西妥昔單抗治療頭頸鱗癌的研究進(jìn)展,綜述2010 07.

1、1西妥昔單抗治療頭頸鱗癌的研究進(jìn)展西妥昔單抗治療頭頸鱗癌的研究進(jìn)展綜述綜述 廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 摘要摘要復(fù)發(fā)性和/或轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（HNSCC ）的預(yù)后非常差，特別是那些曾用含鉑治療失敗的患者。研究表明在多種 HNSCC 中均存在 EGFR的表達(dá)異常,其中大部分表現(xiàn)為 EGFR 的過表達(dá),其表達(dá)可能與 HNSCC 的預(yù)后密切相關(guān),因此 EGFR 基因被視為可能的 HNSCC 治療的新靶點(diǎn)。.西妥昔單抗是一種人/鼠嵌合型 IgG1 單克隆抗體,可阻斷表皮生長因子受體的激活,從而阻斷腫瘤細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移、侵襲以及血管生成等生物學(xué)效應(yīng)。多項(xiàng)研究表明西妥昔單抗單藥治療或聯(lián)合放療治療復(fù)發(fā)性

2、和/或轉(zhuǎn)移性 HNSCC 患者已表明有顯著的臨床益處。本文對相關(guān)方面研究進(jìn)展作一綜述。序言序言 HNSCC 是全世界癌癥第八個主要死亡原因（leading cause of cancer）。盡管在手術(shù)和放射療法上的最近的有所進(jìn)步，而患者總治愈率未達(dá)到 50%【1】 。HNSCC 是一種其治療領(lǐng)域曾長期存在若干瓶頸亟待突破的腫瘤。它約占全身惡性腫瘤的 6%，近年來發(fā)病率呈上升趨勢的惡性腫瘤，據(jù)估計(jì)，全球每年頭頸癌的新發(fā)病例約有 645000 例，在大多數(shù)國家，頭頸部腫瘤男性多于女性，且年齡在 50 歲以上者多見。其中頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（HNSCC）占了頭頸癌的 90%2。頭頸癌最大的誘因就是吸煙，

3、吸煙+酗酒患病率比不吸煙不喝酒的人高出 15 倍. 人乳頭瘤病毒是另一個重要的頭頸癌致病因素3。、期 HNSCC 患者，通過單純手術(shù)或放療，均可取得較好效果。以多西他賽、順鉑、氟尿嘧啶為主的化療藥物，與調(diào)強(qiáng)放療及不同分割方式聯(lián)合的同期化放療方案，是、期晚期口咽癌、下咽癌及喉癌的重要治療手段。由于頭頸部特殊的解剖部位和復(fù)雜的功能，放療為其主要治療手段，近年來，盡管采用放療、手術(shù)、化療等綜合治療，然而，HNSCC 的治療效果還是不夠理想，仍有大約 2/3 的患者局部復(fù)發(fā)，5 年生存率仍徘徊在 30%40%。 新近發(fā)現(xiàn) HNSCC 發(fā)病機(jī)制與表皮生長因子受體（EGFR）的信號傳導(dǎo)與鱗癌的發(fā)生和轉(zhuǎn)移亦

4、有密切聯(lián)系。研究證明，EGFR 在相當(dāng)一部分腫瘤中都有不同程度的表達(dá)，90%以上頭頸鱗癌患者的 EGFR 為陽性4。作用于 EGFR 靶點(diǎn)的西妥昔單抗，無論是單藥或與放療聯(lián)合，均顯示了很好的應(yīng)用前景，EGFR被認(rèn)為是治療頭頸鱗癌的一個很好的靶點(diǎn) 。在臨床上逐步被廣泛接受。1 1 EGFR 的生物學(xué)活性與的生物學(xué)活性與西妥昔單抗西妥昔單抗作用機(jī)制作用機(jī)制EGFR 是 1 個 170 kD 的跨膜糖蛋白受體,屬于人表皮生長因子受體(HER)家族, EGFR 即為 HER1, c-erbB2 為 HER2。EGFR 的信號傳導(dǎo)機(jī)制與腫瘤的惡性表型、正常細(xì)胞調(diào)亡的抑制、血管生成以及腫瘤的轉(zhuǎn)移均有密切的

5、聯(lián)系。在各類上皮源性惡性腫瘤中,EGFR 正常通路被破壞, EGFR 酪氨酸激酶(EG-FR-TK)的活2性異常上調(diào),EGFR 通路異常激活,進(jìn)而激活下游信號通路,細(xì)胞生長無法抑制,腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移和血管生成的生物學(xué)特性得到強(qiáng)化,最終促進(jìn)了腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展5。EGFR 表達(dá)水平與鱗癌分級顯著相關(guān),EGFR 水平越高表明鱗癌分化程度越低,進(jìn)入增殖周期的癌細(xì)胞比例就越高,增值越活躍。EGFR 表達(dá)水平成為腫瘤患者預(yù)后的標(biāo)志之一6。EGFR 是一種存在于細(xì)胞表面的受體，通過促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、低分化、血管生成、侵襲和轉(zhuǎn)移以及抑制凋亡等作用，在多種腫瘤的生長與發(fā)展中起關(guān)鍵作用。EGFR 過度表

6、達(dá)的癌癥患者不僅預(yù)后差，而且侵襲性強(qiáng)，轉(zhuǎn)移的風(fēng)險增加。阻斷 EGFR 能夠阻斷腫瘤細(xì)胞的信號傳導(dǎo)，抑制細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移、血管生成以及刺激細(xì)胞凋亡。而且，這些效應(yīng)主要針對腫瘤細(xì)胞，因此副作用較化療輕微得多。研究顯示，頭部和頸部癌癥表達(dá)率高達(dá) 80-100，因此，抗EGFR 治療對 HNSCC 具有重要意義。西妥昔單抗西妥昔單抗是一種 IgG1 單克隆抗體，能特異性與表皮生長因子受體結(jié)合，且親和力遠(yuǎn)高于內(nèi)源性配體，因此能阻斷內(nèi)源性配體介導(dǎo)的 EGFR 信號傳導(dǎo)通路。針對 EGFR 的靶向藥物主要有 2 類:一類是作用于細(xì)胞內(nèi)的小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKI)-作用于 EGFR 結(jié)構(gòu)域中的胞內(nèi)部分,和

7、三磷酸腺苷競爭性結(jié)合胞內(nèi)的三磷酸腺苷結(jié)合位點(diǎn),通過抑制酪氨酸激酶,阻斷受體催化活性,進(jìn)而阻止下游信號傳導(dǎo); 如吉非替尼（Gefitinib， 也稱為易瑞沙/Iressa）和厄羅替尼（Erlotinib，也稱為特羅凱/Tarceva)，為抑制 EGFR 胞內(nèi)區(qū)酪氨酸激酶活性；另一類是作用于細(xì)胞外的單克隆抗體, 通過競爭性抑制配體與 EGFR 的結(jié)合，阻斷依賴于配體的 EGFR 活化；如 Cetuximab（愛必妥/Erbitux）和帕尼單抗（Panitumumab，也稱為維克替比/Vectibix)，是一種特異性靶向 EGFR 的IgG1 人-鼠嵌合單克隆抗體,它針對 EGFR 的胞外配體結(jié)構(gòu)域

8、,通過與天然配體競爭結(jié)合 EGFR,起到阻斷 EGFR 通路異常激活的作用。上述藥物通過不同途徑阻斷 EGFR 介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)信號通路，從而抑制腫瘤生長、轉(zhuǎn)移和血管生成，并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，提高放化療敏感性。MilenicMilenic 等等報道一些癌癥 EGFR 超受體的表達(dá)如【7】：有胰腺的（30-50），結(jié)腸癌（25-77），頭部和頸部癌癥表達(dá)（80-100），肺癌（非小細(xì)胞，40-80），腎（50-90），乳腺癌（14-91），前列腺（40-80），卵巢（35-70），膀胱（31 -48）和大腦（膠質(zhì)瘤 40-63%)。EGFR 的表達(dá)與抑制細(xì)胞凋亡，細(xì)胞周期，血管生成，細(xì)胞運(yùn)動性和轉(zhuǎn)移

9、相關(guān)聯(lián)，導(dǎo)致其更具侵擊性惡性表型和預(yù)后不良。由于這些原因，EGFR 是一種靶向治療的魅力的候選人。Cetuximab 是 EGFR 單克隆抗體之一,其可特異地與 EGFR 結(jié)合,通過阻斷配體與 EGFR 結(jié)合而抑制腫瘤生長。大量臨床前及臨床試驗(yàn)均證實(shí)Cetuximab 單藥及聯(lián)合化療和/或放療的抗腫瘤作用,同時在核醫(yī)學(xué)、影像學(xué)及疫苗研究等方面也具有較廣闊的應(yīng)用前景。2 西妥昔單抗單一療法或與化療聯(lián)合西妥昔單抗單一療法或與化療聯(lián)合2-1 西妥昔單抗的單一療法西妥昔單抗的單一療法西妥昔單抗作為一種單克隆抗體的生物藥物，在 2006 年美國 FDA 批準(zhǔn)的用于治療 HNSCC【8】 。Vermork

10、en 等報道一組用西妥昔單抗作為單藥治療西妥昔單抗作為單藥治療 103例，第一次證明作為單克隆抗體西妥昔單抗西妥昔單抗治療單藥初始劑量 400 毫克/m2之后，每周劑量為 250 毫克/m2 ， 周）復(fù)發(fā)/或轉(zhuǎn)移性的 HNSCC 病人的開放多中心 II 期臨床研究，結(jié)果單一療法獲得應(yīng)答率 13(721)，疾病控制率3（包括完全緩解 CR，部分緩解 PR，病情穩(wěn)定 SD）為 46(3656)與中位總存活期為 5.84 月。這項(xiàng)研究表明西妥昔單抗西妥昔單抗的單一療法的病人能順利進(jìn)行。其中有 53 人患者病情惡化后采用西妥昔單抗加鉑類綜合療法（結(jié)合治療階段） ，治療結(jié)果客觀反應(yīng)率（ORR）為零，疾病

11、控制率為 26，中位至疾病進(jìn)展時間（mTTP）為 50 天。中位總生存期為 178 個天。治療耐受性良好【9】【9】。2-2 西妥昔單抗與順鉑或卡鉑聯(lián)合西妥昔單抗與順鉑或卡鉑聯(lián)合化學(xué)治療藥物，包括鉑類和紫杉烷類，可能導(dǎo)致增加EGFR磷酸化作用和活性，西妥昔單抗聯(lián)合化療顯著抑制腫瘤生長，明顯抗腫瘤作用【10】。一組復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移HNSCC患者96例用西妥昔單抗與含鉑類（順鉑或卡鉑）聯(lián)合方案治療，西妥昔單抗初始劑量400毫克/m2后，每周劑量為250毫克/m2，含 順鉑( 60 mg/m2/周期)或含卡鉑 ( 250 mg/m2/周期).結(jié)果反應(yīng)率(RR)10(518)，疾病控制率53(4363),

12、中位無進(jìn)展生存(PFS) 2.79月(85天)與中位總存活期（mOS）為6.01月(183天)。認(rèn)為 西妥昔單抗和含鉑類的組合治療這種預(yù)后很差的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移HNSCC患者是一種有效的和忍受良好的方案【11】 。HerbstHerbst 等報道【12【12 】西妥昔單抗和順鉑治療復(fù)發(fā)和難治性 HNSCC 的 II 期多中心研究。132 例接受含紫杉醇或順鉑/氟尿嘧啶方案（3 周為 1 周期）共 2個周期的化療。30 例患者完全或部分緩解后繼續(xù)原標(biāo)準(zhǔn)療法。76 例患者病情穩(wěn)定（SD，51 例）或進(jìn)展（PD）（PD/1 ; 25 例）接受了西妥昔單抗聯(lián)合治療（400 mg/m2 靜脈滴注，d1，然后

13、250 mg/m2/wk）和順鉑（75 或 100 mg/m2 快速滴注，d1，每 3 周 1 次）。該協(xié)議其后修訂為含順鉑方案治療在 90 天之內(nèi)進(jìn)展的患者 54 例(PD/2; n = 54)。治療結(jié)果：在 PD / 1 組，PD / 2 組和 SD 組有 RR 分別為 5 例（20），3 例（6），9 例（18）。中位有效期（Median duration of response）分別為 4.2，4.1 和 7.4 個月，中位 OS 分別為6.1，4.3，和 11.7 個月。最常見的毒副反應(yīng)為貧血，痤瘡樣皮疹，白細(xì)胞減少，疲勞和不適，惡心和嘔吐。 7 例患者（5）為 3 級或 4 級過敏

14、反應(yīng)。認(rèn)為西妥昔單抗和順鉑治療難治性的 HNSCC 是有效方案，而沒有加重順鉑的毒性反應(yīng)。該方案是值得進(jìn)一步研究。Vermorken 等【13】研究（EXTREME）治療 442 例復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鱗狀細(xì)胞的頭頸部癌患者（約 60患者沒有接受過化療）者都接受了順鉑(100mg/m2,d1)或卡鉑(AUC 5, d1) 加氟尿嘧啶 1000mg/m2/天,連續(xù)輸注，d1-4) 治療,每 3 周 為 1 周期,最多 6 個周期; 其中 222 名患者用同樣化療方案加西妥昔單抗 (開始用 400mg/m2，靜脈滴注 2 小時，以后每周 250mg/m2，iv, 1 小時)最多 6 個周期。接受化療加西妥

15、昔單抗穩(wěn)定的病人繼續(xù)接受西妥昔單抗治療直到疾病進(jìn)步或發(fā)生毒性反應(yīng)。結(jié)果西妥昔單抗聯(lián)合化療組，將 OS 顯著延長至10.1 個月，而化療組僅為 7.4 個月（死亡風(fēng)險比 0.80，P = .04）；聯(lián)合治療組PFS 達(dá) 5.6 個月，顯著高于化療組的 3.3 個月（P0.001）；加用西妥昔單抗后，死亡和疾病進(jìn)展風(fēng)險分別較單化療組顯著下降 20%和 46%。RR 在聯(lián)合治療組和化療組分別為 36%和 20%(P .001).，無論采用順鉑或卡鉑，加用西妥昔單抗后 RR 均顯著提高。EXTREME 研究結(jié)果表明西妥昔單抗聯(lián)合含鉑方案具有突破了含鉑化療治療治療療效的瓶頸，具有顯著的臨床意義。西妥昔單

16、抗并未增加化療的不良反應(yīng)， 對 HNSCC 患者的生活質(zhì)量并沒有不利的影響14。在此研究結(jié)果推動下，西妥昔單抗與含鉑化療聯(lián)合用于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性的 HNSCC，相4繼在歐洲及非歐洲國家聯(lián)合局部放療治療晚期 HNSCC。美國批準(zhǔn)，并被權(quán)威的美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）列入復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移 HNSCC 的一線治療方案【15】。3放療聯(lián)合西妥昔單抗放療聯(lián)合西妥昔單抗頭頸部腫瘤主要為鱗狀細(xì)胞癌,對放射治療敏感,但由于位置隱蔽,難以早期發(fā)現(xiàn)診斷,多數(shù)患者就診時已為晚期,因而單純的放射治療不能達(dá)到良好的療效。Tobias等【16】【16】對英國局部晚期頭頸部癌10年隨訪研究，對頭和頸部癌癥以前曾接受手術(shù)的患者給予

17、放療聯(lián)合有或沒有同步非鉑（如氨甲喋呤，長春新堿，博來霉素，氟尿嘧啶）化療，表明放療聯(lián)合非鉑化療是無益。放化療聯(lián)合尤以同期放化療是治療晚期頭頸部腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)方法,在眾多化療藥物之中,含鉑類的藥物是最重要的藥物之一,但是對于使用以鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療方案病情進(jìn)展的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性頭頸部腫瘤腫瘤預(yù)后仍然很差17。西妥昔單抗是作為一種抗EGFR的新型人鼠嵌合性單克隆抗體,對于EGFR高表達(dá)的頭頸部腫瘤而言已經(jīng)顯示了良好的臨床療效及耐受性,以其高療效和低毒性反應(yīng)在治療中顯示出了優(yōu)勢。一組46例III或IV期無轉(zhuǎn)移HNSCC接受泰素-順鉑-氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的誘導(dǎo)化療(ICT) ，隨后放療 (ERT)聯(lián)合同步用西妥

18、昔単抗的回顧性回顧性分析。結(jié)果表明治療完成率是高的且毒性可接受。這方案有待通過前瞻性研究它的安全性和療效。最近幾個新的聯(lián)合治療的臨床試驗(yàn)和新的輻射技術(shù)成功評估，認(rèn)為同步化放療仍然一致認(rèn)為是治療頭頸癌的標(biāo)準(zhǔn)【18,19】。Bonner 等【20】報道國際 III 期臨床研究比較了單純放療或放療聯(lián)合西妥昔單抗治療局部晚期 HNSCC 的療效和安全性。研究入組了 424 例 III/IV 期無轉(zhuǎn)移、病灶可測量的口咽(60%)、喉咽(25%以及下咽(15%)鱗狀細(xì)胞癌患者。大約 75%患者 IV 期?；颊唠S機(jī)接受單獨(dú)放療(213 例)或放療聯(lián)合西妥昔單抗（治療組，211 例)。，西妥昔單抗在放療前 1

19、 周使用，劑量 400mg/m2。以后放療期間每周 250mg/m2。研究結(jié)果顯示，局部原發(fā)灶和區(qū)域淋巴結(jié)控制，PFS 和 OS 顯著改善，并可降低 32%的局部和區(qū)域進(jìn)展及 26%的死亡風(fēng)險，但是 2 組的 1 年、2 年遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率相似。中位局部控制時間西妥昔單抗聯(lián)合放療組為 24.4 個月，而單用放療組為 14.9 個月(局部進(jìn)展或死亡的風(fēng)險比為 0.68，P=0.005)。在總生存方面，當(dāng)中位隨訪時間為 54.0 個月時，聯(lián)合治療組的中位生存期為 49.0 個月，單用放療組的為 29.3 個月(死亡風(fēng)險比為 0.74，P = 0.03)。聯(lián)合治療組的 PFS 為 17.1 個月，單用放療

20、組的為 12.4個月(疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險比為 0.70，P=0.006)。毒性反應(yīng)方面，34 級毒性反應(yīng)的發(fā)生率 2 組相似，痤瘡樣皮疹及輸液反應(yīng)的發(fā)生率后組顯著增加。Bonner 等 2010 年再報道【21】：西妥昔加放療組 5 年生存率為 45.6亦高單放療組 36.4。此外，放療加西妥昔單抗治療的患者，在既往治療出現(xiàn)嚴(yán)重程度至少 2 級痤瘡皮疹的患者總生存期比無皮疹或皮疹 I 級的患者有顯著改善（HR 0.49，0.34-0.72 ; p=0.002）。Kies 等等【22】報道一組報道一組未經(jīng)治療的 47 例 HNSCC 患者（其中 41 例咽喉癌）接受 II 期臨床試驗(yàn)。誘導(dǎo)化療（

21、ICT）組成方案包括：泰素（135mg/m2）和卡鉑(AUC=2)聯(lián)合西妥昔單抗（第 1 周 40Omg/m2;以后每周 250mg/m2，PCC 方案)，治療 6 個周期。1CT 后根據(jù)患者腫瘤的分期和診斷部位情況，進(jìn)行單放療、同期放化療或外科治療。結(jié)果：PCC 方案誘導(dǎo)化療后，9 例 CR (19%),36 例 PR(77%)。最常見副反應(yīng)為 3-4 度皮瘆(45%)，嗜中性白細(xì)胞減少癥(21%)。中位隨訪時間533 個月，局部或全身進(jìn)展 6 例。3 年 PFS 和 OS 分別為 87%(95%CI 為 78-97%)(p=0.012)和 91%(95%CI 為 84-99%)(p=0.0

22、46)。認(rèn)為每周誘導(dǎo)化療是可行、有效的,有較好耐受性,能改善 PFS,值得進(jìn)一步驗(yàn)證。結(jié)論結(jié)論HNSCC 是指包括是指包括口腔、口咽、下咽和喉等部位的鱗狀細(xì)胞癌,是全世界第六個最常見腫瘤。盡管治療方法上有進(jìn)步，但患者的長期生存是差的。盡管近年來采用放療、手術(shù)、化療等綜合治療，而治療效果還是不夠理想。EGFR 已被認(rèn)為是治療頭頸鱗癌的一個良好的靶點(diǎn)，其中西妥昔單抗的出現(xiàn)對于 HNSCC的治療具有劃時代的意義。對于初治的局部晚期 III/期 HNSCC 患者，與既往標(biāo)準(zhǔn)治療（單用放療）相比，西妥昔單抗聯(lián)合放療能使患者生存期延長近一倍；對于不適于局部治療的 III/期復(fù)發(fā)和/或轉(zhuǎn)移性 HNSCC，一

23、線治療使用化療聯(lián)合西妥昔單抗能明顯改善中位生存時間；而對于既往無有效治療的鉑類治療失敗的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性 SCCHN，西妥昔單抗單藥亦能顯著延長患者生存期；與西妥昔單抗聯(lián)合化療目前已成為復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性 HNSCC 新的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。西妥昔單抗治療的患者最常見副反應(yīng)是發(fā)生痤瘡樣皮疹（76%88%） ，肺相關(guān)并發(fā)癥如呼吸困難、肺炎甚少見（1.4%)，嚴(yán)重輸液反應(yīng)發(fā)生率為 2%5%,總之相關(guān)臨床研究表明西妥昔單抗副反應(yīng)較輕,患者的耐受性好。西妥昔單抗在HNSCC 的治療中將具有不可替代的地位。參考文獻(xiàn)參考文獻(xiàn)1 Goerner M, Seiwert TY, Sudhoff H. Molecular targ

24、eted therapies in head and neck cancer - An update of recent developementsJ. Head Neck Oncol. 2010 ；14（4）;2:8.2 Parkin DM，Bray F，F(xiàn)erlay J，et al. Global Cancer Statistics，2002J. CA Cancer J Clin，2005，55（2）：74-108.3 DSouza G,Kreimer AR,Viscidi R,et al.Case-control study of human papillomavirus and oro

25、pharyngeal cancerJ. N Engl J Med,2007,356(19):1944-1956.4 Dietz A，Boehm A，Mozet C，et al.Current aspects of targeted therapy in head and neck tumorsJ.Eur Arch Otorhinolaryngol，2008，265（Suppl 1）：S3-125 Nyati MK, Morgan MA, Feng FY, et al。Integration of EGFR inhibitors with RadiochemotherapyJ. Nature R

26、eviews Cancer。 2006；6, 876-885 6 Vallbohmer D, Zhang W, Gordon M, et al 。Molecular determinants of cetuximab efficacyJ.Clin Onco,l 2005, 23: 3536-3544.7 Milenic DE, Wong KJ, Baidoo KK, et al 。Cetuximab:Preclinical Evaluation of a Monoclonal Antibody Targeting EGFR for Radioimmunodiagnostic and Radio

27、immunotherapeutic ApplicationsJ。 Cancer Biother Radiopharm。2008，23（5）：619-63168 Cassell A, Grandis JR. Investigational EGFR-targeted therapy in head and neck squamous cell carcinomaJ. Expert Opin Investig Drugs. 2010 Jun;19(6):709-22.9 Vermorken JB, Trigo J, Hitt R, et al. Open-label, uncontrolled,

28、multicenter phase II study to evaluate the efficacy and toxicity of cetuximab as a single agent in patients with recurrent and/or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck who failed to respond to platinum-based therapyJ. J Clin Oncol 2007；25: 21712177 10 Gerber DE and Choy H 。Cetuxima

29、b in combination therapy: from bench to clinicJ。Cancer Metastasis Rev 2010；29:17118011 Baselga J， Trigo JM, Bourhis J,et al. Phase ll multicenter study of the anti-epidermal growth factor receptor (EGFR) monoclonal antibody cetuximab in combination with platinum-based chemotherapy in patients with p

30、latinum-refractory metastatic and/or recurrent squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN) J. J Clin Oncol 2005；23: 5568557712 Herbst RS , Arquette M, Shin DM, et al. Phase II Multicenter Study of the Epidermal Growth Factor Receptor Antibody Cetuximab and Cisplatin for Recurrent and Refrac

31、tory Squamous Cell Carcinoma of the Head and NeckJ。Journal of Clinical Oncology, 23, 24 (August 20), 2005:. 5578-5587 13 Vermorken JB, Mesia R, Rivera F et al. Platinum-based chemotherapy plus cetuximab in head and neck cancerJ. N. Engl. J. 2008 .359(11),11161127.14 Mesa R, Rivera F, Kawecki A,et al

32、。Quality of life of patients receiving platinum-based chemotherapy plus cetuximab first line for recurrent and/or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neckJ。Ann Oncol. 2010 Mar 24. Epub ahead of print15 Bernier J。 Drug Insight: cetuximab in the treatment of recurrent and metastatic squ

33、amous cell carcinoma of the head and neckJ。Nature Clinical Practice Oncology。 2008； 5：705-71316 Tobias JS, Monson K, Gupta N,et al。Chemoradiotherapy for locally advanced head and neck cancer: 10-year follow-up of the UK Head and Neck (UKHAN1) trialJ. Lancet Oncol.2010 ;11(1):66-74.17Len X, HittR, ConstenlaM, et a.l A retrospective analysis of the outcome of patients with recurrentand/or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck refractory to a platinum based chemotherapyJ. Clin Oncol 2005 (R Coll Radiol),2005, 17: 418-424.718 Bui