ICHQ原料藥的優(yōu)良制造規(guī)范GM指引

1、ICH Q7原料藥的優(yōu)良制造標(biāo)準(zhǔn)GMP指南1.引言1.1 目的本文件旨在為在適宜的質(zhì)量治理體系下制造活性藥用成分以下稱原料藥提供GMP旨南.以保證原料藥符合預(yù)期的或應(yīng)當(dāng)具有的質(zhì)量特性與純度要求.本指南中所指的“制造包括物料接收、生產(chǎn)、包裝、重新包裝、貼簽、重新貼簽、質(zhì)量限制、放行、原料藥的儲存和銷售及其相關(guān)限制的一系列活動.本指南中,“應(yīng)當(dāng)一詞表示“只要遵循,肯定符合 GMP的各種建議.也可以采用其他方法和手段,只要他 們能滿足實際情況的具體需求.本指南中的“現(xiàn)行優(yōu)良生產(chǎn)治理標(biāo)準(zhǔn) cGMP 和“優(yōu) 良生產(chǎn)治理標(biāo)準(zhǔn)GMF二者目標(biāo)是等同的.本指南在總體上未涉及生產(chǎn)人員的平安問題,亦不包括環(huán)保方面的

2、內(nèi)容.這方面的治理 是生產(chǎn)者固有的責(zé)任,應(yīng)按國家有關(guān)法律法規(guī)治理.本指南無意詳述注冊/登記備案的要求、修改藥典的要求.鑒于藥品上市 /制造授權(quán)或藥 品申請的情況,本指南不左右藥政治理部門在審批原料藥注冊 /登記備案方面的要求.注 冊/登記備案中的所有承諾必須做到.1.2 法規(guī)的適用性在世界范圍內(nèi),作為原料藥的物質(zhì)的法定分類存在差異.不管在哪個國家或地區(qū),當(dāng)某 種物料被稱為原料藥用于藥品生產(chǎn)時,均應(yīng)實施本指南.本指南適用于人用藥品醫(yī)療用品所用原料藥的生產(chǎn).它適用于無菌原料藥在滅菌前 的各個步驟,不包括無菌原料藥的滅菌和無菌操作過程.這些操作應(yīng)符合所在國或區(qū)域 的GMP旨南.本指南所適用的原料藥包

3、括通過化學(xué)合成、提取、細(xì)胞培養(yǎng) /發(fā)酵,自然資源利用或由這 些工藝組合而生產(chǎn)的原料藥.對細(xì)胞培養(yǎng)/發(fā)酵生產(chǎn)的原料藥的特殊指南,在第 18章論述.本指南不不適用于疫苗、完整細(xì)胞、全血和血漿、血和血漿的衍生物血漿成分和基 因治療的原料藥.但是適用于以血或血漿為原料生產(chǎn)的原料藥.應(yīng)當(dāng)說明,各種細(xì)胞基 底哺乳動物、植物、昆蟲或微生物的細(xì)胞、組織或包括轉(zhuǎn)基因動物在內(nèi)的動物資源及其前幾道生產(chǎn)操作,可能應(yīng)遵循 GMF®范,但它們并未包括在本指南之內(nèi).另外,本 指南不適用于醫(yī)用氣體、待包裝藥品例如散裝的片劑和膠囊和放射性藥品.本指南第19章只適用于臨床實驗用藥研究用醫(yī)療產(chǎn)品的原料藥生產(chǎn).“原料藥的起

4、始物料是指一種原料、中間體或用來生產(chǎn)該原料藥的一種活性原料成分其關(guān)鍵結(jié)構(gòu)將進入原料藥中.原料藥的起始物料可以是市售的、按合同或商業(yè)協(xié)議從一個或多個供給商處購得的,也可以是由企業(yè)自制的.原料藥的起始物料具有確定的 化學(xué)性質(zhì)和結(jié)構(gòu).生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)有文件說明原料藥的生產(chǎn)起點并說明該起點的理由.對于合成工藝而言, 就是“原料藥的起始物料開始加工的那一點.對其他工藝如：發(fā)酵,提取,純化等原料藥加工的起點,應(yīng)根據(jù)具體情況分別闡述.表 1給出了原料藥的起始物料引入工藝 過程的起點指南.從這步開始的中間體和/或原料藥生產(chǎn)的各步操作,應(yīng)當(dāng)符合本指南的有關(guān)要求.這包括 對原料藥質(zhì)量有影響的關(guān)鍵工藝步驟進行驗證.但是

5、,應(yīng)當(dāng)注意的是廠商選擇某一步驟 進行驗證,并不一定意味著將該步驟定為關(guān)鍵步驟.本指南通常適用于表1中加灰色步驟,這并不是說表中所示的各步均必須完成.原料藥 生產(chǎn)中的GM嚶求應(yīng)當(dāng)隨著工藝的進行,從原料藥生產(chǎn)的前幾步到最后幾步,精制和包 裝,越來越嚴(yán)格.原料藥的物理加工,如制粒、包衣或粉碎例如制粉、微粉化均應(yīng) 符合本指南.本指南不適用于原料藥生產(chǎn)起點以前的各步操作.表1:原料藥生產(chǎn)中本指南適用工序的說明2.質(zhì)量治理2.1 原那么2.10 參與原料藥生產(chǎn)的每一個人都應(yīng)當(dāng)對質(zhì)量負(fù)責(zé).2.11 每一個生產(chǎn)企業(yè)都應(yīng)當(dāng)以文件的形式建立有效的質(zhì)量治理體系并予以實施.質(zhì)量體 系要求全體治理人員和操作人員積極參與

6、.2.12 質(zhì)量治理體系應(yīng)當(dāng)包括組織機構(gòu)、各種規(guī)程、工藝和資源,以及保證原料藥符合預(yù) 期質(zhì)量與純度要求所必需的一系列活動.所有與質(zhì)量相關(guān)的活動都應(yīng)有詳細(xì)規(guī)定,并有 相應(yīng)的文件和記錄.2.13 應(yīng)當(dāng)設(shè)立一個獨立于生產(chǎn)部門的質(zhì)量部門,同時履行質(zhì)量保證QA和質(zhì)量限制QC的責(zé)任.具形式依照組織機構(gòu)的規(guī)模大小,可以是分開的QA和QC部門,或者只是一個人或一個小組.2.14 應(yīng)當(dāng)指定專人授權(quán)發(fā)放中間體和原料藥.2.15 所有有關(guān)質(zhì)量的活動均應(yīng)當(dāng)及時記錄.2.16 任何偏離既定規(guī)程的情況都應(yīng)當(dāng)以文字形式記錄并做出解釋.關(guān)鍵性偏差應(yīng)當(dāng)進行 調(diào)查,調(diào)查及其結(jié)果均應(yīng)記錄在案.2.17 除建立了適當(dāng)?shù)南到y(tǒng),可允許有

7、條件使用外如10.20條款所述的待檢情況下的使 用,或是原料或中間體在等待評價結(jié)束時的使用,在質(zhì)量部門對物料完全結(jié)束評價之 前,任何物料都不得發(fā)放或投入使用2.18 應(yīng)當(dāng)建立各種有關(guān)的制度和規(guī)程,以便保證公司治理層能及時得到有關(guān)藥政檢查、 嚴(yán)重的GM瞅陷、產(chǎn)品缺陷及其相關(guān)活動如質(zhì)量投訴,召回,藥監(jiān)部門的治理舉措等 的信息.2.19 量部門的責(zé)任2.20 質(zhì)量部門應(yīng)當(dāng)參與與質(zhì)量有關(guān)的一切活動.2.21 質(zhì)量部門應(yīng)當(dāng)審核并批準(zhǔn)所有與質(zhì)量有關(guān)的文件.2.22 獨立的質(zhì)量部門的主要責(zé)任不應(yīng)當(dāng)委派給他人.應(yīng)以書面文件形式詳細(xì)說明質(zhì)量部 門的責(zé)任,質(zhì)量部門的責(zé)任通常包括以下各項,但不限于：1 .所有原料藥

8、的放行與否決.非本企業(yè)使用的中間體的放行與否決；2 .建立原材料、中間體、包裝材料和標(biāo)簽的放行與拒收系統(tǒng)；3 .在決定原料藥放行前,審核已完成的關(guān)鍵步驟的批生產(chǎn)記錄和實驗室限制記錄；4 .保證各種重大偏差已進行調(diào)查并已解決；5 .批準(zhǔn)所有的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和主工藝規(guī)程；6 .批準(zhǔn)所有與原料藥和中間體質(zhì)量相關(guān)的各種規(guī)程；7 .保證進行內(nèi)部審計自檢；8 .批準(zhǔn)中間體或原料藥的委托生產(chǎn)商;9 .批準(zhǔn)對中間體或原料藥質(zhì)量可能造成影響的各種變更;10 .審核并批準(zhǔn)驗證方案和報告；11 .保證對質(zhì)量相關(guān)的投訴進行調(diào)查并解決；12 .保證確立有效的體系,用于關(guān)鍵設(shè)備的維護,保養(yǎng)和校驗；13 .保證物料都經(jīng)過了適當(dāng)?shù)?/p>

9、檢驗并有檢測報告；14 .保證有穩(wěn)定性數(shù)據(jù)支持中間體或原料藥的復(fù)驗期或有效期和儲存條件；15 .對產(chǎn)品質(zhì)量情況進行回憶及審核詳見 2.5節(jié).2.3生產(chǎn)部門的責(zé)任應(yīng)當(dāng)以文件形式闡述生產(chǎn)部門的責(zé)任,通常包括,但不限于以下內(nèi)容：1 .按書面程序起草、審核、批準(zhǔn)和分發(fā)中間體或原料藥的各種生產(chǎn)規(guī)程；2 .根據(jù)已批準(zhǔn)的生產(chǎn)規(guī)程生產(chǎn)原料藥或者中間體；3 .審核所有的批生產(chǎn)記錄保證記錄完整并已簽名；4 .保證所有的生產(chǎn)偏差都已報告、評價,關(guān)鍵的偏差已做了調(diào)查,并有結(jié)論和記錄;5 .保證生產(chǎn)設(shè)施已清潔,并在必要時消毒；6 .保證進行必要的校驗,并有記錄;7 .保證廠房和設(shè)備的維護保養(yǎng),并有記錄;8 .保證驗證方

10、案和報告的審核與批準(zhǔn)；9 .對產(chǎn)品、工藝或設(shè)備的變更做出評估；10 .保證新的或經(jīng)過改造的生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備通過確認(rèn).2.4內(nèi)部審計自檢2.40 應(yīng)當(dāng)根據(jù)批準(zhǔn)的方案進行定期的內(nèi)部審計,以確認(rèn)符合原料藥GM嗖求.2.41 自檢結(jié)果及整改舉措應(yīng)當(dāng)形成文件,并報公司治理層.討論決定的整改舉措應(yīng)當(dāng)及 時、有效地完成.2.42 品質(zhì)量回憶1.50 應(yīng)定期對原料藥的質(zhì)量進行回憶性審核,以確認(rèn)工藝的一致性.此種審核通常應(yīng)當(dāng) 每年進行一次,并有記錄,內(nèi)容至少包括：* 關(guān)鍵過程限制以及原料藥關(guān)鍵測試結(jié)果的匯總及分析；* 所有檢驗結(jié)果不符合既定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品批號的匯總及分析；* 所有關(guān)鍵的偏差/不符合項及有關(guān)調(diào)查的匯

11、總及分析；* 任何工藝或分析方法變更情況的匯總及分析;* 穩(wěn)定性考察結(jié)果的匯總及分析；* 所有與質(zhì)量有關(guān)的退貨、投訴和召回的匯總及分析；* 整改舉措充分與否的匯總及分析.1.51 應(yīng)當(dāng)對質(zhì)量回憶性審核結(jié)果進行評估,以做出是否需要采取糾偏舉措或需要進行再 驗證的結(jié)論.應(yīng)有文件和記錄說明此類糾偏舉措的理. 討論決定了的整改舉措應(yīng)當(dāng)及時、 有效地完成.3 .人員3.1 人員的資質(zhì)3.10 應(yīng)當(dāng)配備足夠數(shù)量的受過適當(dāng)教育、培訓(xùn)并具有一定經(jīng)驗的人員從事原料藥和中間 體的生產(chǎn)和治理.3.11 從事原料藥和中間體生產(chǎn)的所有人員的責(zé)任應(yīng)當(dāng)有詳細(xì)的書面規(guī)定.3.12 人員的定期培訓(xùn)應(yīng)當(dāng)由適當(dāng)資質(zhì)格的人員承當(dāng),內(nèi)

12、容至少應(yīng)當(dāng)包括員工所從事 工作的崗位操作和相關(guān)的GMP應(yīng)有培訓(xùn)記錄并應(yīng)存檔.應(yīng)定期對培訓(xùn)情況進行評估.3.13 員的衛(wèi)生3.20 人員應(yīng)當(dāng)養(yǎng)成良好的衛(wèi)生和健康習(xí)慣.必要時頭、臉、3.21 人員應(yīng)當(dāng)穿著適合其所從事生產(chǎn)操作的清潔工作服并在必要時更換 手和臂還應(yīng)采取其它保護性用品,以免原料藥和中間體受到污染.3.22 人員應(yīng)當(dāng)預(yù)防直接接觸中間體或原料藥.3.23 吸煙、吃、喝、咀嚼及存放食品僅限于與生產(chǎn)區(qū)隔開的指定區(qū)域.3.24 患傳染性疾病或身表有開放性創(chuàng)傷的人員不應(yīng)當(dāng)從事危及原料藥質(zhì)量的生產(chǎn)活動.在任何時候,任何經(jīng)臨床檢查或經(jīng)觀察患有危及到原料藥質(zhì)量的疾病或開放性創(chuàng)傷的人 員均應(yīng)調(diào)離生產(chǎn)作業(yè),

13、直到健康狀況已恢復(fù),或者有資質(zhì)的醫(yī)務(wù)人員確認(rèn)該員工不會危 及到原料藥的平安性和質(zhì)量.3.25 問3.30 中間體或原料藥生產(chǎn)和限制的參謀應(yīng)當(dāng)具備適當(dāng)?shù)膶W(xué)歷,受過培訓(xùn)并有相應(yīng)的經(jīng)驗, 能勝任所承當(dāng)?shù)墓ぷ?3.31 參謀的姓名、地址、資質(zhì)和提供效勞的類型都應(yīng)記錄在案.4 .廠房和設(shè)施4.1 設(shè)計與建造4.10 用于中間體和原料藥生產(chǎn)的廠房和設(shè)施的選址、設(shè)計和建造應(yīng)當(dāng)便于清潔,維護和 適應(yīng)一定類型和階段的生產(chǎn)操作.設(shè)施的設(shè)計應(yīng)考慮到最大限度地減少潛在的污染.如果中間體或原料藥的生產(chǎn)有微生物限度要求,還應(yīng)當(dāng)考慮到減少設(shè)施的暴露,以防微生 物的污染.4.11 廠房和設(shè)施應(yīng)有足夠空間,以便有秩序地放置設(shè)備

14、和物料,預(yù)防混淆和污染.4.12 自身具有充分保護物料水平的設(shè)備如密閉系統(tǒng)或可關(guān)閉的系統(tǒng),可以在戶外放 置.4.13 通過廠房和設(shè)施的物流和人流的設(shè)計,應(yīng)考慮到預(yù)防混料和污染的要求.4.14 以下活動應(yīng)當(dāng)有指定區(qū)域或其它限制系統(tǒng)：* 來料的接收、鑒別、取樣和待驗,等待放行或拒收；* 中間體和原料藥放行或拒收前的待驗；* 中間體和原料藥的取樣* 不合格物料處理如退貨、返工或銷毀前的暫存；* 已放行物料的貯存；* 生產(chǎn)操作；* 包裝及貼標(biāo)簽操作；* 實驗室操作.4.15 應(yīng)當(dāng)為員工提供足夠和清潔的盥洗設(shè)施.這些盥洗設(shè)施應(yīng)當(dāng)裝有冷熱水視情況而 定、肥皂或清潔劑,烘 和一次性毛巾.盥洗室應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)區(qū)隔

15、離,但應(yīng)方便到達.應(yīng)當(dāng)根據(jù)情況提供足夠的淋浴和/或更衣設(shè)施.4.16 實驗室區(qū)域/操作通常應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)區(qū)隔離.有些實驗室區(qū)域,特別是用于過程限制 的,可以設(shè)在生產(chǎn)區(qū)內(nèi),只要生產(chǎn)工藝操作對實驗室測量的準(zhǔn)確性沒有負(fù)面影響,與此 同時,實驗室及其操作對生產(chǎn)過程,或中間體 /原料藥也沒有負(fù)面影響.4.17 用設(shè)施4.20 所有對產(chǎn)品質(zhì)量可能有影響的公用系統(tǒng)如蒸汽,氣體,壓縮空氣和空調(diào)凈化系統(tǒng) 都應(yīng)當(dāng)確認(rèn)合格并進行適當(dāng)監(jiān)控.在超出限度時,應(yīng)當(dāng)采取糾正舉措.應(yīng)當(dāng)有這些公用 設(shè)施的系統(tǒng)圖.4.21 應(yīng)當(dāng)根據(jù)需要,配置足夠的通風(fēng)、空氣過濾和排氣系統(tǒng).這些系統(tǒng)的設(shè)計和建造應(yīng) 當(dāng)有利于降低污染和交叉污染風(fēng)險至最低限

16、度.應(yīng)視生產(chǎn)步驟的要求,設(shè)置包括限制氣 壓、微生物如果適用、灰塵、濕度和溫度的設(shè)備.應(yīng)特別注意原料藥暴露的環(huán)境.4.22 如果空氣再循環(huán)回到生產(chǎn)區(qū)域,應(yīng)當(dāng)采取適當(dāng)?shù)呐e措,限制污染和交叉污染的風(fēng)險.4.23 永久性安裝的管道應(yīng)當(dāng)有適宜的標(biāo)識.可采用不同的方式完成標(biāo)識,如將每根管道 分別標(biāo)識、用記錄或文件標(biāo)識、用計算機限制系統(tǒng)或其它方法.為預(yù)防中間體/原料藥污染的風(fēng)險,管道作業(yè)的位置應(yīng)當(dāng)合理.4.24 下水道應(yīng)當(dāng)有足夠的大小并設(shè)有空氣阻尼閥或其他適當(dāng)?shù)难b置,以預(yù)防倒吸.4.30 應(yīng)當(dāng)證實原料藥生產(chǎn)中使用的水適合于其預(yù)定的用途.4.31 除非有其它理由,工藝用水最低限度應(yīng)當(dāng)符合世界衛(wèi)生組織 WHO的

17、飲用水標(biāo)準(zhǔn).4.32 如果飲用水尚缺乏以保證原料的質(zhì)量,并要求更為嚴(yán)格的化學(xué)和/或微生物水質(zhì)指標(biāo),應(yīng)當(dāng)制定適宜的物理/化學(xué)特性、微生物總數(shù)、限制菌和/或內(nèi)毒素的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn).4.33 當(dāng)制水工藝由生產(chǎn)企業(yè)承當(dāng)時,為到達規(guī)定的質(zhì)量,水處理工藝應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗證,并 用適當(dāng)?shù)奶幹孟薅燃右员O(jiān)測.4.34 當(dāng)非無菌原料藥生產(chǎn)廠打算或者聲稱該工藝用水適用于生產(chǎn)無菌藥品時,那么最終分 離和精制階段的用水應(yīng)當(dāng)進行微生物總數(shù)、致病菌和內(nèi)毒素方面的監(jiān)測和限制.4.35 殊要求4.40 高致敏性物質(zhì),如青霉素或頭抱菌素類的生產(chǎn),應(yīng)當(dāng)在專用的生產(chǎn)區(qū)進行,使用專 用的設(shè)施、空氣處理設(shè)備和/或工藝設(shè)備.4.41 易感染、高藥理活

18、性或有毒物料如某些番體化合物或抗腫瘤的毒劑,也應(yīng)在專 用的生產(chǎn)區(qū)進行,除非經(jīng)過驗證,確立了滅活和 /或清洗程序并始終實施這些規(guī)程.4.42 應(yīng)采取有效舉措,預(yù)防人員和物料在各專用區(qū)流動時造成交叉污染.4.43 劇毒的非藥用物質(zhì),如除草劑、殺蟲劑的任何生產(chǎn)活動包括稱重、粉碎或包裝 都不應(yīng)當(dāng)使用生產(chǎn)原料藥所使用的廠房和/或設(shè)備.這類劇毒非藥用物質(zhì)的處理和儲存都 應(yīng)當(dāng)與原料藥分開.4.50 所有區(qū)域都應(yīng)有充足的照明,以便于清潔維護保養(yǎng)或其它操作.4.51 污和垃圾4.60 廠房建筑及其周圍排放的污水、垃圾和其他廢物如生產(chǎn)中的固態(tài)、液態(tài)或氣態(tài)的 副產(chǎn)物應(yīng)當(dāng)以平安、及時、衛(wèi)生的方式加以處理.廢物的容器和

19、/或管道應(yīng)有明顯的標(biāo)志 04.61 生和保養(yǎng)4.70 生產(chǎn)中間體和原料藥的廠房應(yīng)當(dāng)適當(dāng)?shù)乇ｐB(yǎng)、維修并保持清潔.4.71 應(yīng)當(dāng)各種書面規(guī)程,以明確衛(wèi)生的責(zé)任并詳細(xì)闡述廠房和設(shè)備的清潔日程方案、所 采取的方法、設(shè)備和材料.4.72 必要時,為預(yù)防對設(shè)備、原料、包裝/標(biāo)簽、中間體和原料藥造成污染,還應(yīng)制訂 使用適當(dāng)滅鼠藥、殺蟲劑、殺真菌劑、煙熏劑和清潔/消毒劑的使用規(guī)程.5 .生產(chǎn)設(shè)備5.1 設(shè)計和建造5.10 中間體和原料藥生產(chǎn)中使用的設(shè)備應(yīng)當(dāng)設(shè)計合理并有足夠的大小,其安裝或放置的 位置應(yīng)方便使用、清潔、消毒必要時和保養(yǎng).5.11 設(shè)備的建造應(yīng)保證接觸原料、中間體或原料藥的設(shè)備外表不會改變原料、中

20、間體和原料藥的質(zhì)量并導(dǎo)致超出法定或其他已規(guī)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果.5.12 生產(chǎn)設(shè)備只應(yīng)在已確認(rèn)的操作范圍內(nèi)運行.5.13 中間體或原料藥生產(chǎn)過程中使用的主要設(shè)備如反響釜、貯存容器和永久性安裝 的工藝管道,應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)?shù)臉?biāo)識.5.14 設(shè)備運轉(zhuǎn)所需的任何物質(zhì),如潤滑劑、加熱液或冷卻劑,不應(yīng)與中間體或原料藥接 觸,以免影響質(zhì)量,導(dǎo)致其超出法定或其它已規(guī)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn).應(yīng)對任何偏離這一要求 的做法做出評估,以保證它們對各種物料的適用性無不良影響.可能的話,應(yīng)當(dāng)使用食 用級的潤滑劑和油類.5.15 應(yīng)當(dāng)盡量使用可關(guān)閉的設(shè)備或密封設(shè)備.假設(shè)使用敞口式設(shè)備或須將設(shè)備翻開時,應(yīng) 采取適當(dāng)?shù)念A(yù)防舉措,將污染的風(fēng)險降

21、至最小.5.16 應(yīng)當(dāng)保存一套與實際設(shè)備和關(guān)鍵的安裝如測試設(shè)備和公用系統(tǒng)相符的圖紙.5.17 備保養(yǎng)和清潔5.20 應(yīng)當(dāng)制訂設(shè)備預(yù)防性維護保養(yǎng)日常方案和規(guī)程包括責(zé)任與分工.5.21 應(yīng)當(dāng)制訂設(shè)備清潔及清潔后允許用于中間體和原料藥生產(chǎn)的書面程序.清潔程序應(yīng) 當(dāng)足夠詳細(xì),使操作者能以有效、重復(fù)性好的方式對各類設(shè)備進行清潔.這些程序應(yīng)包 括：* 設(shè)備清潔的責(zé)任與分工；* 清潔方案周期,必要時包括消毒方案；* 對清潔方法和材料的詳細(xì)描述,包括設(shè)備清潔的清潔劑的稀釋方法;* 必要時,制定每個設(shè)備的拆卸和重新裝配的方法,以保證正確的清洗；* 拿走或抹掉上一批標(biāo)識的具體方法；* 保護易清潔的設(shè)備在再次使用前

22、免遭污染的方法；* 如果可行,在使用前對設(shè)備的清潔情況進行檢查的方法；* 必要時,確定生產(chǎn)結(jié)束至設(shè)備清洗之間允許的最長時間問隔.5.22 設(shè)備和用具應(yīng)當(dāng)清潔,必要時還應(yīng)進行消毒或滅菌,妥善存放,以預(yù)防污染或殘留 物質(zhì)影響中間體或原料藥的質(zhì)量,導(dǎo)致其超出法定的或其它已規(guī)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn).5.23 假設(shè)設(shè)備用于同一中間體或原料藥的連續(xù)生產(chǎn),或連續(xù)批號的階段性生產(chǎn),應(yīng)當(dāng)在適 當(dāng)?shù)拈g隔時間對設(shè)備進行清潔,以防污染物如降解物或到達有害程度的微生物的累 積和夾帶.5.24 為預(yù)防交叉污染,通用設(shè)備用于不同物料時,應(yīng)當(dāng)進行清潔.5.25 對殘留物的可接受限量、清洗程序和清潔劑的選擇,應(yīng)當(dāng)有明確規(guī)定并說明理由.5

23、.26 應(yīng)采用適當(dāng)?shù)姆椒?biāo)明設(shè)備的內(nèi)容物及其清潔狀況.5.27 驗5.30 應(yīng)當(dāng)根據(jù)書面程序并在規(guī)定的周期內(nèi),對用于保證中間體或原料藥質(zhì)量關(guān)鍵的限制、 稱量、測量、監(jiān)控和測試設(shè)備進行校驗.5.31 必要時,如果有合格標(biāo)準(zhǔn),應(yīng)根據(jù)可追溯到已檢定的標(biāo)準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)來對設(shè)備進行校驗5.32 校驗記錄應(yīng)予保存5.33 關(guān)鍵設(shè)備的當(dāng)前校驗狀態(tài)應(yīng)當(dāng)清楚并有檔可查.5.34 不符合校驗標(biāo)準(zhǔn)的儀器均不得使用.5.35 關(guān)鍵儀器存在偏差時,應(yīng)當(dāng)進行調(diào)查,以確定這些偏差對自上次校正合格后,用該 設(shè)備生產(chǎn)的中間體或原料藥的質(zhì)量是否受到影響.5.36 算機限制系統(tǒng)5.40 與GM環(huán)目關(guān)的計算機化系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)驗證.應(yīng)根據(jù)計算機化

24、系統(tǒng)應(yīng)用的差異性、復(fù)雜性 和重要性,來決定驗證的深度和范圍.5.41 適當(dāng)?shù)陌惭b確認(rèn)和操作確認(rèn)應(yīng)當(dāng)能證實計算機硬件和軟件適合于完成預(yù)期的任務(wù).5.42 經(jīng)確認(rèn)合格的商用軟件不需要進行同一水平的試驗.如果現(xiàn)行系統(tǒng)在安裝時沒有進 行驗證,要是有足夠的文件記錄時,可進行回憶性驗證.5.43 應(yīng)當(dāng)對計算機化系統(tǒng)進行足夠的限制,預(yù)防未授權(quán)人員接近或改動數(shù)據(jù).應(yīng)當(dāng)有防 止數(shù)據(jù)喪失如系統(tǒng)關(guān)閉,數(shù)據(jù)沒保存的限制舉措.任何數(shù)據(jù)的更改、上一次輸入、 誰作的更改和什么時候更改都應(yīng)當(dāng)有記錄.5.44 應(yīng)當(dāng)有計算機化系統(tǒng)操作和維護的書面程序.5.45 手工輸入關(guān)鍵性數(shù)據(jù)時,輸入的準(zhǔn)確性須另行復(fù)核.這可由第二位操作人員或

25、系統(tǒng) 本身來完成.5.46 對與計算機化系統(tǒng)有關(guān)并可能影響中間體或原料藥質(zhì)量、影響記錄或測試結(jié)果可靠 性的的偶發(fā)事件,應(yīng)當(dāng)加以記錄并進行調(diào)查.5.47 對計算機化系統(tǒng)所作的變更應(yīng)當(dāng)根據(jù)變更程序進行.這類變更應(yīng)經(jīng)過正式批準(zhǔn),有 文件記錄并經(jīng)過測試.所有變更的記錄都應(yīng)當(dāng)保存,包括對系統(tǒng)的硬件、軟件和任何其 它重要元件的修改和升級.這些記錄應(yīng)能證實系統(tǒng)保持在已驗證過的狀態(tài).5.48 如果系統(tǒng)的故障或失效會導(dǎo)致記錄的永久喪失,那么應(yīng)設(shè)有備份系統(tǒng).所有計算機化 的系統(tǒng)都應(yīng)當(dāng)有數(shù)據(jù)保護舉措.5.49 除計算機系統(tǒng)之外,數(shù)據(jù)可以用第二種方式記錄.6 .文件和記錄6.1 文件系統(tǒng)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)6.10 與中間體或

26、原料藥生產(chǎn)有關(guān)的所有文件都應(yīng)當(dāng)根據(jù)書面程序進行起草、審核、批準(zhǔn) 和分發(fā).這些文件可以是紙張或電子形式.6.11 所有文件的發(fā)放、修訂、替換和收回應(yīng)當(dāng)通過保存修訂歷史來限制.6.12 應(yīng)當(dāng)制訂一個文件歸檔規(guī)程,以保存如開發(fā)歷程報告、擴產(chǎn)報告、技術(shù)轉(zhuǎn)移報告、 工藝驗證報告、培訓(xùn)記錄、生產(chǎn)記錄、限制記錄和銷售記錄.應(yīng)當(dāng)規(guī)定這些文件的保存6.13 所有生產(chǎn)、限制、銷售記錄都應(yīng)保存至該批的有效期后至少一年.對于有復(fù)驗期的 原料藥,所有記錄應(yīng)當(dāng)保存至該批全部發(fā)出后三年.6.14 記錄應(yīng)當(dāng)在剛做操作后及時完成,以不可擦掉的方式將內(nèi)容填入預(yù)留的空白處并由 記錄人簽名.修改記錄時應(yīng)當(dāng)注明日期、簽名并保持原來的記

27、錄仍可識讀.6.15 在存檔期間,記錄的原件或副本都應(yīng)保存在相關(guān)活動發(fā)生的地方,以方便查閱.能 以電子或其它方式從另一地點即時恢復(fù)的記錄也可以接受.6.16 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、使用說明書、規(guī)程和記錄保存方式可以是原件,或者真實的副本如影印 本、縮微膠卷、縮微平片,或其它原始文件的準(zhǔn)確復(fù)制件.在使用壓縮技術(shù)如縮微膠卷 或電子記錄時,應(yīng)當(dāng)有獲得相應(yīng)紙張副本的設(shè)備和方法.6.17 應(yīng)當(dāng)以文件的形式制訂原料、中間體必要時、原料藥和標(biāo)簽及包裝材料的質(zhì)量 標(biāo)準(zhǔn)/規(guī)格.止匕外,中間體或原料藥生產(chǎn)中使用的工藝助劑、墊圈等其他物料,當(dāng)它們對 質(zhì)量有重要影響時,也應(yīng)制訂相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn).應(yīng)以文件形式制定中間限制可接受的標(biāo)

28、準(zhǔn).6.18 如果文件采用電子簽名,它們應(yīng)當(dāng)手續(xù)完備并且平安可靠.6.19 備的清潔和使用記錄6.20 主要設(shè)備的使用、清潔、消毒和/或滅菌和保養(yǎng)記錄應(yīng)當(dāng)記錄日期、時間如有必 要的話、產(chǎn)品、設(shè)備中加工的每批批號,以及進行清潔和保養(yǎng)的人員.6.21 如果一種中間體或原料藥的生產(chǎn)使用專用設(shè)備,而且該中間體或原料藥的批號有可 追溯性的順序,這類設(shè)備就不需要有單獨的設(shè)備記錄.專門設(shè)備的清潔、保養(yǎng)及使用記 錄可以作為批記錄的一局部,也可以單獨保存.6.22 料、中間體、原料藥的標(biāo)簽和包裝材料的記錄6.30 以下記錄應(yīng)該保存,包括：* 每次到貨的每批原料、中間體、原料藥標(biāo)簽和包裝材料的生產(chǎn)商的名稱,標(biāo)識和

29、到貨 數(shù)量；供給商的名稱、供給商的限制號,或其它識別號如果有的話；物料接收編 號和接收日期；* 所進行的任何測試或檢查結(jié)果,以及由此得出的結(jié)論；* 跟蹤物料使用的記錄；* 檢查和審核原料藥的標(biāo)簽和包裝材料符合規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)的記錄文件；* 拒收原料、中間體或原料藥的標(biāo)簽和包裝材料的最終決定.6.31 基準(zhǔn)標(biāo)簽已批準(zhǔn)的應(yīng)當(dāng)保存,用來與發(fā)放的標(biāo)簽作比擬.6.32 產(chǎn)工藝規(guī)程基準(zhǔn)批生產(chǎn)和限制記錄6.40 為保證批與批的一致性,每種中間體和原料藥的生產(chǎn)工藝規(guī)程應(yīng)當(dāng)由一人起草、注 明日期并簽名,并由質(zhì)量部門的另一人獨立進行檢查、注明日期和簽名.6.41 生產(chǎn)工藝規(guī)程應(yīng)當(dāng)包括:* 要生產(chǎn)的中間體或原料藥的名稱,如

30、有可能,寫明文件編號；* 標(biāo)有名稱或代碼代表質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的原料和中間體完整清單.* 準(zhǔn)確說明所用的每種原料或中間體的投料量或投料比,包括計量單位.如果投料量不 是固定的,應(yīng)當(dāng)寫明每批的批量或產(chǎn)率的計算方法.止匕外,還應(yīng)當(dāng)包括數(shù)量合理的變動 范圍；* 生產(chǎn)地點及使用的主要設(shè)備；* 生產(chǎn)操作的詳細(xì)說明,包括：* 操作次序,* 工藝參數(shù)的范圍,* 取樣方法,過程限制及其認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn),* 某些情況下,要說明完成某一工序和/或整個工藝過程的時間,* 按工藝步驟或時間計算的預(yù)期產(chǎn)率范圍.* 必要時,需遵循的預(yù)防舉措、考前須知,或它們的交叉索引；* 為保證中間體或原料藥的適用性而制定的說明,包括標(biāo)簽、包裝材料及有時

31、間限制的 特殊的貯存條件.6.42 生產(chǎn)記錄批生產(chǎn)和限制記錄6.50 每種中間體和原料藥均應(yīng)編寫批生產(chǎn)記錄,內(nèi)容應(yīng)當(dāng)包括與各批生產(chǎn)和限制有關(guān)的 完整資料.批記錄發(fā)放之前,應(yīng)當(dāng)檢查版本是否正確,是否是相應(yīng)的生產(chǎn)工藝規(guī)程完全 一致.如果批生產(chǎn)記錄是按基準(zhǔn)文件的另一獨立局部制定的,該文件應(yīng)當(dāng)包括現(xiàn)行的生 產(chǎn)工藝規(guī)程的編號.6.51 批記錄在發(fā)放時應(yīng)當(dāng)有一個唯一不會重復(fù)出現(xiàn)的批號或標(biāo)識號,有日期和簽名. 連續(xù)生產(chǎn)時,在最終批號確定前,可以將產(chǎn)品代碼、日期和時間結(jié)合起來作為唯一的識 別符號.6.52 批生產(chǎn)記錄批生產(chǎn)記錄和限制記錄中每一重要步驟完成的記錄文件應(yīng)當(dāng)包括：* 日期和時間必要時；* 主要設(shè)備如

32、反響釜,枯燥器,磨粉機等的標(biāo)識；* 要特別寫明每一批生產(chǎn)中用的原料、 中間體或任何返工物料的重量、 計量單位、批號;* 記錄關(guān)鍵工藝參數(shù)的實際值；* 任何已完成的取樣操作；* 操作者的簽名,直接指導(dǎo)者或關(guān)鍵步驟復(fù)核者的簽名；* 過程限制和實驗室的測試結(jié)果；* 一定操作步驟或時間的實際收率；* 中間體或原料藥的包裝和貼簽操作的詳細(xì)描述；* 原料藥或中間體系商業(yè)銷售品標(biāo)簽的樣張；* 偏差及評估說明、所作的調(diào)查必要時,或索引號如調(diào)查報告分開存放時；* 放行測試最終測試的結(jié)果.6.53 應(yīng)當(dāng)建立并遵循書面程序,對中間體或原料藥不符合規(guī)格的重大偏差或失敗進 行調(diào)查.當(dāng)其他批號與該偏差或失敗相關(guān)時,還應(yīng)將

33、調(diào)查延伸到那些與此相關(guān)的其 它批號.6.54 驗室限制記錄6.60 實驗室限制記錄是指保證符合規(guī)定的質(zhì)量要求和標(biāo)準(zhǔn)所做的所有測試的完整數(shù)據(jù), 包括各種檢查和含量測定.內(nèi)容包括：* 所收到檢測樣品的描述,包括物料名稱或來源、批號或其它編號、取樣日期,收樣數(shù) 量和收樣時間必要時；* 所用每一檢測方法的說明或編號；* 測試方法規(guī)定的樣品量重量或單位；標(biāo)準(zhǔn)品、試劑和標(biāo)準(zhǔn)溶液的配制及標(biāo)定的數(shù) 據(jù)或索引號；* 除實驗室儀器測得的圖譜、圖表和光譜標(biāo)有所測試具體物料和批號外,還應(yīng)有從 每次測試得到的所有原始數(shù)據(jù)的完整記錄；* 與測試有關(guān)的所有計算,包括測量單位、換算系數(shù)以及等值因素等;* 檢測結(jié)果說明,以及如

34、何與規(guī)定的認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)比擬的說明;* 每項測試的操作者的簽名以及測試的日期；* 復(fù)核人的簽名、日期說明原始記錄已經(jīng)經(jīng)過復(fù)核,數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、完整并符合規(guī)定的標(biāo) 準(zhǔn).6.61應(yīng)當(dāng)完整保存以下記錄：* 已制定分析方法的任何修改；* 實驗室儀器、設(shè)備、儀表和記錄裝置的定期校驗；* 原料藥所有的穩(wěn)定性測試數(shù)據(jù)；* 超標(biāo)OOS的調(diào)查.6.7批生產(chǎn)記錄的審核1.70 應(yīng)當(dāng)制定并遵循批生產(chǎn)記錄包括包裝和貼簽和實驗室限制記錄審核和批準(zhǔn)的書 面規(guī)程.以便在做出放行或銷售的決定前,確定中間體或原料藥是否符合規(guī)定標(biāo)準(zhǔn).1.71 在一批原料藥放行或銷售之前,關(guān)鍵工序的批生產(chǎn)記錄和實驗室限制記錄應(yīng)當(dāng)由質(zhì) 量部門審核和批準(zhǔn).非關(guān)鍵

35、性工序的生產(chǎn)和實驗室限制記錄可根據(jù)經(jīng)質(zhì)量部門批準(zhǔn)的程 序,由有資格的生產(chǎn)人員或其它部門審核.1.72 在決定批放行前,所有偏差,調(diào)查和超標(biāo)00$報告都應(yīng)當(dāng)作為批記錄的一局部 進行審核.1.73 質(zhì)量部門可將發(fā)放中間體的責(zé)任和權(quán)力委派給生產(chǎn)部門,發(fā)往外單位的中間體除外7 .物料治理7.1 限制通那么7.10 應(yīng)當(dāng)有書面程序說明物料的接收、標(biāo)識、待驗、貯存、搬運、取樣、測試和批準(zhǔn)或 拒收.7.11 原料藥和/或中間體生產(chǎn)廠應(yīng)當(dāng)有對關(guān)鍵原料供給商的評估系統(tǒng).7.12 應(yīng)當(dāng)按質(zhì)量部門批準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)從一個或多個供給商處采購物料.7.13 如果關(guān)鍵物料的供給商不是該物料的生產(chǎn)商,原料藥或中間體的生產(chǎn)商應(yīng)當(dāng)知道

36、該 物料生產(chǎn)商的名稱和地址.7.14 關(guān)鍵原料的供給商的變更應(yīng)當(dāng)參照第 13章“變更限制進行.7.15 收和待驗7.20 物料接收時需進行驗收,應(yīng)當(dāng)目測檢查物料每個或每組包裝容器的標(biāo)簽是否正確 包括品名,如果供給商所用名稱與內(nèi)部使用的名稱不一致,應(yīng)當(dāng)檢查其相互關(guān)系、容器是否損壞、密封是否受損,是否有損壞或污染的證據(jù).物料在取樣、檢查或檢驗并 放行前,應(yīng)存放在待驗區(qū).7.21 進廠原物料與現(xiàn)有的庫存如儲倉中的溶劑或貨物混放之前,應(yīng)有正確的標(biāo)識、 經(jīng)檢驗測試必要時并放行.應(yīng)有規(guī)程預(yù)防把來料錯放到現(xiàn)有的庫存中.7.22 對于非專用槽車運送的大宗物料,為預(yù)防來自槽車所致的交叉污染.可采用以下的 一種或

37、幾種方法：* 清潔證書* 對微量殘留物進行測試* 對供給商進行審計7.23 大的儲存容器及其隨附的配件、進料和出料管都應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)?shù)臉?biāo)識.7.24 應(yīng)將每個或每組物料容器幾批的物料人為指定為批劃分批號,并標(biāo)上專一 性編號、批號或接收號.此號應(yīng)當(dāng)用于記錄每批的處置情況.應(yīng)當(dāng)有一個識別每批物 料所處狀態(tài)的系統(tǒng).7.25 廠物料的取樣與測試7.30 除7.32中指出的物料外,每批物料至少要做一個鑒別試驗.如原料藥生產(chǎn)廠有供 應(yīng)商審計體系時,供給商的分析報告可以用來替代其他工程的測試.7.31 批準(zhǔn)的供給商的核準(zhǔn)應(yīng)有一評估資料,該資料有足夠的證據(jù)如過去的質(zhì)量記錄 證實該生產(chǎn)商始終都能提供符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的物

38、料.至少應(yīng)當(dāng)對三批物料作全檢之后,方 可減少全檢的次數(shù).然而,至少每隔一定時間應(yīng)當(dāng)進行一次全檢,并與生產(chǎn)商分析報告 進行比擬.分析報告的可靠性應(yīng)當(dāng)定期進行檢查.7.32 當(dāng)能取得生產(chǎn)商的分析報告,證實這些原料符合規(guī)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時,工藝助劑、有 害或劇毒的原料、其它特殊物料、或轉(zhuǎn)移到公司限制范圍內(nèi)的另一個部門的物料不用測試.對容器、標(biāo)簽和批號記錄進行目測檢查,以確認(rèn)這些物料.對這些物料不作現(xiàn)場測 試時應(yīng)當(dāng)說明理由并有正式記錄.7.33 取樣應(yīng)當(dāng)能代表被取的那批物料.取樣方法應(yīng)當(dāng)規(guī)定：取樣的容器數(shù),取樣部位, 每個容器的取樣量.取樣容器數(shù)和取樣量應(yīng)當(dāng)根據(jù)取樣方案而定.取樣方案的制定要綜 合考慮物料

39、的重要性、可變性、供給商過去的質(zhì)量情況,以及分析需用量.7.34 應(yīng)當(dāng)在規(guī)定的地點,按規(guī)定的方法取樣,以預(yù)防取樣的物料被污染,或污染其它物 料.7.35 被取樣的容器應(yīng)當(dāng)小心開啟,取樣后重新密封.應(yīng)在這些容器上做“已取樣的標(biāo) 記.7.36 存7.40 物料的搬運和貯存應(yīng)當(dāng)預(yù)防降解、污染和交叉污染.7.41 纖維板桶、袋裝或箱裝物料應(yīng)當(dāng)離地貯存,并根據(jù)情況留出適當(dāng)空間便于清潔和檢 查.7.42 應(yīng)保證貯存期內(nèi)物料的貯存條件不影響物料的質(zhì)量.物料的治理通常應(yīng)遵循“先進 先出老的庫存先用掉的原那么.7.43 如果識別標(biāo)簽保持清楚,容器在開啟和使用前能進行適當(dāng)清潔,某些裝在適當(dāng)容器 中的物料可以存放在

40、室外.7.44 不合格物料應(yīng)當(dāng)有不合格標(biāo)識,并用待驗系統(tǒng)限制,以預(yù)防未經(jīng)許可而用于生產(chǎn)7.45 新評估7.50 必要時如長期存放或暴露于熱或潮濕的環(huán)境中,應(yīng)當(dāng)根據(jù)情況對物料重新進行 評估,以確定其適用性.8 .生產(chǎn)和過程限制8.1 生產(chǎn)操作8.10 用于生產(chǎn)中間體和原料藥的原料應(yīng)當(dāng)在適宜的條件下稱重或量取,以便不影響其適 用性.稱重和測量裝置應(yīng)當(dāng)?shù)竭_規(guī)定的精度.8.11 如果將某物料分裝,供以后的生產(chǎn)中使用,應(yīng)當(dāng)使用適當(dāng)?shù)姆盅b容器.分裝容器應(yīng) 做好標(biāo)識并有以下信息：* 物料的名稱和/或代號；* 接收號或限制號；* 新容器中物料的重量或數(shù)量；* 必要時,標(biāo)明復(fù)驗或評價日期.8.12 關(guān)鍵的稱重、

41、測量或分裝操作應(yīng)當(dāng)有人復(fù)核或有類似的限制手段.使用前,生產(chǎn)人 員應(yīng)當(dāng)檢查該物料確是中間體或原料藥的批記錄中規(guī)定的物料.8.13 其它關(guān)鍵活動應(yīng)當(dāng)有人復(fù)核或有類似的限制手段8.14 應(yīng)將不同生產(chǎn)步驟的實際收率與預(yù)計收率作比擬.預(yù)計收率的范圍應(yīng)根據(jù)以前的實 驗室、中試或生產(chǎn)的數(shù)據(jù)來確定.應(yīng)當(dāng)對關(guān)鍵生產(chǎn)工序收率的各種偏差進行調(diào)查,以確 定它們對相關(guān)批最終質(zhì)量的影響或潛在影響.8.15 任何偏差都應(yīng)當(dāng)記錄并作解釋.任何關(guān)鍵的偏差應(yīng)當(dāng)進行調(diào)查.8.16 應(yīng)當(dāng)用直接標(biāo)在每個設(shè)備上,或者用記錄法、計算機限制系統(tǒng)或其它替代的方法標(biāo) 明主要設(shè)備的運行狀態(tài).8.17 需要返工或重新加工的物料應(yīng)予限制,預(yù)防未經(jīng)批準(zhǔn)

42、投入使用.8.18 間限制8.20 應(yīng)遵循生產(chǎn)工藝規(guī)程見6.40中規(guī)定的時間限制,以保證中間體和原料藥的質(zhì)量.發(fā)生偏差時,應(yīng)作記錄并進行評價.時間限制并不適用于生產(chǎn)中有一目標(biāo)值 如pH調(diào)節(jié)、 氫化、枯燥至預(yù)設(shè)標(biāo)準(zhǔn)的情況.由于在此情況下,反響的終點或加工步驟的完成是由 取樣和測試來確定的.8.21 有待進一步加工的中間體應(yīng)當(dāng)在適宜的條件下存放,以保證其適用性.8.22 程中的取樣和限制8.30 生產(chǎn)步驟的運行狀態(tài),會影響中間體及原料藥的質(zhì)量特性,應(yīng)制訂書面規(guī)程,對生 產(chǎn)加工過程進行監(jiān)控.應(yīng)根據(jù)開發(fā)階段獲得的資料或以往生產(chǎn)數(shù)據(jù)來確定加工過程中控 制的程序及限制標(biāo)準(zhǔn).8.31 綜合考慮所生產(chǎn)中間體和

43、原料藥的特性,反響類型,加工步驟以及該工序?qū)Ξa(chǎn)品質(zhì)量影響的大小等因素來確定可接受的標(biāo)準(zhǔn),檢測類型和范圍.前期生產(chǎn)的中間體限制標(biāo)準(zhǔn)可以松一些,越接近成品,中間限制的標(biāo)準(zhǔn)越嚴(yán)如別離,純化.8.32 關(guān)鍵的中間限制和關(guān)鍵工藝監(jiān)控,包括限制點和限制方法,應(yīng)當(dāng)書面規(guī)定,并 經(jīng)質(zhì)量部門批準(zhǔn).8.33 中間限制可以由生產(chǎn)部門有資質(zhì)的人員來承當(dāng),對工藝的調(diào)整也可以事先不經(jīng)質(zhì)量 部門批準(zhǔn),只要調(diào)整的范圍是在質(zhì)量部門預(yù)先規(guī)定的限度以內(nèi).所有測試及結(jié)果都應(yīng)當(dāng) 記錄在案并歸入批記錄.8.34 應(yīng)當(dāng)制定書面程序,詳細(xì)闡述在加工中的物料、中間體和原料藥的取樣方法.應(yīng)當(dāng) 基于科學(xué)合理的取樣實踐來制訂取樣方案和取樣程序.8.

44、35 陰干規(guī)程進行中間取樣,預(yù)防污染所取的樣品和其他中間體或原料藥.應(yīng)制訂各種 規(guī)程,保證取樣后樣品的完整性.8.36 中間限制的目的是工藝監(jiān)控和工藝調(diào)整,因此,中間限制結(jié)果超標(biāo)00$通常不需要進行調(diào)查.8.37 間體或原料藥的混批8.40 本指南中,混合是將同一質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的物料合并在一起得到一個均一的中間體或原料 藥的加工過程.在加工過程中將來自同一批號的幾局部例如同一結(jié)晶批號由幾次離心 機收集的料混合,或者將幾個批號來的局部物料混合在一起作進一步加工,看作是生 產(chǎn)工藝的一局部,而不是混合8.41 不合格的批號不能與其他批號混合在一起來到達符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的目的.混合的每 個批號都應(yīng)該是用規(guī)定的生

45、產(chǎn)工藝生產(chǎn),單獨檢測并符合相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),方可混合.8.42 可接受的混合操作包括但不限于：*將小批混合,增大批量；*將多批同一中間體或原料藥的尾料如別離的相對較少量的物料混合成為一個批號8.43 混合過程應(yīng)當(dāng)充分限制并有記錄,混合后的批號必要時應(yīng)進行測試,以確認(rèn)是否達 到質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn).8.44 混合過程的批記錄應(yīng)能追溯到混合前的每個單獨批號.8.45 如果原料藥的物理性質(zhì)至關(guān)重要例如,用于固體口服制劑或混懸劑的原料藥, 混合工藝應(yīng)予驗證,以證實混合后的批均勻性.驗證還應(yīng)當(dāng)包括對關(guān)鍵特性如粒度分 布,堆密度和松密度的測試,因混合可能會對這些特性產(chǎn)生影響.8.46 如果混合可能對穩(wěn)定性產(chǎn)生不良影響,

46、那么應(yīng)對最終的混合批進行穩(wěn)定性試驗.8.47 混合批號的有效期或復(fù)驗期應(yīng)當(dāng)以混合物中生產(chǎn)日期最早的尾料或批次的批號為 基準(zhǔn).8.48 染限制8.50 在充分限制的前提下,同一中間體或原料藥的剩余物可以被帶入后續(xù)的數(shù)個連續(xù)批 號中.例如,黏附在微粉機壁上的殘留物,離心出料后殘留在離心機筒體內(nèi)的潮濕的結(jié)品,將物料轉(zhuǎn)至下一步工序時無法從反響器中徹底放盡的物料.此類帶入不得引入降解物或微生物的污染,不得給原料藥的雜質(zhì)狀況帶來不良影響.8.51 生產(chǎn)操作應(yīng)當(dāng)預(yù)防中間體或原料藥被其它物料污染.8.52 原料藥精制后的操作,應(yīng)當(dāng)采取預(yù)防污染的舉措.9 .原料藥和中間體的包裝和貼簽9.1 總那么9.10 應(yīng)當(dāng)

47、有書面規(guī)程闡述包裝和貼簽用物料的接收、鑒別、待驗、取樣、檢查和 /或測試、放行和搬運.9.11 包裝和貼簽用物料應(yīng)當(dāng)符合規(guī)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn).不合格者要拒收,以預(yù)防在生產(chǎn)操作中誤用.9.12 每次運來的標(biāo)簽和包裝材料應(yīng)當(dāng)有接收、檢查或測試、以及合格還是拒收的記錄.9.13 裝材料9.20 容器應(yīng)當(dāng)能夠保護中間體和原料藥,使其在運輸和建議的貯存條件下不會變質(zhì)或受到污染.9.21 容器應(yīng)當(dāng)清潔,如果中間體或原料藥有特性要求時,還應(yīng)消毒,以保證其適用性.容器應(yīng)無反響活性、加和性或吸附性,以免影響中間體或原料藥的質(zhì)量,使其超出質(zhì)量 標(biāo)準(zhǔn)的限度9.22 重復(fù)使用的容器,應(yīng)當(dāng)根據(jù)規(guī)定程序進行清潔,并將容器上的原

48、有標(biāo)簽除去或涂毀9.23 簽發(fā)放與限制9.30 只有獲準(zhǔn)人員才能進入標(biāo)簽貯存區(qū).9.31 應(yīng)當(dāng)建立標(biāo)簽數(shù)額平衡的規(guī)程,發(fā)出的、使用的加上退回的標(biāo)簽數(shù)量應(yīng)一致,并對 已貼簽的容器數(shù)和發(fā)出的標(biāo)簽數(shù)之間的差額做出評估.對這種差額,應(yīng)作調(diào)查,調(diào)查結(jié) 果應(yīng)當(dāng)由質(zhì)量保證部批準(zhǔn).9.32 所有剩余的印有批號或與批有關(guān)內(nèi)容的標(biāo)簽都應(yīng)當(dāng)銷毀.退庫標(biāo)簽應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)?shù)臉?biāo) 識,其保存和貯存方式應(yīng)能預(yù)防混淆和過失的發(fā)生.9.33 廢棄的和過期的標(biāo)簽應(yīng)予銷毀.9.34 應(yīng)當(dāng)對包裝操作中使用的標(biāo)簽打印設(shè)備進行監(jiān)控,以保證所有打印內(nèi)容與批生產(chǎn)記 錄中的內(nèi)容相一致.9.35 應(yīng)當(dāng)仔細(xì)檢查供某批使用的已打印標(biāo)簽的標(biāo)識,此標(biāo)識必須與

49、主基準(zhǔn)生產(chǎn)記錄 的規(guī)定相一致.檢查結(jié)果應(yīng)當(dāng)記錄在批生產(chǎn)記錄中.9.36 批生產(chǎn)記錄中應(yīng)保存已打印標(biāo)簽有代表性的樣張.9.37 裝和貼簽操作9.40 應(yīng)制訂書面規(guī)程,保證包裝材料和標(biāo)簽的正確使用9.41 帖簽操作的設(shè)計應(yīng)預(yù)防混淆.不同中間體或原料藥的包裝貼簽操作區(qū)域應(yīng)設(shè)物理或 空間的隔離.9.42 中間體或原料藥容器的標(biāo)簽上應(yīng)注明名稱、識別代碼和產(chǎn)品批號.如中間體或原料 藥對儲存條件有特殊要求時,還應(yīng)注明儲存條件.9.43 如果中間體或原料藥要向生產(chǎn)商的物料治理系統(tǒng)限制范圍以外運輸,標(biāo)簽上還應(yīng)當(dāng) 包括生產(chǎn)商的名稱、地址,裝量,特定的運輸條件和其它特殊的法定要求.有失效期的 中間體或原料藥,其標(biāo)簽

50、和分析報告單上應(yīng)當(dāng)注明失效期.對于有復(fù)驗期的中間體或原 料藥,標(biāo)簽和/或分析報告單上應(yīng)當(dāng)注明復(fù)驗期.9.44 包裝和帖簽設(shè)施應(yīng)當(dāng)在使用前進行檢查,以確定下一次包裝操作不需要的所有物料 都已去除.應(yīng)在批生產(chǎn)記錄、設(shè)備日志或其它形式的記錄中記錄清場檢查的結(jié)果.9.45 應(yīng)當(dāng)檢查已包裝和帖簽的中間體或原料藥,以保證該批容器和包裝的標(biāo)簽正確無誤 該檢查應(yīng)當(dāng)作為包裝操作的一局部.檢查結(jié)果應(yīng)當(dāng)記錄在批生產(chǎn)或限制記錄中.9.46 需向生產(chǎn)商的物料治理系統(tǒng)限制范圍以外運輸?shù)闹虚g體或原料藥的容器應(yīng)采用特殊 的密封形式,以至一旦密封破損或遺失,收貨者會留意到其內(nèi)容物有可能被動過.10 .儲存和分發(fā)10.1 入庫程

51、序10.10 應(yīng)當(dāng)有適宜的貯存設(shè)施,能在適當(dāng)?shù)臈l件下貯存所有物料必要時限制溫度和濕 度.對保持物料特性至關(guān)重要的貯存條件,應(yīng)予記錄.10.11 除非另有其它系統(tǒng)可以預(yù)防待驗的、不合格的退回或召回的物料的誤用或未經(jīng)許 可擅自使用,應(yīng)當(dāng)為以上物料設(shè)單獨的臨時存放區(qū),直至作出將來如何使用的決定.10.12 發(fā)程序10.20 原料藥和中間體經(jīng)質(zhì)量部門放行后才能分發(fā)給第三方.經(jīng)質(zhì)量部門授權(quán)并有適當(dāng) 的限制及文件記錄,可允許待驗的原料藥和中間體在公司的限制范圍內(nèi),由一個部門轉(zhuǎn) 運到另一部門.10.21 原料藥和中間體的運輸方式不得對其質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面影響.10.22 原料藥或中間體的特殊運輸或貯存條件應(yīng)當(dāng)在標(biāo)

52、簽上注明.10.23 生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)保證運輸原料藥或中間體的合同接受方承包人了解并遵循所規(guī) 定的貯運條件.10.24 應(yīng)當(dāng)建立一個系統(tǒng),以快速查明每批中間體和/或原料藥的分發(fā)情況并方便召回產(chǎn) 品.11 .實驗室限制11.1 限制通那么11.10 獨立的質(zhì)量部門應(yīng)當(dāng)有受其支配的、足夠的實驗室設(shè)施.11.11 應(yīng)有書面規(guī)程,詳細(xì)闡述物料取樣、測試、物料批準(zhǔn)或拒收,和實驗室的記錄及 保存.實驗室記錄應(yīng)當(dāng)根據(jù)6.6節(jié)中所述要求保存.11.12 所有的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),取樣方案和測試程序都應(yīng)當(dāng)科學(xué)合理、完善,以保證原料、中 間體、原料藥,標(biāo)簽和包裝材料能到達規(guī)定的質(zhì)量和 /或純度標(biāo)準(zhǔn).質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和測試方法 應(yīng)當(dāng)與注

53、冊/備案登記申報材料中的一致.可以有注冊/申報資料中沒有收載的附加質(zhì)量 標(biāo)準(zhǔn).質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、取樣方案和檢驗方法及其變更,應(yīng)當(dāng)由相關(guān)的部門起草,并由質(zhì)量部 門審核、批準(zhǔn).11.13 應(yīng)當(dāng)根據(jù)生產(chǎn)工藝的可接受標(biāo)準(zhǔn)及其一致性來制訂適宜的原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn).質(zhì)量 標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)包括對雜質(zhì)的限制如有機雜質(zhì)、無機雜質(zhì),殘留溶劑.如果原料藥有微生 物純度的要求,應(yīng)當(dāng)制訂總菌落數(shù)和致病菌的限制限度標(biāo)準(zhǔn),并到達此標(biāo)準(zhǔn).如果原料 藥有內(nèi)毒素限制的要求,應(yīng)當(dāng)制訂內(nèi)毒素限度標(biāo)準(zhǔn),并執(zhí)行此標(biāo)準(zhǔn).11.14 應(yīng)當(dāng)遵守實驗室限制規(guī)程,在操作時及時記錄.對上述程序的任何偏離都應(yīng)當(dāng)有 記錄并作出解釋.11.15 任何超標(biāo)的結(jié)果都應(yīng)當(dāng)根據(jù)規(guī)定

54、程序進行調(diào)查并有記錄.該程序要求對數(shù)據(jù)進行分析,評價是否存在重大問題,明確整改舉措并得出結(jié)論意見.出現(xiàn)檢驗結(jié)果超標(biāo)后,應(yīng) 根據(jù)規(guī)程重新取樣和/或重新測試.11.16 應(yīng)當(dāng)根據(jù)書面程序來配制試劑和標(biāo)準(zhǔn)溶液并貼標(biāo)簽.分析試劑或標(biāo)準(zhǔn)溶液必要時 可采用“用至-日期的表達形式.11.17 必要時,原料藥生產(chǎn)應(yīng)適宜的一級標(biāo)準(zhǔn)品.每一個一級標(biāo)準(zhǔn)品的來源均應(yīng)有可溯 源的記錄文件.應(yīng)按供給商的建議儲存和使用每個一級標(biāo)準(zhǔn)品并作相應(yīng)的記錄.從官方 認(rèn)可的渠道獲得的一級標(biāo)準(zhǔn)品,只要儲存條件和供貨商建議的一致,通常無需檢驗即可 使用應(yīng)該制備一個“內(nèi)部根本標(biāo)準(zhǔn)品11.18 無法從官方認(rèn)可的貨源處獲得一級標(biāo)準(zhǔn)品時, 應(yīng)當(dāng)做

55、必要的測試,以完全確定該根本標(biāo)準(zhǔn)品的鑒別和純度.測試記錄應(yīng)予保存.11.19 二級標(biāo)準(zhǔn)品應(yīng)用適當(dāng)?shù)姆椒▉碇苽?鑒別,測試,批準(zhǔn)并儲存.每一批二級標(biāo)準(zhǔn) 品在第一次使用前,應(yīng)當(dāng)與根本標(biāo)準(zhǔn)品進行比擬,來確定其適用性.每一批二級標(biāo)準(zhǔn)品 應(yīng)當(dāng)根據(jù)書面方案,定期進行重新標(biāo)定.11.20 間體和原料藥的測試11.21 每一批中間體和原料藥都應(yīng)當(dāng)進行適當(dāng)?shù)膶嶒炇覝y試,以確定是否符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn).11.22 每一種原料藥都應(yīng)當(dāng)有雜質(zhì)概況,用以描述典型批號中存在的已確定和未確定的雜質(zhì),該產(chǎn)品由受控的生產(chǎn)工藝制備得到.雜質(zhì)概況應(yīng)當(dāng)包括觀測到的雜質(zhì)的鑒別或其 定量分析的指標(biāo)如保存時間、雜質(zhì)量,以及已確定雜質(zhì)的類別如有機的

56、、無機的、溶劑.雜質(zhì)概況一般與原料藥的生產(chǎn)工藝和所用起始原料有關(guān).從植物或動物組織中得到的原料藥通常不一定要有雜質(zhì)概況.對生物制品的要求見ICH指南Q6B11.23 應(yīng)定期將雜質(zhì)概況與藥政申報中的雜質(zhì)概況,或與以往的雜質(zhì)數(shù)據(jù)比擬,以查明原材料、設(shè)備運行參數(shù)或生產(chǎn)工藝的修改所造成的原料藥的變化.11.24 對中間體或原料藥有微生物質(zhì)量要求時,應(yīng)對每一批中間體和原料藥進行微生物 學(xué)檢查.11.25 析方法的驗證見第12章11.26 析報告單11.40 必要時,應(yīng)當(dāng)為每一批中間體或原料藥出具可信的分析報告單.11.41 分析報告單應(yīng)當(dāng)提供中間體或原料藥的名稱, 必要時包括其等級如粉末、結(jié)晶、 批號和放行日期.有有效期的中間體或原料藥,應(yīng)當(dāng)在標(biāo)簽和分析報告單上注明失效期.有復(fù)驗期的中間體或原料藥,應(yīng)當(dāng)在標(biāo)簽和/或分析報告單上注明復(fù)驗期.11.42 報告單應(yīng)當(dāng)列明按藥典或客戶要求所做的各項測試,包括可接受的限度和得到的數(shù)據(jù)結(jié)果如果測試結(jié)果是數(shù)值011.43 報告單應(yīng)當(dāng)由質(zhì)量部門的指定人員注明日期并簽名,止匕外,還應(yīng)注明原生產(chǎn)商的 名稱、地址和 .如果檢驗是由重新包裝者或重新加工單位完成,那么分析報告單應(yīng)