抗心律失常藥物的近代認(rèn)識(shí)

1、抗心律失常藥物的近代認(rèn)識(shí)    心律失常的臨床表現(xiàn)差異很大，有的心律失常無臨床意義，有的則影響健康并危及生命。因而要先考慮此心律失常是否需要藥物治療，如需治療，以選用何種藥物為最佳選擇。要熟知所選藥物的藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)及其對(duì)心臟電生理的影響。幾乎所有抗心律失常藥物，都不同程度地抑制心臟的自律性、傳導(dǎo)性以及心臟的收縮功能，也幾乎所有的抗心律失常藥物都有致心律失常的副作用。到目前為止，這類藥物對(duì)心肌病變，對(duì)有更嚴(yán)重的心臟病理狀態(tài)的影響還沒有足夠的臨床資料，當(dāng)心臟功能障礙、心肌缺血、生理生化代謝紊亂時(shí)，抗心律失常藥物對(duì)其的影響，要有足夠的重視和認(rèn)識(shí)。通過實(shí)踐

2、，逐步形成醫(yī)生自己的用藥經(jīng)驗(yàn)，不同病例以不同的方案處理，即貫徹用藥的個(gè)體化原則?？剐穆墒СＫ幬锏姆诸?#160;   目前，最廣泛應(yīng)用的抗心律失常藥物分類，是Vaughn Williams分類法。類藥阻滯細(xì)胞鈉通道，抑制心房、心室及浦肯野纖維快反應(yīng)組織的傳導(dǎo)速度。    類藥進(jìn)一步可分為3類，a鈉通道阻滯中等速度，復(fù)極時(shí)限延長，如奎尼丁、普魯卡因胺、雙丙吡胺，b鈉通道阻滯快速，如利多卡因、美西律，c鈉通道阻滯速度緩慢，如氟卡因、普羅帕酮。    類藥是-受體阻滯劑， 

3、;   類藥延長心臟復(fù)極過程，在動(dòng)作電位2、3位相阻滯鉀通道，從而延長心肌組織的不應(yīng)期，如胺碘酮、索他洛爾，    類藥阻滯鈣通道，抑制竇房結(jié)、房室結(jié)的慢反應(yīng)組織，如維拉帕米、地爾硫卓。上述分類有不少不足之處，如并未考慮自主神經(jīng)系統(tǒng)的影響，未將對(duì)心律失常有影響的地高辛、腺苷等納入在內(nèi)。    而且，一些藥物并非只屬于某一分類，如索他洛爾，既有類-受體阻滯作用，又有延長動(dòng)作電位的類藥作用，而胺碘酮屬類藥，但同樣也有、類藥的作用。此外，單個(gè)藥本身作用也不相同，右旋索他洛爾其-受體阻滯作用很

4、弱，而左旋藥的、類作用都很明顯。又如a類普魯卡因胺，進(jìn)入體內(nèi)通過肝臟代謝成N乙酰普魯卡因胺（NAPA），具有明顯的類藥作用，而與原藥的電生理作用顯著不同。近年來提出了新的分類方法，Sicilian gambit分類法，使藥物分類與臨床的病理生理征象結(jié)合起來，但目前尚無資料認(rèn)為此分類法有特殊優(yōu)越性，尚需在實(shí)際應(yīng)用中印證?？剐穆墒СＥR床試驗(yàn)結(jié)果的啟示    以往對(duì)抗心律失常類藥的臨床試驗(yàn)，其結(jié)果均不理想。如IMPACT、CAST-1、CAST-2等。IMPACT應(yīng)用美西律觀察心肌梗塞后病人630例，觀察12個(gè)月，病死率7.6%，比安慰劑組的4.8%

5、要高。CAST-1觀察英卡因、氟卡因?qū)? 000多例梗塞后病人6個(gè)/小時(shí)的室早，15個(gè)無癥狀的室速，左室EF40%，觀察16個(gè)月后被迫停止，因?yàn)橛盟幒笃湫穆墒СＶ滤阑蛐男酝２牟∷缆瘦^安慰劑組高出3倍。其他心臟病的病死率也高。之后CAST-2又對(duì)莫雷西嗪進(jìn)行觀察，病例數(shù)1 325例，早期病死率（14天內(nèi)）用藥組病死率17%，安慰劑組3%，長期觀察組也未見能降低病死率。CAST試驗(yàn)的結(jié)果給人以很大啟示，用藥組病死率高的原因，可能是藥物在急性缺血（或其他病理狀態(tài)下）時(shí)增加折返而導(dǎo)致心律失常而致死。類藥對(duì)以往有梗塞史的缺血性心臟病者并不適用，而且，單純抑制室性異位搏動(dòng)也不一定能降

6、低猝死的發(fā)生率。    自1985年開始至1991年結(jié)束的ESVEM試驗(yàn)，原先是要比較有創(chuàng)電生理檢查與動(dòng)態(tài)心電圖監(jiān)測加運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)，后者能更好預(yù)測藥物的療效，預(yù)測病人的預(yù)后，結(jié)果認(rèn)為兩者都有很大價(jià)值，但意外發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)的七種藥物中電生理檢查認(rèn)為，類藥有效之后繼續(xù)服用，一年后只有5%的病人沒有復(fù)發(fā)心律失?；蛩劳觯鵁o創(chuàng)檢查服用索他洛爾，于一年后有33%能繼續(xù)服用此藥而未發(fā)生心律失常再發(fā)及其他嚴(yán)重事件。    于是，不少學(xué)者提出應(yīng)放棄應(yīng)用抑制鈉快速通道的藥物，并建議改用延長動(dòng)作電位增加不應(yīng)期的鉀通道抑制劑。CAMIAT（加拿

7、大）EMIAT（歐洲）研究雖未證明胺碘酮能降低梗塞后室早或心功能不全的病死率，但分層分析后發(fā)現(xiàn)與心律失常有關(guān)的病死率在CAMIAT降低38%，EMIAT降低35%。總結(jié)13個(gè)共6 500個(gè)病例的臨床試驗(yàn)，胺碘酮降低病死率13%，降低猝死及與心律失常有關(guān)的病死率29%。胺碘酮除抑制鉀通道外，還顯示有抑制鈉通道、鈣拮抗以及降低交感神經(jīng)對(duì)心臟的作用。而且，還有對(duì)肺、肝及甲狀腺的副作用，應(yīng)用時(shí)不可不慎。    還有常用的類藥旋太可（索他洛爾），市售為左、右旋施太可，兼有-受體阻滯作用，而右旋(d)施太可可快速抑制晚期鉀電流，其-受體阻滯作用較弱，認(rèn)為可

8、應(yīng)用于左室功能不全者，但最近發(fā)表的SWORD試驗(yàn)，口服d-施太可治療有高危因素的梗塞后病人，結(jié)果在入選3 121例后被迫停止，服用施太可病死率為5.7%，而安慰劑只有3.6%。    近年來，（JACC1997）報(bào)告施太可治療室速及室顫的臨床試驗(yàn)共396例，觀察(34±18)個(gè)月，起始劑量80 mg，每天二次，并逐漸加量達(dá)每天480 mg，平均用量每天(465±90)mg，抑制室速 為38.1%，另為19.2%不易誘發(fā)室速，有28例（7.1%）因副作用而停藥，10例（2.5%）有致心律失常。扭轉(zhuǎn)

9、型室速7例（1.8%）。1年后有89%不再發(fā)作室速，3年后為77%，1年成活率94%，3年成活率86%，認(rèn)為口服d-施太可對(duì)室性心動(dòng)過速安全而有效。我國有2組應(yīng)用d-施太可治療室性早搏的報(bào)道，認(rèn)為安全而有效，每日劑量通常為160 mg，加量也未超過240 mg320 mg。一組全國性協(xié)作組以d-施太可治療陣發(fā)性房顫212例，用量從每天80 mg開始，為常用劑量的一半，能于1周內(nèi)有效控制其發(fā)作達(dá)42.9%，無效病例加量后可增加其療效，觀察期3周14周與心臟有關(guān)的副作用為2.9%，無一例發(fā)生扭轉(zhuǎn)型室速。認(rèn)為減少劑量仍然有效，且安全性較國外報(bào)道顯著提高。抗心律

10、失常藥物的選擇    一、選擇抗心律失常藥物應(yīng)先考慮的三個(gè)方面：(1)是否需要用藥，即藥物臨床應(yīng)用的適應(yīng)癥；(2)選用何種藥物其危險(xiǎn)/效益比最?。?3)首選藥物還是非藥物治療。    藥物臨床應(yīng)用的適應(yīng)癥：(1)有明顯臨床癥狀的各種心律失常需要藥物治療，如心悸、活動(dòng)后心律失常增加，伴有心絞痛、氣短、呼吸困難的心律失常，出現(xiàn)頭暈、頭痛或暫時(shí)性意識(shí)喪失，一時(shí)性黑朦，伴突然出現(xiàn)栓塞癥象的心律失常等。(2)有明顯癥狀的心律失常通常見于器質(zhì)性心臟病，但少數(shù)也可見于所謂“正常心臟”，無器質(zhì)性心臟病的“正常心臟”，其定義不但是現(xiàn)

11、在各項(xiàng)心臟檢查結(jié)果均屬正常，而且在長期觀察中未見心臟的異?，F(xiàn)象，因而其預(yù)后良好，判斷是否是正常心臟需經(jīng)嚴(yán)格的各項(xiàng)檢查，例如有：(1)必須進(jìn)行的檢查項(xiàng)目：12導(dǎo)體表心電圖、24小時(shí)動(dòng)態(tài)心電圖、正側(cè)位胸部X線片檢查、超聲心動(dòng)圖、運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)（最好活動(dòng)平板），必要的生化及血液檢查。(2)盡可能做的檢查項(xiàng)目：心臟電生理檢查，左右心室造影，核磁共振心臟檢查，核素心室造影，冠狀動(dòng)脈造影，平均信號(hào)心電圖，心率變異性分析，必要的血內(nèi)中毒物質(zhì)測定。(3)要考慮做的檢查項(xiàng)目：心臟活體檢查（心內(nèi)膜心肌）。    上述檢查有時(shí)還需要定期例如半年至一年間的復(fù)查，因?yàn)椴坏湫偷脑缙跀U(kuò)張型

12、心肌病，逐漸發(fā)展的伴心律失常的右室發(fā)育不全，以及缺血性心臟病，肥厚型心肌病，都有早期誤診為“正常心臟”的可能。長QT間期綜合征、Brugada綜合征、束支阻滯型室速、反復(fù)性發(fā)作性心動(dòng)過速不在發(fā)作期，均可能漏診而誤為“正常心臟”，但只要定期復(fù)查嚴(yán)密觀察，都可以在認(rèn)真隨診中發(fā)現(xiàn)而獲確診。    選用何種藥物可以獲得最大效益：目前多數(shù)用藥是根據(jù)醫(yī)生的自我經(jīng)驗(yàn)以及從臨床試驗(yàn)的結(jié)果中所獲的信息中判斷。自從CAST-1及CAST-2的臨床試驗(yàn)發(fā)表以后，對(duì)藥應(yīng)用于器質(zhì)性心臟病尤其是心梗后的室性心律失常有了一致認(rèn)識(shí)，即其效益雖可減少室性心律失常的發(fā)生，但其危險(xiǎn)是增加了病

13、死率，因而基本上放棄了類藥中如英卡因、氟卡因?qū)?yán)重心臟病人室性心律失常的應(yīng)用，而對(duì)莫雷西嗪、美西律、丙吡胺、普羅帕酮等也都只應(yīng)用于無嚴(yán)重器質(zhì)性心臟病的病人，對(duì)器質(zhì)性心臟病如需應(yīng)用，要特別慎重，盡量采用短期少量用藥，并進(jìn)行嚴(yán)密及時(shí)的心臟監(jiān)護(hù)，注意捕捉例如QT間期的延長，新近出現(xiàn)的心律失常尤其是室性早搏及室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯以及注意防止和糾正低鉀血癥，及時(shí)處理心肌缺血，控制合并的嚴(yán)重高血壓等，以避免發(fā)生嚴(yán)重副作用，已知，類藥物增加病死率主要由于致心律失常，如QT間期0.55秒，QRS間期原有的150%，是進(jìn)行停藥的指征，如QT間期=0.50，QNJ=120%，都應(yīng)減量或停用。  

14、60; 首選藥物治療還是非藥物治療：心律失常如伴有明顯癥狀，通常可先用藥物治療，但在下列情況下首選非藥物治療，或在應(yīng)用藥物無效時(shí)采用非藥物治療。(1)伴有急性血液動(dòng)力學(xué)障礙如低血壓、休克、急性心力衰竭，不論心室律是室性、室上性或旁路折返，均應(yīng)首選電擊復(fù)律。(2)伴有快速心室率，藥物控制無效的房顫、房撲，如無近期動(dòng)脈栓塞史，血鉀不低，無洋地黃過量者，伴有心力衰竭者即刻電擊復(fù)律，病情較穩(wěn)定者可擇期進(jìn)行電擊復(fù)律。(3)反復(fù)發(fā)作的惡性室性心律失常，伴有休克或室顫，電擊復(fù)律后選用ICD起搏器。常見心律失常的藥物治療    一、室性心律失常的藥物治療

15、60;   (一)室性早搏或非持續(xù)性室速：心肌梗塞后有頻發(fā)室早或短陣室速，可應(yīng)用-受體阻滯劑，如伴有心功能低下，EF35%，則用胺碘酮，對(duì)胺碘酮不能耐受者如甲狀腺病變，可選用索他洛爾。    無器質(zhì)性心臟病的室早，如有明顯癥狀，可選用美西律、莫雷西嗪、普羅帕酮等，如室早頑固且頻發(fā)，可考慮選用胺碘酮或索他洛爾。    (二)惡性室性心律失常：首選ICD，如無條件則可選用胺碘酮或索他洛爾。胺碘酮可用快速負(fù)荷量法，口服0.2 mg，每2小時(shí)一次，共用56次，總量每天11.2

16、0;mg，如連用三天仍無效應(yīng)停用，但通常于第一天足量應(yīng)用后見效，第二天改用0.2 mg，每天二次，1周后改為每天0.2 mg。上述用藥是在病情雖重、但意識(shí)清楚、臨床估計(jì)數(shù)小時(shí)內(nèi)可口服用藥者使用。如血壓測不清，意識(shí)障礙者應(yīng)首選電擊復(fù)律，之后再選用胺碘酮0.2 mg，每天三次，3天4天后改為0.2，每天二次。亦可選用索他洛爾，宜逐漸加量且每天劑量不宜超過320 mg，此藥即使小劑量也可誘致心律失常，因而不宜用于有明顯血液動(dòng)力學(xué)變化、需要快速足量用藥的患者。    (三)無器質(zhì)性心臟病的室速：如右束支阻滯型，電軸偏下（來

17、自左室流出道），右束支阻滯型，電軸右偏（來自右室流出道，、R型，呈雙向或小r波）的持續(xù)性室速，盡管射頻消融術(shù)有很好療效，但這些病人預(yù)后良好，根據(jù)病人的意愿，通常也都采用抗心律失常藥物治療，在療效不佳或反復(fù)發(fā)作時(shí)才考慮介入性治療。目前尚無此類病人應(yīng)用類藥物增加病死率的報(bào)道，但仍應(yīng)避免使用英卡因、氟卡因等風(fēng)險(xiǎn)較大的藥物，其他類及類藥物都可選用。    (四)持續(xù)性左室型室速（束支型或維拉帕米敏感型）：室速時(shí)QRS波相對(duì)較窄(<150 ms)，呈右束支阻滯型，電軸左偏多見，而電軸右偏則少見，恢復(fù)竇性心律后下壁導(dǎo)聯(lián)有復(fù)極異常所出現(xiàn)的ST-T波變化

18、，發(fā)作時(shí)靜注維拉帕米有效。    (五)反復(fù)發(fā)作性單相性室速：其起源可能在右室流出道，但常于休息時(shí)發(fā)作而不像右室流出道性室速于運(yùn)動(dòng)時(shí)誘發(fā)，此類室速通常非持續(xù)性，發(fā)作前常有交感神經(jīng)張力增高征象。其發(fā)病機(jī)制與右室流出道性室速相同，都由環(huán)磷腺苷介導(dǎo)的觸發(fā)性機(jī)制所誘發(fā)，都見于無器質(zhì)性心臟病，用藥原則同(3)。二、室上性心律失常的藥物治療    (一)心房顫動(dòng)：控制心室率：恢復(fù)竇性心律并減少復(fù)發(fā)，預(yù)防血栓栓塞并發(fā)癥是治療心房顫動(dòng)的三大原則，不同類型的房顫，有不同的處理方法。    1.

19、陣發(fā)性房顫：發(fā)作期可用減慢心室率的藥物如西地蘭靜注，但起效慢，適用于有器質(zhì)性心臟病及有心力衰竭征象的病人，靜注地爾硫卓起效快，心功能影響較??；靜注適用于心臟不大的陣發(fā)性房顫，包括孤立性或特發(fā)性房顫，但不適用已有心臟擴(kuò)大的病人，其抑制心肌收縮力，突然降壓等可造成病情加重。    發(fā)作間歇期，應(yīng)選用減少房顫復(fù)發(fā)的抗心律失常藥物如a、c和類藥，目前認(rèn)為奎尼丁雖可減少房顫的復(fù)發(fā)，但可增加死亡風(fēng)險(xiǎn)，臨床上較少使用。    心臟病人的陣發(fā)性房顫如心肌梗塞后的房顫應(yīng)首選胺碘酮或索他洛爾，不使用c類藥物；心力衰竭時(shí)也選用胺碘酮。&

20、#160;   陣發(fā)性房顫如為特發(fā)性，通常與自主神經(jīng)障礙有關(guān)，與交感神經(jīng)有關(guān)的房顫發(fā)作常在白天，在精神緊張和興奮時(shí)誘發(fā)，發(fā)作間期心率常增快，應(yīng)加用-受體阻滯劑。與迷走神經(jīng)張力有關(guān)的房顫常在夜間發(fā)作，發(fā)作間期心率常緩慢，可適當(dāng)加用茶鹼類及東莨菪鹼等。    2.持續(xù)性房顫：持續(xù)數(shù)天（2天7天）的房顫，應(yīng)盡量復(fù)律，復(fù)律藥物首選c及類藥，但復(fù)律率<50%；或電擊復(fù)律后用a、c、類藥如普羅帕酮、莫雷西嗪、索他洛爾，或小劑量胺碘酮。如復(fù)律失敗，要選用藥物減慢心室率和預(yù)防血栓栓塞并發(fā)癥。   

21、0;3.永久性房顫：減慢心室率可選用洋地黃類、-受體阻滯劑和鈣通道阻滯劑（維拉帕米或地爾硫卓）。洋地黃類通過興奮迷走神經(jīng)間接作用使心室率減慢，如心室率控制不滿意可加用-受體阻滯劑或鈣通道拮抗劑。危重快速心室率時(shí)可靜滴地爾硫卓。永久性房顫通常復(fù)律無效，或不易維持竇性心律，有器質(zhì)性心臟病如風(fēng)濕性心瓣膜病、充血性心力衰竭時(shí)用華法令。    (1)預(yù)激綜合征引起的房顫：屬危重癥，禁用洋地黃、鈣通道拮抗劑，應(yīng)及時(shí)電擊復(fù)律后行射頻消融術(shù)，如無條件，可選用延長房室不應(yīng)期的藥物如普魯卡因胺、普羅帕酮或胺碘酮。    (2)心房撲動(dòng)

22、：藥物治療基本上同永久性房顫用藥，射頻消融術(shù)特別對(duì)型房撲療效已有成功經(jīng)驗(yàn)。    (3)室上性心動(dòng)過速：房室折返性心動(dòng)過速和房室旁路折返性心動(dòng)過速，在發(fā)作期主要采用c、類藥，可用快速負(fù)荷量或靜脈給藥，療效不佳時(shí)應(yīng)及時(shí)電擊復(fù)律。并及時(shí)安排射頻消融 術(shù)。此類病人由于射頻消融術(shù)療效達(dá)90%95%以上，因而用藥物預(yù)防其復(fù)發(fā)已屬多余。抗心律失常藥物療效判定的方法    常規(guī)體格檢查是判定藥物療效的基本方法，服藥后每分鐘出現(xiàn)心律失常（早搏）數(shù)的比較是最簡便的方法。通常要觀察5分鐘內(nèi)的變化才有意義。但這種方法不能反映整

23、體的藥物療效。    一、體表心電圖：12導(dǎo)聯(lián)體表心電圖是最常用的方法，但其臨床價(jià)值只是在判定QT間期、QRS間期、PR間期、ST段及T波變化時(shí)有意義，而在判斷心律失常是否被控制則有限。各種間期的測定對(duì)判斷藥物已足量或過量，是否已引起傳導(dǎo)障礙和復(fù)極過程的異常極為有用，以便及時(shí)進(jìn)行適當(dāng)處理。    二、動(dòng)態(tài)心電圖：24小時(shí)連續(xù)描記2導(dǎo)聯(lián)或3導(dǎo)聯(lián)心電圖，能精確計(jì)算發(fā)生心律失常的性質(zhì)和程度，是判斷藥物療效最重要的方法。個(gè)別病人需連續(xù)48小時(shí)以上的心電圖監(jiān)測?，F(xiàn)有Holter軟件已能回報(bào)室性或室上性異位搏動(dòng)在24小時(shí)內(nèi)的總數(shù)，每小時(shí)的平均異位搏動(dòng)數(shù)，以及發(fā)作心動(dòng)過速的持續(xù)時(shí)間和發(fā)作次數(shù)等。用藥后2周4周復(fù)查Holter，可基本