不同化療方案加放射治療鼻咽癌的遠(yuǎn)期療效

1、    不同化療方案加放射治療鼻咽癌的遠(yuǎn)期療效        【摘要】目的探討在鼻咽癌治療中采用不同化療方案配合常規(guī)放射治療對(duì)腫瘤局部控制及遠(yuǎn)期生存的影響。方法300例病理證實(shí)的鼻咽癌病例隨機(jī)分為單純放射治療組114例，放射治療+新輔助化療組93例，放射治療+同步化療組93例。常規(guī)放射治療：鼻咽原發(fā)灶DT70Gy，頸部預(yù)防照射DT50Gy，轉(zhuǎn)移灶DT6570Gy。新輔助化療：氟尿嘧啶1000mg/d, 3次/周，順鉑100mg/周，交替各用2周。同步化療：順鉑20mg/d,

2、2次/周，氟尿嘧啶500mg/d, 2次/周，交替各用3周。結(jié)果5年總生存率（OS）為57.1%，5年無瘤生存率（DFS）為52.9%，5年無遠(yuǎn)地轉(zhuǎn)移生存率（DMF）為61.0%，5年局部區(qū)域無復(fù)發(fā)生存率（LRF）為83.3%；各治療組間5年OS、DFS、DMF和LRF差異無顯著性意義（2值分別為2.94、0.85、1.23、0.37，P值分別為 0.23、0.65、0.54、0.83）。治療后的遠(yuǎn)期并發(fā)癥(張口困難、放射性腦病)發(fā)生率各組間差異無顯著性意義(2值分別為0.279、0.355，P值分別為 0.870、0.837)。影響預(yù)后的多因素分析結(jié)果顯示僅與N分期有關(guān)，與治療方法無關(guān)。結(jié)論

3、放射治療新輔助化療或同步化療均未能提高生存率和局部控制率，放射治療配合化療的適應(yīng)證、化療方法有待進(jìn)一步探討?！娟P(guān)鍵詞】 鼻咽腫瘤/藥物療法；鼻咽腫瘤/放射療法；預(yù)后 Long-term results of a prospective randomized study on nasopharyngeal carcinoma by radiotherapy combined with induction or concurrent chemotherapyPAN JianjiLIN ShaojunWU Junxin（Department of Radiation Oncology, Fujian

4、 Tumor Hospital, Fuzhou 350014, China）【Abstract】ObjectiveTo evaluate the long-term local control and survival of nasopharyngeal carcinoma using radiotherapy combined with different chemotherapy regimens. MethodsFrom July 1987 to October 1989, 300 patients pathologically confirmed nasopharyngeal carc

5、inoma were randomized into three groups: radiotherapy alone (114 patients), neoadjuvant chemotherapy plus radiotherapy (93) and concurrent chemotherapy and radiotherapy (93). The primary tumor received a total dose of 70 Gy with 2Gy per day. Patients who had cervical lymph node metastasis received 6

6、570Gy to the neck whereas patients who did not have cervical lymph node metastasis received a prophylactic radiation of 50Gy. The regimen of neoadjuvant chemotherapy consisted of 5-Fu (1000mg, 3 times per week) and Cisplatin (100mg,once a week) alternatively for 4 weeks. Concurrent chemotherapy cons

7、isted of Cisplatin (20mg, twice a week) and 5-Fu (500mg, twice a week) alternatively to 6 weeks. Results The overall 5-year survival rate (OS), disease-free survival rate (DFS), distant metastasis-free rate（DMF）and local-regional free rate (LRF) were 57.1%, 52.9%, 61.0% and 83.3%, respectively. For

8、all patients, there was not a significant difference in the 5-year OS, DFS, DMF, LRF (P= 0.23, 0.65, 0.54, 0.83) and toxicity between these three groups. Cox regression analysis showed that only N stage was a prognostic factor, while treatment modalities was not. ConclusionsRadiotherapy combined wit

9、h neoadjuvant chemotherapy or concurrent chemotherapy did not significantly improve the survival rate and local control rate as compared to conventional radiotherapy. Therefore, radiotherapy plus chemotherapy, and chemotherapy regimens need to be further studied. 【Key words】Nasopharyngeal neoplasms/

10、drug therapy; Nasopharyngeal neoplasms/radiotherapy; Prognosis放射治療作為鼻咽癌的首選治療方法已為大家所公認(rèn)，然而常規(guī)放射治療配合化療對(duì)腫瘤局部控制率及遠(yuǎn)期生存率的影響，各家報(bào)道意見不一。為了進(jìn)一步深入探討放射治療和化療聯(lián)合治療鼻咽癌的治療效果，現(xiàn)將本院1987年7月至1989年10月進(jìn)行的臨床前瞻性隨機(jī)分組研究結(jié)果(遠(yuǎn)期療效)報(bào)道如下(近期療效見文獻(xiàn)1)。1材料與方法1.1一般臨床資料：300例病理證實(shí)的鼻咽癌患者隨機(jī)分為3個(gè)組：A：?jiǎn)渭兂Ｒ?guī)放射治療組114例；B：大劑量新輔助化療+常規(guī)放射治療組93例；C：常規(guī)放射治療+小劑量同

11、步化療組93例。分組前行全身體檢、鼻咽鏡檢查、鼻咽顱底CT、胸部X線攝片、B超、血常規(guī)及生化全套等檢查，證實(shí)無遠(yuǎn)地轉(zhuǎn)移；卡氏評(píng)分在75分以上；TNM分期按1992年福州鼻咽癌學(xué)術(shù)會(huì)議制訂的分期標(biāo)準(zhǔn)重新判定。詳見表1。1.2治療方法： 單純常規(guī)照射采用6、8MV X線或60Co 線，設(shè)雙側(cè)耳前野加鼻前野，頸部采用切線野加深部X線垂直照射。原發(fā)灶照射DT70Gy，35分次7周完成，頸部預(yù)防照射DT50Gy，頸部轉(zhuǎn)移灶DT6570Gy。大劑量新輔助化療組：第1、3周的周1給予順鉑100mg/d，第2、4周的周13 給予氟尿嘧啶1000mg/d，第5周開始行常規(guī)放射治療。小劑量同步化療組：放射治療和化

12、療同時(shí)進(jìn)行，第1、3、5周的周1、周4給予順鉑20mg/d，第2、4、6周的周1、4給予氟尿嘧啶500mg/d。表1300例鼻咽癌分組與臨床資料分組例數(shù)男女中位年齡(歲)病理類型期別低分化鱗癌其它例數(shù)百分比(%)例數(shù)百分比(%)例數(shù)百分比(%)例數(shù)百分比(%)例數(shù)百分比(%)例數(shù)百分比(%)A 114 2.951.00 45.6 108 94.7 65.3 21.8 35 30.7 53 46.5 2421.1 B 933.041.00 45.889 95.7 4 4.3 22.2 23 24.7 43 46.2 25 26.9C933.651.00 47.2 8793.5 6 6.5 1 1

13、.1 2931.253 57.0 1010.8 注：男女的=2，2=3.400，P=0.18; 中位年齡的=2，F(xiàn)=0.939，P=0.39; 病理的=2，2=0.428，P=0.81; 期別的=6 ，2=8.968， P=0.17 1.3隨訪：治療結(jié)束后2年內(nèi)每3個(gè)月復(fù)查1次，以后每半年復(fù)查1次，5年后每年復(fù)查1次。5例失訪，失訪者按生存3個(gè)月計(jì)，其余全部隨訪5年以上，隨訪率為98.3%。1.4統(tǒng)計(jì)方法：采用SPSS 8.0軟件包處理，用Kaplan-Meier方法統(tǒng)計(jì)總生存率(OS)、無瘤生存率(DFS)、無遠(yuǎn)地轉(zhuǎn)移生存率(DMF)、無局部區(qū)域復(fù)發(fā)生存率(LRF)，Logrank檢驗(yàn)差別的

14、顯著性，預(yù)后多因素分析應(yīng)用Cox回歸模型。2結(jié)果本組300例鼻咽癌患者5年OS為57.1%，DFS為52.9%，DMF為 61.0%，LRF為83.3%，不同治療方法組的5年OS、DFS、DMF和LRF見表2。3個(gè)組的5年OS、DFS、DMF和LRF差異無顯著性意義（詳見表2）。根據(jù)病期進(jìn)行分層分析結(jié)果亦未顯示不同的治療方法無論是對(duì)早期患者（、期）還是對(duì)較晚期的患者（、期）的療效有顯著改善（詳見表2）。表2不同治療方法不同分期與治療療效類別5年OS（%） 5年DFS（%）5年DMF（%） 5年LRF（%） A組61.857.366.686.0B組62.552.357.688.8 C組54.85

15、1.455.987.222.940.851.230.37P值0.230.650.540.83+期A組64.162.172.386.7B組67.858.768.990.0C組59.650.752.186.722.500.521.390.50P值0.230.770.490.78+期A組57.655.562.470.5B組63.852.059.277.6C組53.049.556.179.8 21.230.250.170.25P值0.540.880.910.88各組病例治療過程出現(xiàn)骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)和口腔放射性粘膜炎的發(fā)生率A、B、C 3個(gè)組分別為：39.5%（45/114）、5.3%（6/114）

16、、43.9%（50/114）；52.7%（49/93）、35.5%（33/93）、41.9%（39/93）；38.7%（36/93）、32.2%（30/93）、39.8%（37/93）。3個(gè)組骨髓抑制、口腔粘膜炎發(fā)生率差異無顯著性意義（2值分別為4.81、0.349，P值分別為0.09、0.84 ），但胃腸道反應(yīng)B、C 2個(gè)組較A組明顯增高（2值分別為30.6、26.0，P值分別為0.00，0.00）；B組出現(xiàn)2例急性腎功能衰竭。 本組病例出現(xiàn)嚴(yán)重張口困難（門齒間距1cm或牙關(guān)緊閉）和放射性腦病的發(fā)生率A、B、C 3個(gè)組分別為：3.51%（4/114）、1.75%（2/114）；5.38%（5

17、/93）、2.15%（2/93）；4.30%（4/93）、1.08%（1/93）。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理均無差別(張口困難2=0.279，P=0.870；放射性腦病2=0.355，P=0.837)。應(yīng)用Cox 回歸模型分析影響全組病例5年無瘤生存率的因素，結(jié)果顯示僅與N分期有關(guān)，而與不同的治療方法無關(guān)（表3）。 表3影響5年無瘤生存率的多因素分析因素回歸系數(shù)P值年齡0.01680.0238性別0.28260.3744病理0.04740.7165T分期0.17330.3197N分期0.38710.0096治療方法0.06050.54733討論放射治療是鼻咽癌的首選治療方法，5年生存率為40%60%2，化療

18、對(duì)鼻咽癌治療的作用各家看法不一。理論上，新輔助化療對(duì)有中、高度遠(yuǎn)地轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)患者的病情發(fā)展有極大的抑制作用，可降低遠(yuǎn)地轉(zhuǎn)移率，同步化療增加局部控制率；但在臨床實(shí)踐中，化療的效果存在一些爭(zhēng)議。Geara等3報(bào)道一組對(duì)期為主的晚期鼻咽癌行新輔助化療加放射治療（100例），結(jié)果5年OS和DFS均顯著高于對(duì)照組，分別為69%48%和64%42%。馬峻等4報(bào)道了兩組前瞻性臨床隨機(jī)分組研究，一組440例中晚期鼻咽癌（、期）采用大劑量順鉑、氟尿嘧啶+博來霉素3個(gè)周期新輔助化療+放射治療與單純放射治療比較，結(jié)果顯示對(duì)提高期患者總的生存和無瘤生存有益，分別為52.5%34.2%和48.9%30.9%（P<0

19、.05）；同期另一組579例鼻咽癌采用較低劑量順鉑+氟尿嘧啶+博來霉素2個(gè)周期新輔助化療+放射治療與單純放射治療比較，3年總生存率、無瘤生存率亦無明顯差異。Chua等5對(duì)334例晚期鼻咽癌（何氏分期）采用順鉑+表阿霉素2個(gè)周期新輔助化療+放射治療，結(jié)果雖然局部復(fù)發(fā)率有下降的趨勢(shì)（P=0.057），但3年總生存率無明顯提高。本組研究的結(jié)果亦顯示，新輔助化療和同步化療配合放射治療的方法與單純放射治療比較，其與5年OS、DFS、DMF和LRF均無顯著性差異。Cox多因素回歸模型分析顯示與預(yù)后相關(guān)的因素是頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、N分期大小有關(guān)，而與治療的模式無關(guān)。雖然本組研究從TNM分期分層分析后提示+期患者

20、中配合化療的2個(gè)組5年LRF均高于常規(guī)放射治療組，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。影響化療療效的原因可能有：病例的選擇：大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為、期鼻咽癌不必化療。Geara等3認(rèn)為許多研究未能顯示化療對(duì)總生存率有益是這些研究中入選了、期患者。在他的研究中，絕大多數(shù)患者是期病例，提示化療僅對(duì)有高危遠(yuǎn)地轉(zhuǎn)移因素的病例有效。馬峻等4的研究亦提示新輔助化療對(duì)中晚期特別是期鼻咽癌有肯定的增益作用。本研究中各組、期病例占26.9%32.3%，而期病例只占10.8%26.9%。化療療效與化療藥物配伍、用藥的強(qiáng)度和密度有關(guān)：目前，頭頸部惡性腫瘤的化療最常用的有效藥物為順鉑、氟尿嘧啶、博來霉素等，用藥的強(qiáng)度和密度主要體現(xiàn)在用藥的劑量和

21、化療周期數(shù)上；在新輔助化療有益的報(bào)道中化療周期數(shù)大多在3個(gè)周期以上，而其它文獻(xiàn)報(bào)道大多為2個(gè)周期。本組新輔助化療也只用2個(gè)周期，而且還可能與新輔助化療和同期化療中順鉑與氟尿嘧啶均不在同一周內(nèi)給藥，使多藥聯(lián)合化療的作用下降有關(guān)。除了上述原因造成化療無效外，還應(yīng)考慮下列原因：化療后放射治療時(shí)間耽誤；化療后難于發(fā)現(xiàn)最佳的放射治療的體積，包括大部分患者的微小轉(zhuǎn)移灶未被殺滅6；頭頸部腫瘤干細(xì)胞治療4周左右加速增殖，新輔助化療引起細(xì)胞殺滅可導(dǎo)致類似結(jié)果，而腫瘤干細(xì)胞加速增殖使放射治療所起的作用被消減7；化療導(dǎo)致全身免疫功能下降，如果支持治療不夠，可引起營(yíng)養(yǎng)不良、貧血、卡氏評(píng)分下降，從而影響療效。鼻咽癌放射

22、治療過程不可避免引起急性放射反應(yīng)和遠(yuǎn)期并發(fā)癥,化療藥物在殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也不同程度地對(duì)局部或全身器官造成損害，包括骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、脫發(fā)、靜脈炎、粘膜反應(yīng)、腎功能損害、心臟毒性等。放射治療和化療的協(xié)同、疊加作用或化療的增敏作用，可能加重正常組織的放射性損傷。Chan等7報(bào)道的新輔助化療加放射治療與單一放射治療引起的粘膜炎無差異。本組結(jié)果與之相符，放射治療配合化療未增加患者放射性口腔粘膜炎和骨髓抑制，但化療明顯增加胃腸道反應(yīng)。另外，大劑量組2例因發(fā)生急性腎功能衰竭，暫停放射治療，其余患者經(jīng)消炎和對(duì)癥支持治療后順利完成放射治療。同樣，放射治療合并化療未增加張口困難和放射性腦病遠(yuǎn)期并發(fā)癥的發(fā)生

23、率。綜上所述，本組研究表明鼻咽癌放射治療配合新輔助化療或同步化療較常規(guī)放射治療均未能提高生存率和局部控制率。鼻咽癌配合化療的適應(yīng)證及方法學(xué)中的藥物配伍、用藥時(shí)間及藥物強(qiáng)度的選擇有待于基礎(chǔ)和臨床的進(jìn)一步研究?；痦?xiàng)目：福建省衛(wèi)生廳科研基金資助項(xiàng)目（90C03）作者單位：潘建基（福州，福建省腫瘤醫(yī)院放射治療科350014）林少?。ǜＶ?，福建省腫瘤醫(yī)院放射治療科350014）吳君心（福州，福建省腫瘤醫(yī)院放射治療科350014）林祥松（福州，福建省腫瘤醫(yī)院放射治療科350014）張瑜（福州，福建省腫瘤醫(yī)院放射治療科350014）李建成（福州，福建省腫瘤醫(yī)院放射治療科350014）參考文獻(xiàn)1，林祥松,

24、陳明同, 林成. 不分割放射治療加化療綜合治療鼻癌, 中華放射腫瘤學(xué)雜志, 1991,5:209-211.2，嚴(yán)潔華, 潘國(guó)英. 鼻咽癌. 見:谷銑之,殷蔚伯,劉泰福,等主編. 腫瘤放射治療學(xué).北京:北京醫(yī)科大學(xué)中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)聯(lián)合出版社, 1993. 443-479.3，Geara FB, Glisson BS, Sanguineti G, et al. Induction chemotherapy followed by radiotherapy versus radiotherapy alone in patients with advance nasopharyngeal carcinoma. Cancer, 1997, 97: 1279-1286. 4，馬峻, 閔華慶, 洪明晃. 鼻咽癌化療與放療的聯(lián)合應(yīng)用. 見: 閔華慶, 主編. 鼻咽癌研究. 廣州: 廣東科技出版社, 1998. 249-259. 5，Chua DT, Sham IS, Choy D. Prel