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文檔簡介

1、 miRNA實驗技術(shù)及與腫瘤關(guān)系研究進展The Research Progress of miRNA experimental technique and carcinoma 摘要 miRNA是一類新近發(fā)現(xiàn)的內(nèi)源性非蛋白編碼的單鏈小分子RNA,長度約為20-25 nt,廣泛存在于真核生物中。在人類已發(fā)現(xiàn)的300多個miRNA中有許多與腫瘤的發(fā)生有著密切的關(guān)系,研究人員通過實驗手段和生物信息學方法研究了一些miRNA與腫瘤的關(guān)系,以期望尋找到治療腫瘤的新方法。 關(guān)鍵詞:miRNA;腫瘤; miRNA抑制;miRNA過表達;生物信息學1.miRNA概述miRNA是一類新近發(fā)現(xiàn)的內(nèi)源性非蛋白編碼的單

2、鏈小分子RNA,長度約為20-25 nt,廣泛存在于真核生物中,進化上相對保守,具有時序性和組織特異性。1993年 Lee等1在對秀麗新小桿線蟲(C-elegans)進行突變體的遺傳分析中首次發(fā)現(xiàn)非編碼蛋白質(zhì)能時序調(diào)控其胚胎后期發(fā)育基因表達的RNA:Lin-4。2000年Reinhart 2在線蟲中發(fā)現(xiàn)了另一種重要的具有轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)作用的miRNA:let-7,從而拉開了miRNA的研究序幕。成熟的miRNA在5端有-HP04基團,3端具有-OH基團,二者可以和上游或下游的序列不完全配對形成莖環(huán)結(jié)構(gòu),其轉(zhuǎn)錄獨立于其他基因,本身不具有開放閱讀框架,不編碼任何蛋白質(zhì)。miRNA通常是由RNA聚合酶轉(zhuǎn)

3、錄,最初產(chǎn)物為前miRNA(pri-miRNA)的大前體分子,在胞核內(nèi)被處理成約70個核苷酸的前miRNA(pre-miRNA),輸送到胞質(zhì)后被剪切產(chǎn)生2225個核苷酸的雙鏈miRNA,雙鏈miRNA很快被整合到miRNA誘導的沉默復合體中,其中一條miRNA鏈被解旋酶所降解,另一條成熟miRNA以單鏈形式存在,保留下來的miRNA具有調(diào)節(jié)基因表達的功能。但現(xiàn)在有研究發(fā)現(xiàn)兩條miRNA均有可能保留下來,但作用點有區(qū)別3。就目前研究成果所知的miRNA作用機理主要是指miRNA的2-8nt的序列可與靶基因3UTR序列配對,從而抑制基因的表達,影響蛋白表達水平。據(jù)推測,miRNA可能調(diào)控著人體基因

4、組1/3以上基因表達。 2.miRNA功能研究方法研究表明,miRNA在發(fā)育、細胞增殖、凋亡、脂類代謝、激素分泌及腫瘤發(fā)生等多種生理和病理過程中發(fā)揮重要作用。針對miRNA的研究方法主要包括兩大類:一是以傳統(tǒng)實驗技術(shù)方法為基礎建立起來的miRNA特有的技術(shù)方法,二是已成熟應用的生物信息學技術(shù)。前者側(cè)重于miRNA表達的檢測和功能機制的闡明,后者則包括新miRNA基因及miRNA靶基因的預測。在miRNA研究的初期,生物信息學方法發(fā)揮了非常重要的作用,Ambros 等通過編寫相關(guān)程序及同源比對從包括人和小鼠在內(nèi)的多種生物中,預測了大量miRNA分子,并在之后的實驗研究中得到驗證。從此,生物信息學

5、方法廣泛應用于從線蟲到果蠅、小鼠、大鼠、雞、人等多種動物和植物的miRNA分子預測和鑒定4 。而由傳統(tǒng)瓊脂糖凝膠電泳Northern 雜交發(fā)展而來的聚丙烯酰胺凝膠電泳(PAGE)Northern 雜交則是鑒定新miRNA分子和獲得miRNA表達證據(jù)的通用關(guān)鍵技術(shù)。2.1.miRNA的實驗技術(shù)方法具體而言,無論miRNA在某種腫瘤細胞中起到何種作用,首先要探測到該miRNA的存在,傳統(tǒng)的方法是northern blot,隨后發(fā)展的有實時定量PCR等,確認某種miRNA后,要研究其是扮演促進或抑制的角色就需要運用miRNA的抑制和過表達技術(shù)。2.1.1.miRNA抑制 目前,主要有兩種方法可以阻斷

6、miRNA的作用:一是敲除miRNA基因或其在靶基因上的結(jié)合位點;二是miRNA的序列特異性抑制。然而,由于分子大小的限制,miRNA基因直接敲除的方法并不實用。 所以,研究者多使用2-氧甲基化修飾的反義寡核苷酸抑制劑來阻斷miRNA的作用5。這種抑制劑是體外化學合成,能與特異性miRNA完全互補的反義RNA ,其核糖2-氧的甲基化修飾能保證反義RNA 分子在體內(nèi)的穩(wěn)定性,在借助轉(zhuǎn)染試劑進入目的細胞后,能快速并穩(wěn)定地與內(nèi)源性成熟miRNA分子互補結(jié)合,從而阻止了內(nèi)源性miRNA分子與靶基因配對。該類抑制劑的轉(zhuǎn)染試劑以Ambion 公司的NeoFXTM為代表。目前,這類抑制劑的應用僅限于體外培養(yǎng)

7、的細胞,還不能在動物體內(nèi)使用?,F(xiàn)在,化學合成的2- 氧甲基化修飾的寡核苷酸分子可帶有一個3端的氨基接頭,用于與非核苷酸分子(例如:生物素等) 的連接。這種與標記物相連的寡核苷酸也可用于miRNA的檢測,并可用于與miRNA作用的細胞因子的分離。有研究表明,在黑色素細胞瘤中特異性miRNA-26a抑制劑能夠增加SODD的表達,miRNA-26a有可能成為轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的治療靶標6。2.1.2. miRNA過表達與常規(guī)miRNA的功能研究相似,miRNA的過表達研究也是研究miRNA功能的一種主要方式??梢酝ㄟ^構(gòu)建miRNA表達載體,或體外直接合成miRNA前體,轉(zhuǎn)入目的細胞兩種方式來實現(xiàn)7。前者

8、由于可獲得穩(wěn)定的過表達細胞株而應用較為普遍。在前一種方式中,通常先從基因組中擴增miRNA基因及其旁側(cè)序列,然后將其克隆入逆轉(zhuǎn)錄病毒或腺病毒載體,最后感染目的細胞觀察功能效應。Bartel等通過該方法首次發(fā)現(xiàn)了miR-223、miR-181、miR-142 在小鼠造血分化過程中起重要調(diào)控作用,F(xiàn)azi 等也運用該方法并結(jié)合其它技術(shù)深入地闡明了miR-223 如何通過抑制其靶基因NFI2A 來調(diào)控人粒細胞分化。這一方法也成功用于多個其它小RNA 功能的的研究。以上為最常見的研究miRNA的實驗研究技術(shù),除此還有基因芯片、鎖定的核苷酸原位雜交等方法。不管是何種方法,都在miRNA的研究中發(fā)揮了重要

9、的作用。2.2.miRNA的生物信息學方法生物信息學為miRNA研究提供了有益的線索,可以指導實驗的進行。目前,生物信息學在miRNA研究中的應用,主要集中在miRNA基因和miRNA靶基因的預測兩個方面。2.2.1.miRNA基因預測 雖然分子克隆仍是搜尋miRNA的有效方法,但由于miRNA自身的一些限制,如較短的序列結(jié)構(gòu)、某些miRNA只在特定組織和發(fā)育階段表達等,使這些miRNA很難通過傳統(tǒng)的實驗方法得到鑒定。隨著人們對miRNA結(jié)構(gòu)特點及進化特征等有了越來越多的了解,通過生物信息學方法預測已成為尋找新的miRNA的重要手段。目前,已有很多專門的miRNA基因預測程序發(fā)布,大部分的軟件

10、預測都主要依據(jù)miRNA在進化過程中的保守性以及其莖環(huán)結(jié)構(gòu)的前體特征來進行預測?,F(xiàn)在常用的預測軟件包括miRscan,miRseeker,smaloop。Lai等使用miRseeker 軟件在果蠅中預測出48個候選miRNA 基因, 其中20個已被實驗確證。 Lim等8使用miRscan 軟件,分別在線蟲和人中鑒定了30個和38個新的miRNA 基因。MirScan 采用了一種獨特的算法,即首先通過RNAfold 軟件在廣闊的基因組范圍尋找保守的并且可以形成莖環(huán)結(jié)構(gòu)的序列,這些搜尋結(jié)果均被作為候選miRNA前體,然后再根據(jù)與已知miRNA的相似性比較,在候選前體中進行評分,得分超過某一設定域值

11、者就為候選的miRNA基因。利用miRscan推測在線蟲基因組中miRNA的數(shù)目約為120個左右。miRscan也被用來推測其他一些物種,估計在不同物種中的miRNA約占基因總數(shù)的1%左右。2.2.2.miRNA靶基因預測 與新的miRNA的頻頻發(fā)現(xiàn)相比,miRNA的功能研究相對較緩慢。其中重要的原因是miRNA的作用靶標難以確定。傳統(tǒng)方法尋找miRNA靶基因目標不明確,效率低下,且非常耗時。而高通量篩選方法比較復雜,并且價格昂貴,因此利用生物信息學方法搜尋miRNA靶基因成為較理想的途徑。與miRNA 基因預測相比,靶基因的預測具有更大的難度。因為目前已知的miRNA靶基因數(shù)量非常有限,不能

12、為預測提供充足的依據(jù),而且對預測的候選基因的鑒定步驟相對繁瑣,很難實現(xiàn)高通量和規(guī)?;?。自從2003 年第1個miRNA 靶基因預測軟件問世以來,至今已有數(shù)十種專業(yè)軟件被用來預測miRNA 靶基因。這些軟件的計算法則通常是:(1)種子序列(miRNA 5'端2 8nt) 和靶基因3 'UTR區(qū)之間的互補程度;(2)miRNA_靶基因二聚體的自由能大小, 即熱力學穩(wěn)定性;(3)靶基因非翻譯區(qū)序列跨物種的保守性等。目前常用的預測軟件有TargetScan、miRanda、DIANA-MicroT、PicTar、RNA22及FindTarr等,但是各種軟件均有其利弊,許多研究者綜合利用

13、以上軟件,將數(shù)據(jù)結(jié)果取并集或交集,從而獲得更精準的數(shù)據(jù)。對于生物信息學方法預測的靶標基因,需再借助熒光素酶報告基因系統(tǒng)、miRNA獲得或缺失性實驗進一步確認。3.miRNA與腫瘤的關(guān)系 研究發(fā)現(xiàn)miRNA在細胞循環(huán)調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要作用,包括細胞分化、細胞凋亡以及細胞增殖,有實驗證明miRNA 是細胞分化作用的調(diào)節(jié)器。如在斑馬魚生長初期,細胞未出現(xiàn)分化,大部分miRNA 不表達,而到了生長后期,大多數(shù)細胞種類都出現(xiàn)時,miRNA 會出現(xiàn)組織特異性表達9。在細胞凋亡過程中,miRNA 同樣發(fā)揮著重要作用。Liu 等10在對結(jié)直腸癌的研究中發(fā)現(xiàn)在體外恢復結(jié)直腸癌細胞系中miR-195 的表達能促進腫

14、瘤細胞凋亡、抑制腫瘤生長,可以將miR-195 作為結(jié)直腸癌的腫瘤抑制基因。在miRNA與細胞增殖的關(guān)系中,Lee 等11發(fā)現(xiàn)miR-373 在食管癌病理組織中過量表達促進食管癌細胞增殖。miR-373 表達的靶向蛋白為LATS2,它們之間為負向調(diào)節(jié)關(guān)系。失調(diào)的miR-373 表達導致LATS2 蛋白的表達失調(diào),進而出現(xiàn)細胞的生長失調(diào),最終導致食管腫瘤的發(fā)生。目前已經(jīng)識別和鑒定的人類miRNA序列有321個,其中234個被實驗證實12。研究表明多數(shù)miRNA定位在與腫瘤相關(guān)的染色體部位,miRNA的異常表達與特定腫瘤有關(guān),可以調(diào)控重要的腫瘤相關(guān)基因,參與腫瘤細胞增殖、凋亡、侵襲或血管形成等過程

15、。這些跡象表明,miRNA在人類腫瘤發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮了重要作用。Calin等13對已知和預測的186個人類miRNA在染色體上的定位與腫瘤的關(guān)系進行了研究,發(fā)現(xiàn)半數(shù)以上的miRNAs定位于與腫瘤發(fā)生相關(guān)的染色體區(qū)域和脆性位點,如雜合性缺失區(qū)(LOH)、純合性缺失區(qū)(HD)、擴增區(qū)、斷裂點區(qū)、靠近癌基因或抑癌基因的部位。以下為幾種常見的miRNA與腫瘤的關(guān)系進行講述。3.1.miR-15和miR-16與腫瘤 Calin14等用定位克隆技術(shù)發(fā)現(xiàn)這兩種miRNA定位于染色體13q14的LEU2區(qū)域內(nèi)。在65的慢性淋巴細胞白血病(cLL)患者中表達下降或缺失。miR一15a和miR-16a與Bcl-2

16、含有9bp互補序列,可以抑制BcL-2蛋白表達,進而誘導腫瘤細胞凋亡。miR-15和miR-16丟失導致BcL-2過表達是人類cLL發(fā)生的重要機制。人們推測,miR-15和miR-16可能成為過表達BcL-2腫瘤的一種行之有效的“治療藥劑”15。Fabbri 等16更深層次地揭露了miR-15a、miR-16-1 基因簇在cLL中的作用機制,研究顯示miR-15a、miR-16-1 基因簇的缺失不僅活化了抗凋亡基因Bcl-2 的表達,而且也上調(diào)了抑癌因子TP53 的表達,因此在一定程度上減緩了腫瘤生長。3.2.miR-21與腫瘤 研究表明miR-21定位于染色體17q23.2。miR-21在膠

17、質(zhì)母細胞瘤中的表達水平是正常細胞的5-100倍。早期已有實驗證明miR-21能夠抑制凋亡而促進腫瘤生長,Corsten MF 等17 發(fā)現(xiàn)在神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞中miR-21 的表達升高, 敲除miR-21 能促進細胞凋亡, 聯(lián)合抑制miR-21 與腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導配體, 可導致凋亡相關(guān)蛋白半胱天冬酶活性的提高及神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞生存能力的顯著降低, 動物活體實驗驗證了該觀點, 提示miR-21可作為介入治療的靶標。也有研究證明,下調(diào)miR-21抑制EGFR途徑和抑制惡性腦膠質(zhì)母細胞瘤的生長而不依賴于PTEN基因,提示miR-21可能作為膠質(zhì)母細胞瘤的一種治療靶標18。miR-21并不是腦組織特

18、異性的基因,在乳腺癌中也發(fā)現(xiàn)其表達上調(diào)19,提示miR-21的過度表達與乳腺癌患者病情的嚴重程度及腫瘤的淋巴結(jié)早期轉(zhuǎn)移相關(guān)。Hatley等20進一步研究表明,miR-21可不僅通過抑制程序性細胞死亡因子4 這一凋亡因子的表達,也可通過下調(diào)SPRY2進而激活原癌基因Ras下游的MEK/ERK,最終引起miR-21自身轉(zhuǎn)錄從而抑制凋亡,促進增殖。3.3.miR-92b與腫瘤 有研究者發(fā)現(xiàn)miR-92b定位于染色體13q31.3。miR-92b能夠抑制PRMT的表達,一種甲基化轉(zhuǎn)移酶,進而導致一些抗腫瘤基因表觀遺傳學的改變,從而有利于腫瘤發(fā)生,同時其在腦腫瘤中的高表達也暗示其有利于腫瘤的發(fā)生21。N

19、ass等22發(fā)現(xiàn)miRNA-92b在原發(fā)性腦部腫瘤中表達較高,可以用來區(qū)分轉(zhuǎn)移性腦腫瘤和原發(fā)灶。Haug等23使用miRNA的靶基因預測軟件,發(fā)現(xiàn)一些MYCN基因調(diào)控miRNA可能的靶標是miRNA-92b。3.4.miR-155與腫瘤 人們最初發(fā)現(xiàn),BIC基因與淋巴瘤發(fā)生有關(guān),之后發(fā)現(xiàn)在C基因保守區(qū)域內(nèi)包含miR-155的miRNA前體。miR-155的表達水平在Burkitt淋巴瘤中增高約100倍,在霍杰金淋巴瘤和彌漫性大B細胞淋巴瘤中表達水平也顯著增高24。miR-155 由BIC基因編碼,是最早發(fā)現(xiàn)的致癌miRNA之一,最初發(fā)現(xiàn)其在兒童Burkitt' s( 伯基特)淋巴瘤中表

20、達上調(diào),在進行了miR-155轉(zhuǎn)基因培育的小鼠中miR-155 可以誘導B細胞淋巴瘤的發(fā)生25,目前眾多研究表明其在霍奇金病、cLL、急性髓性白血病、肺癌、乳腺癌以及胰腺癌等腫瘤中均高表達,且起著致癌基因的作用。機制研究表明,miR-155 通過下調(diào)Ship和c/EBP的表達導致一系列連鎖反應,最終導致前B細胞的蓄積以及急性淋巴細胞性白血病的形成26 。Rai等27也發(fā)現(xiàn)在彌漫性大B細胞淋巴瘤中42種基因的下調(diào)都與miR-155的高表達相關(guān),預測其中的9個基因為miR-155的靶基因,這些靶基因中一些涉及到免疫系統(tǒng)和致癌作用。SHIP1就是其中的一個靶基因,TNF-拮抗劑可以有效的降低miR-

21、155 的表達,恢復SHIP1表達水平抑制腫瘤細胞增殖28。3.5.miR-224與腫瘤有研究對肝細胞癌組織和正常組織miRNAs表達譜進行分析,發(fā)現(xiàn)miR-224在肝癌組織中較正常組織表達明顯升高。參與調(diào)節(jié)肝癌細胞的增殖與凋亡、遷移與侵襲等生物學過程,對肝癌細胞的遷移和侵襲力有明顯的促進作用,并且發(fā)現(xiàn)miR-224與PAK4和MMP-9等腫瘤遷移侵襲相關(guān)分子的表達具有明顯的相關(guān)性29。Lee等30發(fā)現(xiàn)miR-224通過負性調(diào)控靶基因凋亡抑制劑-5(API-5)的表達,參與肝癌細胞凋亡的調(diào)節(jié)。以上研究表明異常表達的miR-224可能參與肝癌細胞的凋亡、增殖等生物學過程。從miRNA與腫瘤的關(guān)系

22、中可以看出,miRNA主要扮演了兩種角色:腫瘤促進因子和腫瘤抑制因子。目前已知的人類的miRNA有300多條,隨著對miRNA研究的深入將會發(fā)現(xiàn)更多的與腫瘤相關(guān)的miRNA,并以此為基礎研究治療腫瘤的新方法。4.總結(jié)與展望隨著對miRNA實驗技術(shù)和生物信息學的發(fā)展,會有越來越多的miRNA被發(fā)現(xiàn),miRNA與腫瘤之間的關(guān)系也會被進一步揭示。miRNA的實驗技術(shù)和生物信息學研究將在腫瘤的治療中發(fā)揮不可估量的作用。但是已被證實的和已明確功能的miRNA 的數(shù)量還是很少。由于miRNA靶基因的多樣性以及研究手段的限制,對于miRNA作用于腫瘤細胞的機制還尚未清楚,還有待進一步的研究,但從目前的研究成

23、果來看,運用miRNA治療腫瘤并非是天方夜譚。 參考文獻1.Lee RC,Feinbaum RL,Ambros V.The C.elegans heterochronic gene lin-4 encods small RNAs with antisense complementarity to lin-4J.Cell,1993,75:843-854. 2.Reinhart BJ,Slack BJ,Basson M,et a1.The 21 nucleotide let-7 RNA regulates developmental timing in Caenorhabditis elegans

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