NO對(duì)心肌的保護(hù)作用及臨床應(yīng)用新進(jìn)展

1、NO對(duì)心肌的保護(hù)作用及臨床應(yīng)用新進(jìn)展臨床五班 90401534 錢敏 90401540 宋穎 90401541 楊菁 90401543 張佳琪 90401548 楊夕櫻 90401549 段寧波AbstractNitric oxide (NO) is a physiologically important modulator for heart. NO has numerous functions in vasodilation, inhibition of platelet aggregation, anti-inflammation, anti-apoptosis and anti-pro

2、liferation, which all together play an important role in modulating the normal function of the heart. These effects of NO are predominantly mediated by cGMP. However, in patients with heart failure, platelets and coronary/peripheral arteries are hyporesponsive to the antiaggregatory and vasodilator

3、effects of NO donors. NO resistance results largely from the reduction of NO bioavailability. NO resistance constitutes an impaired physiological response to endogenous NO and may contribute to the increased risk of ischemic events. Impairment in responsiveness to NO in patients with heart failure i

4、mplies a potential problem that those patients, in greatest need of nitrate therapy, may be least likely to respond. However, the recent researches have shown that a number of agents ameliorate this anomaly. 摘要 NO是調(diào)節(jié)心肌正常生理活動(dòng)的重要分子。NO具有使血管擴(kuò)張，抑制血小板聚集與黏附，抗炎癥，抑制細(xì)胞凋亡、增生等作用。NO的生理學(xué)活性作用主要是通過cGMP發(fā)揮的，但是在心力衰竭的患

5、者中，血小板和血管對(duì)NO擴(kuò)血管和抑制血小板聚集作用的反應(yīng)性降低，產(chǎn)生NO抵抗。NO抵抗主要是由于NO的生物利用度降低所致，它極大地降低了心衰患者中NO治療的療效。近來的研究表明：將一些藥物與NO的供體合用，可以提高組織對(duì)NO的反應(yīng)性，提高NO治療的療效。一. NO在正常機(jī)體中的生物學(xué)活性作用NO在體內(nèi)的作用十分廣泛，概括起來主要有使血管擴(kuò)張，抑制血小板聚集與黏附，細(xì)胞保護(hù)，抗炎，抑制細(xì)胞凋亡、增生等等，這些作用都可以直接或間接的影響心肌的功能。下面主要介紹一下NO對(duì)心肌的一些特異性的作用。1. 對(duì)心肌收縮力的影響NO在低濃度時(shí)增加心肌收縮力，具體的途徑是首先加強(qiáng)cGMP的生成，從而抑制了磷酸二

6、酯酶III(PDE III)的活性，進(jìn)而使cAMP水解下降，在細(xì)胞內(nèi)聚集；同時(shí)NO也可以直接激活腺苷酸環(huán)化酶，增加胞內(nèi)cAMP的含量。cAMP增高后激活蛋白激酶A(PKA)，進(jìn)而使心肌細(xì)胞膜電壓門控和胞漿中ryanodine受體(Ry/R)的鈣離子通道開放，最終加強(qiáng)了心肌收縮力。就長期效果來講，cAMP可以上調(diào)腎上腺受體的表達(dá)。除此之外，NO可以通過巰基亞硝基化作用直接打開Ry/R的鈣離子通道。（圖1）但是高濃度的NO卻可以減弱心肌的收縮力，它也是先增加了cGMP的含量，但高劑量的cGMP激活了PKG，阻斷了鈣離子通道，減少細(xì)胞內(nèi)的Ca2+含量；同時(shí)，PKG還可以通過影響肌鈣蛋白1從而使肌鈣蛋

7、白C對(duì)Ca2+的敏感性下降；此外，還可以減弱線粒體的呼吸作用，使能量減少，收縮力下降。這可以很好的解釋在敗血癥時(shí)心肌功能下降的現(xiàn)象，敗血癥導(dǎo)致誘導(dǎo)型NO合成酶（iNOS）激活，使得NO含量大大增加，產(chǎn)生了負(fù)性肌力作用。（圖2）2. NO在心衰中的保護(hù)作用 在心衰動(dòng)物模型中，iNOS及腎上腺素系統(tǒng)的激活可以增加NO的釋放，而NO可以降低磷酸二酯酶5A的活性，減少cGMP的代謝，從而降低心臟的交感活性，抑制心臟細(xì)胞的呼吸，進(jìn)而減少心臟耗氧量和冠脈血流量。3. NO在缺血再灌注模型中對(duì)心臟的保護(hù)作用（1） 缺血再灌注的預(yù)適應(yīng)：一期 缺血降低組織PH，激活血管平滑肌纖維的一種激肽酶原，進(jìn)而促進(jìn)血管內(nèi)皮

8、BK的釋放，此外，內(nèi)源性阿片肽，腺苷等可以通過PI3K-Akt -RISK途徑激活BK，激活eNOS，促進(jìn)NO的釋放。NO可以通過PKC 打開線粒體ATP依賴的鉀通道，抑制mitochondrial permeability transition pores(MPTP)。而MPTP的開發(fā)可以誘發(fā)鈣超載，引起線粒體腫脹，誘發(fā)細(xì)胞凋亡和壞死(圖3)。 二期 過氧化酶氧化eNOS生成的NO為過(氧化)亞硝酸鹽，激活PKC，通過一系列的激酶途徑激活NFB，使得iNOS表達(dá)上調(diào)，不僅可以減小梗死面積，而且可以減輕心肌頓抑（圖4）。（2） 后適應(yīng)：也是通過BK和RISK通路。但NO的作用具有濃度和時(shí)間依賴

9、性。低濃度的NO具有保護(hù)作用，高濃度則可以通過NOcGMPPKG途徑引起細(xì)胞損傷和凋亡。開始3分鐘NO具有保護(hù)作用，3分鐘以后NO會(huì)生成過(氧化)亞硝酸鹽。二. 心衰過程中NO抵抗的分子機(jī)制 NO在調(diào)節(jié)血管緊張度和抑制血小板聚集方面等方面對(duì)心臟起著非常重要的作用，但在心衰患者中會(huì)出現(xiàn)組織對(duì)NO反應(yīng)性降低的現(xiàn)象，即NO抵抗。造成心衰患者NO抵抗的原因很多，NO信號(hào)級(jí)聯(lián)放大每一步驟中出現(xiàn)故障都有可能導(dǎo)致NO抵抗的發(fā)生。以下主要討論心衰患者中NO的生物利用度的降低。 鳥苷酸環(huán)化酶和NO的相互作用以及NO激活酶的能力對(duì)NO/cGMP通路而言是至關(guān)重要的。血小板對(duì)NO供體的反應(yīng)性降低部分可歸結(jié)于NO的清

10、除率增加，生物利用度下降所致。這其中O2和氧合血紅蛋白可能起著關(guān)鍵性作用。由于NO可被O2有效清除，而O2在心衰狀態(tài)下濃度會(huì)升高。因此，增高的O2可減小血小板對(duì)NO供體的反應(yīng)性，降低NO的生物利用度，對(duì)NO抵抗有促進(jìn)作用。鳥苷酸環(huán)化酶是一種血紅素蛋白，它的血紅素部分是NO的“受體”，同時(shí)也介導(dǎo)了一種NO依賴性酶的活化。由于NO對(duì)血紅素分子具有高親和力，而血紅素分子又是血紅蛋白重要的組成部分，因此人們以前認(rèn)為血紅蛋白能攜帶NO，使其能在血液中穩(wěn)定存在并運(yùn)輸。而現(xiàn)在的研究表明，生理?xiàng)l件下，氧合血紅蛋白對(duì)NO起消耗作用，并不是儲(chǔ)存作用。在體外的實(shí)驗(yàn)表明血紅蛋白可有效地使NO失效。盡管目前缺乏血紅蛋白

11、在體內(nèi)清除NO的直接實(shí)驗(yàn)證據(jù)，但一項(xiàng)WOSCOPS（西蘇格蘭冠心病預(yù)防研究）受試人群的分析顯示，紅細(xì)胞比容增加（可能導(dǎo)致NO清除增加）可提示心血管疾病的發(fā)生。因此，心衰患者血細(xì)胞代償性增高，與血紅蛋白在NO利用度方面的直接負(fù)效應(yīng)，則有可能共同促進(jìn)NO抵抗，并解釋心衰中高紅細(xì)胞比容和內(nèi)皮功能異常之間的聯(lián)系。三 關(guān)于NO的心衰治療及展望 由于NO對(duì)心肌組織具有舒血管、抗凋亡、抑增生等保護(hù)作用，故采用NO療法用于心力衰竭的治療成為近來研究的熱點(diǎn)。但心衰病人心肌組織對(duì)NO反應(yīng)性的降低，成為使用NO介入心衰治療的一大難題。由于組織對(duì)NO反應(yīng)性的降低，使得NO的介入治療，對(duì)于重度心衰、急需治療的患者，療效

12、反而更差。因此在給與患者NO供體的同時(shí)，逆轉(zhuǎn)組織對(duì)NO反應(yīng)性的降低成為心衰治療的新熱點(diǎn)。 近來研究發(fā)現(xiàn)：一些藥物可減輕受損組織對(duì)NO的抵抗，如血管緊張素抑制劑（ACEI）、抗心絞痛藥哌克昔林、他汀類藥物及胰島素等。 Willoughby等人的研究表明：使用雷米普利（ACEI）的控制組人群，其血小板對(duì)硝普鈉（NO供體）的反應(yīng)性顯著高于安慰劑組，且這種對(duì)硝普鈉的反應(yīng)性的改變只發(fā)生在原有NO抵抗的病人身上，因此，這提示著逆轉(zhuǎn)血小板的NO抵抗，可能是ACEI藥理作用的機(jī)制之一。此外，使用哌克昔林（冠脈舒血管藥物）治療穩(wěn)定型心絞痛和急性冠脈綜合癥的患者對(duì)硝普鈉的反應(yīng)性顯著升高，并提示著哌克昔林可能使NO

13、發(fā)生作用的cGMP水平增高，并減少中性粒細(xì)胞釋放的超氧陰離子，從而提高受損心肌對(duì)NO的反應(yīng)性而達(dá)到抗心絞痛的療效。有關(guān)NO生物學(xué)活性和心衰過程中NO反應(yīng)性的研究，幫助我們深入地認(rèn)識(shí)到許多抗心力衰竭藥物的作用機(jī)制，將這些藥物與NO供體合用于心衰患者的治療，可提高組織對(duì)NO的反應(yīng)性，為心力衰竭的治療提供了新的方法。附圖：圖1圖2圖3圖4參考文獻(xiàn)(1) R. Rastaldo a, P. Pagliaro b, S. Cappello a, C. Penna b, D. Mancardi b, N. Westerhof c, G. Losano a. Nitric oxide and cardiac

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