǎng)選擇 不當(dāng)粉碎后的物料粒 度不符合工藝要 求,影響提取效果1、粉碎機(jī)篩網(wǎng)選 擇不當(dāng)；2、沒有根據(jù)SOP 要求操作。2214低1、根據(jù)相關(guān)SOP操作。2、根據(jù)工藝要

13、求選用篩網(wǎng)。2214可接受PQ）。2、生產(chǎn)工 藝驗(yàn)證。表6中藥提取與濃縮工藝過程風(fēng)險評估及風(fēng)險控制（續(xù)前1）編號步驟子步驟風(fēng)險評估風(fēng)險控制潛在的失效模式可能的影響效應(yīng)失效模式的可能 原因SPDRPN風(fēng)險 水平控制措施SPDRPN剩余風(fēng) 險等級驗(yàn)證活動8中藥 飲片 粉碎粗碎設(shè)備、器具清潔 不到位混藥、交叉污染沒有根據(jù)SOP 要求操作33218高1、對制定的設(shè)備清潔 SOP進(jìn) 行驗(yàn)證，確保其可操作性。2、按相關(guān)SOP對設(shè)備、器具 進(jìn)行清潔。3216可接受1、生產(chǎn)工 藝驗(yàn)證。2、清潔驗(yàn) 證。9粉碎時進(jìn)料速度 等操作不當(dāng)易致設(shè)備堵塞， 燒毀電機(jī)沒有根據(jù)SOP 要求操作2214低1、按相關(guān)SOP要求進(jìn)行

14、操作。2、按工藝要求控制進(jìn)料速度。2214可接受10提取前者八、八、溶劑加入量不準(zhǔn)煎煮液量存在偏 差，產(chǎn)品成分比 例錯誤1、計量器具（水 表）失效。2、沒有根據(jù)SOP 要求操作。2214低1、提取前確認(rèn)計量器具（水 表）已經(jīng)校驗(yàn)，且在有效期內(nèi)。2、專人對加溶劑過程進(jìn)行復(fù) 核。3、按相關(guān)SOP要求操作。2214可接受1、設(shè)備確 認(rèn)（DQ、IQ、OQ、PQ）;2、計量器 具校準(zhǔn)；3、生產(chǎn)工 藝驗(yàn)證。11蒸汽壓力控制不 當(dāng)有效成分不能被 有效提出1、蒸汽壓力不 夠。2、沒有根據(jù)SOP 要求操作。2214低1、蒸汽供應(yīng)部門應(yīng)確保蒸汽 壓力能滿足提取要求。2、按工藝要求控制蒸汽壓力。3、按相關(guān)SOP要求

15、操作。2214可接受12煎煮時間控制不 當(dāng)有效成分不能被 有效提出1、煎煮時間未從 水開始沸騰時開 始計算。2、沒有根據(jù)SOP 要求操作。2214低1、煎煮時間從水開始沸騰時 開始計算。2、按工藝要求控制煎煮時間。3、按相關(guān)SOP要求操作。2214可接受13煎煮次數(shù)與工藝 不符產(chǎn)品成分比例錯 誤沒有根據(jù)SOP 要求操作2112低嚴(yán)格按各品種工藝要求控制 煎煮次數(shù)2112可接受14回流溶劑加入量不準(zhǔn)回流液量存在偏 差，產(chǎn)品成分比 例錯誤1、溶劑濃度及加 入量計算錯誤， 或體積與重量換 算錯誤。2、沒有根據(jù)SOP 要求操作。2214低1、提取前確認(rèn)計量器具（電 子稱等）已經(jīng)校驗(yàn)，且在有效 期內(nèi)。2

16、、專人對溶劑配制及投料進(jìn) 行復(fù)核。3、按相關(guān)SOP要求操作。2214可接受1、設(shè)備確 認(rèn)（DQ、IQ、OQ、PQ）；2、計量器 具校準(zhǔn)；3、生產(chǎn)工15回流溫度不符合 工藝要求有效成分不能被 有效提出1、蒸汽壓力不 夠。2、沒有根據(jù)SOP 要求操作。2214低1、蒸汽供應(yīng)部門應(yīng)確保蒸汽 壓力能滿足提取要求。2、按工藝要求控制回流溫度。3、按相關(guān)SOP要求操作。2214可接受16仃回流速度過快1、溶劑流失；2、回流效果不 佳。1、蒸汽壓力過 大。2、沒有根據(jù)SOP 要求操作。2214低1、按工藝要求控制蒸汽壓力。2、按相關(guān)SOP要求操作。2214可接受回流時間控制不當(dāng)有效成分不能被 有效提出1、回

17、流時間未從 溶劑開始沸騰時 開始計算。2、沒有根據(jù)SOP 要求操作。2214低1、回流時間從溶劑開始沸騰 時開始計算。2、按工藝要求控制回流時間。3、按相關(guān)SOP要求操作。2214可接受藝驗(yàn)證。表6中藥提取與濃縮工藝過程風(fēng)險評估及風(fēng)險控制（續(xù)前編號步驟子步驟風(fēng)險評估風(fēng)險控制潛在的失效模式可能的影響效應(yīng)失效模式的可能 原因SPDRPN風(fēng)險 水平控制措施SPDRPN剩余風(fēng) 險等級驗(yàn)證活動18回流回流次數(shù)與工藝 不符產(chǎn)品成分比例錯 誤沒有根據(jù)SOP要求操作2112低嚴(yán)格按各品種工藝要求控制 回流次數(shù)2112可接受同前19回流液量低于工 藝要求產(chǎn)品成分比例錯 誤1、跑料。2、沒有根據(jù)SOP 要求操作。

18、2214低1、加強(qiáng)生產(chǎn)工藝過程檢查， 杜絕跑料。2、按相關(guān)SOP要求操作。2214可接受20藥粉粒度不符合 工藝要求浸出效果差1、藥粉過細(xì)，易 堵塞,吸附性增強(qiáng)。2、藥粉過粗，不 易壓緊，減小粉粒 與溶劑的接觸面。2214低1、按工藝要求控制藥粉粒度。2、按相關(guān)SOP要求操作。2214可接受21提取溶劑加入量不準(zhǔn)滲漉液量存在偏 差，產(chǎn)品成分比 例錯誤1、溶劑濃度及加 入量計算錯誤， 或體積與重量換 算錯誤。2、沒有根據(jù)SOP 要求操作。2214低1、提取前確認(rèn)計量器具（電 子稱等）已經(jīng)校驗(yàn)，且在有效 期內(nèi)。2、專人對溶劑配制及投料進(jìn) 行復(fù)核。3、按相關(guān)SOP要求操作。2214可接受1、設(shè)備確

19、認(rèn)（DQ、IQ、OQ、PQ）；2、計量器 具校準(zhǔn)；3、生產(chǎn)工 藝驗(yàn)證。22滲漉飲片粗粉浸潤不 充分藥粉在筒內(nèi)膨 脹，造成裝筒過 緊，影響滲漉操 作1溶劑用量偏少 或浸潤時間太 短。2、沒有根據(jù)SOP 要求操作。2228低1、按工藝要求控制浸潤溶劑 用量或浸潤時間。2、按相關(guān)SOP要求操作。2214可接受23裝筒時藥粉裝得 過松或過緊影響浸出效果1、裝筒操作不當(dāng)。2、沒有根據(jù)SOP 要求操作。23212中1、按工藝要求控制裝筒松緊 度。2、按相關(guān)SOP要求操作。2214可接受24滲漉液量超出工 藝要求范圍產(chǎn)品成分比例錯 誤1、滲漉速度未按 要求進(jìn)行控制。2、沒有根據(jù)SOP 要求操作。2228低1

20、、按工藝要求控制滲漉速度 和滲漉液量。2、按相關(guān)SOP要求操作。2214可接受25滲漉液質(zhì)量不符 合要求產(chǎn)品失效1、飲片質(zhì)量存在 差異。42216高1、確保投入的中藥飲片質(zhì)量 合格。4218可接受2、投料錯誤。3、沒有根據(jù)SOP 要求操作。2、按相關(guān)SOP要求操作，并 嚴(yán)格執(zhí)行復(fù)核制度。26水蒸氣 蒸餾蒸餾蒸汽壓力控 制不當(dāng)不能有效蒸餾出 需用揮發(fā)油，產(chǎn) 品成分比例錯誤1、蒸汽壓力不1夠。2、沒有根據(jù)SOP 要求操作。12214低1、蒸汽供應(yīng)部門應(yīng)確保蒸汽 壓力能滿足提取要求。2、按工藝要求控制蒸餾蒸汽 壓力。3、按相關(guān)SOP要求操作。2214可接受1、設(shè)備確 認(rèn)（DQ、IQ、OQ、PQ）;2

21、、計量器 具校準(zhǔn)；3、生產(chǎn)工 藝驗(yàn)證。27蒸餾時間控制不 當(dāng)收集的揮發(fā)油量 存在差異，產(chǎn)品 成分比例錯誤沒有根據(jù)SOP 要求操作。2214低1、按驗(yàn)證管理要求對蒸餾工 藝進(jìn)行驗(yàn)證，并按驗(yàn)證結(jié)果對 蒸餾時間進(jìn)行控制；2、嚴(yán)格按有關(guān)SOP操作。2214可接受表6中藥提取與濃縮工藝過程風(fēng)險評估及風(fēng)險控制（續(xù)前風(fēng)險控制風(fēng)險評估編號步驟子步驟潛在的失效模式可能的影響效應(yīng)失效模式的可能 原因RPN風(fēng)險水平控制措施RPN剩余風(fēng)險等級驗(yàn)證活動28提取的揮發(fā)油量 達(dá)不到工藝要求產(chǎn)品成分比例錯 誤1、飲片質(zhì)量存在 差異。2、設(shè)備性能不能 滿足工藝要求。3、沒有根據(jù)SOP 要求操作。12提取29水蒸氣 蒸餾蒸餾液收

22、集環(huán)境 不當(dāng)收集的蒸餾液發(fā) 生污染，產(chǎn)品失效沒有根據(jù)SOP 要求操作。30收集的揮發(fā)油質(zhì) 量不符合要求產(chǎn)品失效1、對溜出液未按 要求重蒸餾。2、重蒸餾次數(shù)過 多。3、沒有根據(jù)SOP 要求操作。16減壓濃縮水提液1、真空度偏低，濃縮或致濃縮效率降乙醇提真空度控制不當(dāng)?shù)?。取液?、真空度太高，醇回收易致跑料。設(shè)備或配套設(shè)施 性能不當(dāng)1、確保投入的中藥飲片質(zhì)量 合格。2、根據(jù)工藝要求制定有關(guān)設(shè)備 URS，根據(jù)URS選用或定制所 需設(shè)備，并按要求對設(shè)備進(jìn)行 確認(rèn)及再確認(rèn)，符合要求后才 能投入使用。3、嚴(yán)格按驗(yàn)證管理要求對揮 發(fā)油提取工藝進(jìn)行驗(yàn)證。4、嚴(yán)格按相關(guān)SOP要求操作 及工藝參數(shù)控制。1、蒸餾液

23、收集應(yīng)在潔凈環(huán)境 下進(jìn)行。2、嚴(yán)格按有關(guān)SOP操作。1、按要求對溜出液進(jìn)行重蒸餾, 以提高溜出液的濃度或純度。2、按要求控制重蒸餾次數(shù)， 以免揮發(fā)油中某些成分氧化 或分解。3、嚴(yán)格按驗(yàn)證管理要求對揮 發(fā)油提取工藝進(jìn)行驗(yàn)證及再 驗(yàn)證。4、按相關(guān)SOP要求操作。1、真空系統(tǒng)應(yīng)經(jīng)驗(yàn)證并符合 要求；2、按設(shè)備設(shè)施預(yù)防性維護(hù)保養(yǎng) 有關(guān)規(guī)定進(jìn)行維護(hù)；3、及時修復(fù)故障，確保真空系 統(tǒng)運(yùn)行正常。可接受可接受同前可接受可接受1、設(shè)備確 認(rèn)（DQ、IQ、OQ、PQ）；32333435蒸汽壓力控制不 當(dāng)1、濃縮效率降低。2、影響熱敏物質(zhì) 的質(zhì)量。未按要求對蒸汽 壓力進(jìn)行控制2214低1、按工藝要求對濃縮時蒸汽壓 力

24、進(jìn)行控制，確保濃縮正常進(jìn)行。2、按相關(guān)SOP要求操作。2214可接受冷凝水過小或無 冷凝水（停水）影響濃縮時的真 空度，致影響濃 縮效率供水故障2214低1、修復(fù)供水管道或其他設(shè)施。2、一旦出現(xiàn)供水故障即應(yīng)停止 濃縮,待供水正常后再進(jìn)行濃縮。2214可接受進(jìn)料速度未按要 求進(jìn)行控制1、濃縮效率不高。2、影響濃縮液或 浸膏最終質(zhì)量。沒有根據(jù)SOP 要求操作2214低1、嚴(yán)格按工藝要求控制進(jìn)料 速度。2、按相關(guān)SOP要求操作。2214可接受乙醇回收率超出 工藝要求范圍1、產(chǎn)生生產(chǎn)偏差；2、造成生產(chǎn)成本 偏咼。1、乙醇回收時蒸 汽壓力過高，致 冷凝效果不佳， 乙醇蒸汽溢出。2、沒有根據(jù)SOP 要求操

25、作。2214低1、按驗(yàn)證管理要求對乙醇回收 設(shè)備進(jìn)行確認(rèn)，確認(rèn)結(jié)果應(yīng)符 合設(shè)計要求；2、嚴(yán)格按工藝要求控制乙醇 回收時蒸汽壓力。3、按相關(guān)SOP要求操作。2214可接受及濃縮2、計量器 具校準(zhǔn)；3、生產(chǎn)工 藝驗(yàn)證。4、對設(shè)備 及有關(guān)管 道進(jìn)行清 潔驗(yàn)證。表6中藥提取與濃縮工藝過程風(fēng)險評估及風(fēng)險控制（續(xù)前編號步驟子步驟風(fēng)險評估風(fēng)險控制潛在的失效模式可能的影響效應(yīng)失效模式的可能 原因SPDRPN風(fēng)險 水平控制措施SPDRPN剩余風(fēng) 險等級驗(yàn)證活動28減壓 濃縮收膏收集的浸膏量超 出工藝要求范圍1、收膏量偏少或 偏多，致制劑生產(chǎn) 時浸膏投入量不 足或剩余，即產(chǎn)品 成分比例錯誤。2、若浸膏需作干 燥處

26、理，則干燥 時間將受影響。1、濃縮時蒸汽壓 力過高，致冷凝 效果不佳而發(fā)生 跑料現(xiàn)象。2、浸膏密度偏低， 致收膏量偏多。3、沒有根據(jù)SOP 要求操作。32212中1、嚴(yán)格按工藝要求控制濃縮 時蒸汽壓力。2、按工藝要求制定并控制浸 膏密度。3、對有關(guān)品種乙醇回收及濃 縮工藝按驗(yàn)證管理要求進(jìn)行 驗(yàn)證。4、按相關(guān)SOP要求操作。3216可接受同前29容器具、管道清 潔、消毒不當(dāng)微生物污染未按要求對容器 具、管道進(jìn)行清 潔、消毒43224高1、操作人員上崗前資格認(rèn)證。2、嚴(yán)格按相關(guān)SOP做好容器 具、管道等的清潔、消毒工作。4218可接受30收膏環(huán)境不當(dāng)收集的浸膏發(fā)生 污染，產(chǎn)品失效空調(diào)凈化系統(tǒng)運(yùn) 行

27、不正常3216低按要求做好空調(diào)凈化系統(tǒng)日常 維護(hù)保養(yǎng)工作，并正常開啟； 定期對潔凈環(huán)境進(jìn)行監(jiān)測，確 保生產(chǎn)環(huán)境符合GMP要求3216可接受31濃縮液（浸膏）密 度不符合工藝要 求產(chǎn)品成分比例錯 誤1、未經(jīng)檢測濃縮 液密度即出料。2、沒有根據(jù)SOP 要求操作。3216低1、出料前須按要求檢測濃縮液 密度，符合要求后才可以出料。2、對有關(guān)品種濃縮工藝按驗(yàn)證 管理要求進(jìn)行驗(yàn)證及再驗(yàn)證。3、按相關(guān)SOP要求操作。3216可接受32濃縮液（浸膏） 含量低于內(nèi)控標(biāo) 準(zhǔn)要求產(chǎn)品失效1、飲片質(zhì)量存在 差異。2、投料錯誤。3、浸膏密度偏低。4、沒有根據(jù)SOP 要求操作。42216高1、確保投入的中藥飲片質(zhì)量 合

28、格。2、按要求對浸膏密度進(jìn)行控 制。3、按相關(guān)SOP要求操作，并 嚴(yán)格執(zhí)行復(fù)核制度。4218可接受3334精制35醇沉?xí)r濃縮液密 度不符合工藝要 求1、密度偏小，致 乙醇用量增加。2、密度偏大，致 醇沉?xí)r部分有效 成分被包裹，造 成成分損失。1、濃縮時未按要 求控制濃縮液密 度。2、沒有根據(jù)SOP 要求操作。3216低1、濃縮時嚴(yán)格按工藝要求控 制濃縮液密度。2、按相關(guān)SOP要求操作。3216可接受醇沉?xí)r轉(zhuǎn)溶溶劑 加入量不準(zhǔn)產(chǎn)品成分比例錯 誤或產(chǎn)品失效1、溶劑濃度及加 入量計算錯誤， 或體積與重量換 算錯誤。2、沒有根據(jù)SOP 要求操作。3319中1、提取前確認(rèn)計量器具（電 子稱等）已經(jīng)校驗(yàn)，

29、且在有效 期內(nèi)。2、專人對溶劑配制及投料進(jìn) 行復(fù)核。3、按相關(guān)SOP要求操作。3216可接受精制時靜置或冷 藏溫度不符合工 藝要求精制效果不佳， 致產(chǎn)品成分比例 錯誤1、冷藏設(shè)施設(shè)備 性能不佳。2、未按要求對靜 置環(huán)境進(jìn)行溫度 控制。3、沒有根據(jù)SOP 要求操作。2214低1、按要求做好冷藏設(shè)施的維護(hù) 保養(yǎng)工作，確保運(yùn)行正常。2、按工藝要求制定并控制精 制時溫度。3、按相關(guān)SOP要求操作。2214可接受水提醇 沉或醇 提水沉1、設(shè)備確 認(rèn)（DQ、IQ、OQ）；2、計量器 具校準(zhǔn)；3、生產(chǎn)工 藝驗(yàn)證。表6中藥提取與濃縮工藝過程風(fēng)險評估及風(fēng)險控制（續(xù)前編號步驟子步驟風(fēng)險評估風(fēng)險控制潛在的失效模式可

30、能的影響效應(yīng)失效模式的可能 原因SPDRPN風(fēng)險 水平控制措施SPDRPN剩余風(fēng) 險等級驗(yàn)證活動36精制水提醇 沉或醇 提水沉精制時靜置時間 與工藝不符精制效果不佳， 致產(chǎn)品成分比例 錯誤沒有根據(jù)SOP 要求操作2214低嚴(yán)格按各品種工藝要求控制 靜置時間2214可接受同前37乙醇回收率超出 工藝要求范圍1、產(chǎn)生生產(chǎn)偏差；2、造成生產(chǎn)成本 偏咼。1、乙醇回收時蒸 汽壓力過高，致 冷凝效果不佳， 乙醇蒸汽溢出。2、沒有根據(jù)SOP 要求操作。2214低1、嚴(yán)格按工藝要求控制乙醇 回收時蒸汽壓力。2、按相關(guān)SOP要求操作。2214可接受38收膏收集的浸膏量超 出工藝要求范圍收膏量偏少或偏 多,致制劑

31、生產(chǎn)時 浸膏投入量不足 或剩余，即產(chǎn)品成 分比例錯誤1、濃縮時蒸汽壓 力過高，致冷凝 效果不佳而發(fā)生 跑料現(xiàn)象。2、浸膏密度偏低， 致收膏量偏多。3、沒有根據(jù)SOP 要求操作。32212中1、嚴(yán)格按工藝要求控制濃縮 時蒸汽壓力。2、按工藝要求制定并控制浸 膏密度。3、對有關(guān)品種乙醇回收及濃 縮工藝按驗(yàn)證管理要求進(jìn)行 驗(yàn)證。4、按相關(guān)SOP要求操作。3216可接受1、生產(chǎn)工 藝驗(yàn)證。2、對設(shè)備 及有關(guān)管 道進(jìn)行清 潔驗(yàn)證。39容器具、管道清 潔、消毒不當(dāng)微生物污染未按要求對容器 具、管道進(jìn)行清 潔、消毒43224高1、操作人員上崗前資格認(rèn)證。2、嚴(yán)格按相關(guān)SOP做好容器 具、管道等的清潔、消毒工

32、作。4218可接受40收膏環(huán)境不當(dāng)收集的浸膏發(fā)生 污染，產(chǎn)品失效空調(diào)凈化系統(tǒng)運(yùn) 行不正常3216低按要求做好空調(diào)凈化系統(tǒng)日常 維護(hù)保養(yǎng)工作，并正常開啟； 定期對潔凈環(huán)境進(jìn)行監(jiān)測，確3216可接受194142保生產(chǎn)環(huán)境符合GMP要求濃縮液（浸膏）密 度不符合工藝要 求產(chǎn)品成分比例錯 誤1、未經(jīng)檢測濃縮 液密度即出料。2、沒有根據(jù)SOP 要求操作。3216低1、出料前須按要求檢測濃縮液 密度，符合要求后才可以出料。2、對有關(guān)品種濃縮工藝按驗(yàn)證 管理要求進(jìn)行驗(yàn)證及再驗(yàn)證。3、按相關(guān)SOP要求操作。3216可接受1濃縮液（浸膏） 含量低于內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)要求產(chǎn)品失效1、飲片質(zhì)量存在 差異。2、投料錯誤。3、浸

33、膏密度偏低。4、沒有根據(jù)SOP 要求操作。42216高1、確保投入的中藥飲片質(zhì)量 合格。2、按要求對浸膏密度進(jìn)行控 制。3、按相關(guān)SOP要求操作，并 嚴(yán)格執(zhí)行復(fù)核制度。4218可接受6.2制劑生產(chǎn)工藝過程風(fēng)險評估及風(fēng)險控制621糖漿劑、合劑（口服液）生產(chǎn)工藝流程圖苴粗口純化潔凈外包>1士廿'¥灌V燈壓蓋（塞）包裝燥滅/23622酊劑生產(chǎn)工藝流程圖粗口潔凈過 I1灌 M¥燥滅菌-壓蓋H消b（壓強(qiáng)I ' 消粗*洗（塞）瓶蓋、25«623液體制劑生產(chǎn)工藝過程風(fēng)險評估及風(fēng)險控制RPN降低到了可7。應(yīng)用失效模式與影響分析（FMEA ）技術(shù)對液體制劑工藝

34、過程進(jìn)行風(fēng)險評估，識別潛在的失效模式，對風(fēng)險的嚴(yán)重程度、發(fā)生的可能性及可檢測性進(jìn)行評分，確定風(fēng)險水平；在采取了相應(yīng)的控制措施后，再次對其風(fēng)險的嚴(yán)重程度、發(fā)生的可能性及可檢測性進(jìn)行重新評估后，改進(jìn)后的接受水平，即通過全面的過程失效模式與影響分析后，對關(guān)鍵風(fēng)險控制點(diǎn)進(jìn)行了相應(yīng)的控制，從而降低了整個過程的質(zhì)量風(fēng)險。具體結(jié)果見表表7液體制劑生產(chǎn)工藝過程風(fēng)險評估及風(fēng)險控制編號步驟子步驟風(fēng)險評估風(fēng)險控制潛在的失效模式可能的影響效應(yīng)失效模式的可能 原因SPDRPN風(fēng)險 水平控制措施SPDRPN剩余風(fēng) 險等級驗(yàn)證活動1未經(jīng)授權(quán)人員進(jìn) 入車間潔凈區(qū)廠房使用不當(dāng)； 產(chǎn)品污染1、進(jìn)入控制設(shè)計 不當(dāng)。2、不符合SOP

35、。3、缺乏培訓(xùn)。32212中1、人工控制；2、日志中記錄人員進(jìn)入3216可接受檢查車間的進(jìn)入 控制及人流（IQ）2人流進(jìn)入車 間潔凈 區(qū)在未進(jìn)行正確更 衣或未在更衣室 內(nèi)進(jìn)行更衣的情 況下進(jìn)入生產(chǎn)車 間來自于外部環(huán)境 或人員帶入的活 粒子及非活性粒 子。廠房污染1、不符合SOP。2、缺乏培訓(xùn)。32212中1、設(shè)計上只有經(jīng)過更衣室 才能進(jìn)入車間；2、SOP到位3216可接受1、檢查車間的進(jìn) 入控制及人流 確認(rèn)。2、SOP（衛(wèi)生及更 衣）以及培訓(xùn)記錄 到位3在未進(jìn)行更衣的 情況下從一個生 產(chǎn)區(qū)進(jìn)入另一個 不同潔凈級別的 生產(chǎn)區(qū)產(chǎn)品污染風(fēng)險1、不符合SOP。2、缺乏培訓(xùn)。32212中1、根據(jù)設(shè)計，要

36、求經(jīng)過更 衣室進(jìn)入不同區(qū)域；2、SOP到位；3、洗手及消毒設(shè)施到位。3216可接受1、檢查車間的進(jìn) 入控制及人流（IQ）；2、確認(rèn)SOP（衛(wèi) 生及更衣）以及 培訓(xùn)記錄到位（IQ ）。4物流進(jìn)入車 間潔凈 區(qū)1、非預(yù)期物料進(jìn) 入車間潔凈區(qū)；2、物料進(jìn)入車間 前的清潔不足物料包裝的污染 導(dǎo)致廠房與產(chǎn)品 污染1、進(jìn)入控制設(shè)計 不當(dāng)不符合SOP。2、缺乏培訓(xùn)。32212中1、物料進(jìn)入控制 SOP到 位。2、根據(jù)SOP要求操作。3216可接受1、檢查車間的進(jìn) 入控制及物流（IQ）確認(rèn)；2、檢查物料進(jìn)入 SOP以及培訓(xùn)記 錄到位（IQ ）。5制水純化水制備純化水質(zhì)量不當(dāng)1、成品中有顆 粒；2、成品中化學(xué)殘

37、 留設(shè)施污染2214低1、對此設(shè)施的周期性取樣；2、在線監(jiān)測（電導(dǎo)率）2214可接受1、儀表校準(zhǔn)（IQ）；2、檢查純化水的 質(zhì)量（OQ、PQ）6過濾器質(zhì)量問題微生物污染過濾器破損2214低過濾器完整性檢測2214可接受定期檢查過濾器 完整性（OQ/PQ）7壓縮 空氣壓縮空 氣壓縮空氣質(zhì)量不 當(dāng)1、存在顆粒；2、化學(xué)污染；3、微生物污染。1、設(shè)施污染；2、使用點(diǎn)過濾器 損壞32212中1、對此設(shè)施的周期性取 樣；2、按規(guī)程對過濾器進(jìn)行完 整性測試。3216可接受1、檢查壓縮空氣 質(zhì)量（OQ）；2、執(zhí)行及記錄過 濾器完整性測試 的規(guī)程到位（IQ）表7液體制劑生產(chǎn)工藝過程風(fēng)險評估及風(fēng)險控制（續(xù)前1）

38、編號步驟子步驟風(fēng)險評估風(fēng)險控制潛在的失效模式可能的影響效應(yīng)失效模式的可能 原因SPDRPN風(fēng)險 水平控制措施SPDRPN剩余風(fēng) 險等級驗(yàn)證活動8鋁蓋 滅菌滅菌溫度不當(dāng)或 滅菌溫度波動大于預(yù)期值滅菌效果不佳沒有根據(jù)SOP 要求操作2214低1、按驗(yàn)證管理要求對滅菌 柜進(jìn)行確認(rèn)，確認(rèn)結(jié)果應(yīng) 符合設(shè)計要求；2、按設(shè)備設(shè)施預(yù)防性維護(hù) 保養(yǎng)有關(guān)規(guī)定進(jìn)行維護(hù)保 養(yǎng)；3、及時修復(fù)故障，確保設(shè) 備運(yùn)行正常；4、嚴(yán)格按相關(guān)SOP要求 操作及工藝參數(shù)控制。2214可接受1、設(shè)備確認(rèn)（DQ、IQ、OQ、PQ）;2、計量器具校準(zhǔn)；3、生產(chǎn)工藝驗(yàn) 證。9滅菌壓力不當(dāng)滅菌效果不佳沒有根據(jù)SOP 要求操作2214低2214

39、可接受10滅菌時間不當(dāng)滅菌效果不佳沒有根據(jù)SOP 要求操作2214低2214可接受11干燥溫度、真空度 不當(dāng)被滅菌物上水冷 凝或殘留潮氣不 能完全去除，微生 物滋生沒有根據(jù)SOP 要求操作2214低2214可接受12容器具清潔、消 毒不當(dāng)微生物污染沒有根據(jù)SOP 要求操作3216低1、操作人員上崗前資格認(rèn)證。2、嚴(yán)格按相關(guān)SO P做好設(shè)備、 容器具等的清潔、消毒工作3216可接受13單糖 漿制 備備料蔗糖領(lǐng)用錯誤產(chǎn)品成分錯誤沒有根據(jù)SOP 要求操作4218高1、領(lǐng)料時嚴(yán)格核對生產(chǎn)指 令，確保領(lǐng)用物料無誤。2、領(lǐng)料時嚴(yán)格執(zhí)行復(fù)核制 度，雙人檢查確認(rèn)物料信息。4114可接受14領(lǐng)用蔗糖質(zhì)量不 符合

40、要求產(chǎn)品失效沒有按要求檢查 領(lǐng)用物料質(zhì)量4218高1、領(lǐng)用前確認(rèn)物料已經(jīng)檢 驗(yàn)合格，有合格標(biāo)識。2、不領(lǐng)用已過貯存期且未 復(fù)驗(yàn)的蔗糖。3、確保稱量時所用的用具 已經(jīng)清潔。4、不領(lǐng)用其他存在質(zhì)量風(fēng) 險的蔗糖。4114可接受15領(lǐng)用蔗糖數(shù)量與 指令不符影響生產(chǎn)的正常 進(jìn)行沒有根據(jù)SOP 要求操作2228低1、使用前確認(rèn)計量器具已 經(jīng)檢定，且在有效期內(nèi)，并 按要求進(jìn)行使用前的校準(zhǔn)。2、領(lǐng)料稱量時須專人進(jìn)行 復(fù)核，確保領(lǐng)用數(shù)量無誤。2112可接受編號步驟子步驟風(fēng)險評估風(fēng)險控制潛在的失效模式可能的影響效應(yīng)失效模式的可能 原因SPDRPN風(fēng)險 水平控制措施SPDRPN剩余風(fēng) 險等級驗(yàn)證活動18洗烘 瓶備料

41、玻璃瓶規(guī)格與工 藝要求不符致影響產(chǎn)品的正常 生產(chǎn)沒有根據(jù)SOP 要求操作2214低1、領(lǐng)料時嚴(yán)格核對生產(chǎn)指 令，確保領(lǐng)用物料無誤。2、領(lǐng)料時嚴(yán)格執(zhí)行復(fù)核制 度，雙人檢查確認(rèn)物料信息。2214可接受1、設(shè)備確認(rèn)（DQ、IQ、OQ、PQ）;2、計量器具校 準(zhǔn)；3、生產(chǎn)工藝驗(yàn) 證。19領(lǐng)用玻璃瓶質(zhì)量 不符合要求產(chǎn)品質(zhì)量受影響沒有按要求檢查 領(lǐng)用物料質(zhì)量2214低1、領(lǐng)用前確認(rèn)物料已經(jīng)檢 驗(yàn)合格，有合格標(biāo)識。2、不領(lǐng)用已過貯存期且未 復(fù)驗(yàn)的的玻璃瓶。3、不領(lǐng)用其他存在質(zhì)量風(fēng) 險的玻璃瓶。2214可接受20領(lǐng)用玻璃瓶數(shù)量 與指令不符影響產(chǎn)品的正常 生產(chǎn)沒有根據(jù)SOP 要求操作2214低1、領(lǐng)用前確認(rèn)玻璃

42、瓶計數(shù) 發(fā)放方法可靠。2、領(lǐng)料時須專人進(jìn)行復(fù) 核，確保領(lǐng)用數(shù)量無誤。2214可接受21清洗超聲波功率不當(dāng)清洗效果不佳設(shè)備性能/工藝 參數(shù)不當(dāng)2214低1、按驗(yàn)證管理要求對超聲 波清洗機(jī)進(jìn)行確認(rèn)，確認(rèn) 結(jié)果應(yīng)符合設(shè)計要求；2、按設(shè)備設(shè)施預(yù)防性維護(hù)保 養(yǎng)有關(guān)規(guī)定進(jìn)行維護(hù)保養(yǎng)；3、及時修復(fù)故障，確保設(shè) 備運(yùn)行正常；4、嚴(yán)格按相關(guān)SOP要求 操作及工藝參數(shù)控制。2214可接受22洗瓶時水壓或壓 縮空氣不當(dāng)清洗效果不佳1、設(shè)備性能/工 藝參數(shù)不當(dāng)。2、沒有根據(jù)SOP 要求操作3216低3216可接受23滅菌 干燥滅菌溫度不當(dāng)或 滅菌溫度波動大 于預(yù)期值滅菌效果不佳1、設(shè)備性能/工 藝參數(shù)不當(dāng)。2、沒有根

43、據(jù)SOP 要求操作32212中1、按驗(yàn)證管理要求對滅菌 干燥機(jī)進(jìn)行確認(rèn)，確認(rèn)結(jié) 果應(yīng)符合設(shè)計要求；2、按設(shè)備設(shè)施預(yù)防性維護(hù) 保養(yǎng)有關(guān)規(guī)定進(jìn)行維護(hù)保3216可接受24電熱管損壞滅菌效果不佳32212中3216可接受1617溫度或沸后時間 控制不當(dāng)單糖漿色澤等不 符合要求沒有根據(jù)SOP 要求操作2214低1、按工藝要求對加熱溫度 和沸后時間進(jìn)行控制；2、嚴(yán)格按有關(guān)SOP操作。2214可接受蔗糖未完全溶解單糖漿相對密度 不符合要求沒有根據(jù)SOP 要求操作2224低1、嚴(yán)格按有關(guān)SOP操作， 確保蔗糖全部溶解；2、根據(jù)相對密度檢測結(jié)果1控制單糖漿質(zhì)量。2224可接受單糖漿 制備表7液體制劑生產(chǎn)工藝過程風(fēng)險評估及風(fēng)險控制（續(xù)前2)編號步驟子步驟風(fēng)險評估風(fēng)險控制潛在的失效模式可能的影響效應(yīng)失效模式的可能 原因SPDRPN風(fēng)險 水平控制措施SPDRPN剩余風(fēng) 險等級驗(yàn)證活動27物料領(lǐng)用錯誤產(chǎn)品成分錯誤沒有根據(jù)SOP 要求操作4218高1、領(lǐng)料時嚴(yán)格核對生產(chǎn)指 令，確保領(lǐng)用物料無誤。2、領(lǐng)料時嚴(yán)格執(zhí)行復(fù)核制 度，雙人檢查確認(rèn)物料信息。4114可接受28備料領(lǐng)用物料質(zhì)量不 符合要求產(chǎn)品失效沒有按要求檢查 領(lǐng)用物料質(zhì)量4218高1、領(lǐng)用前確認(rèn)物料已經(jīng)檢 驗(yàn)合格，有合格標(biāo)識。2、不領(lǐng)用已過有效期或貯 存期且未復(fù)驗(yàn)的物料。3、確保稱量時所用