多發(fā)性硬化研究收獲迷茫與希冀

1、多發(fā)性硬化研究：收獲、迷茫與希冀多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）是一種慢性、炎癥性、脫髓鞘的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，可引起各種癥狀，包括感覺(jué)改變、視覺(jué)障礙、肌肉無(wú)力、抑郁、協(xié)調(diào)與講話困難、嚴(yán)重疲勞、認(rèn)知障礙、平衡障礙、發(fā)熱和疼痛等，嚴(yán)重的可以導(dǎo)致活動(dòng)性障礙和殘疾。MS的平均發(fā)病年齡一般在2040歲，女性約是男性的2倍。MS的病因不清，目前尚無(wú)有效的治療辦法。近年來(lái)，多發(fā)性硬化在病因?qū)W、發(fā)病機(jī)制、個(gè)體化治療、口服生物制劑治療等方面的研究取得了豐富的成果，總結(jié)如下。 病因?qū)W依然難以確定 雖然尖端基因技術(shù)為探索疾病的復(fù)雜遺傳機(jī)制提供了條件，但是MS統(tǒng)一的病因?qū)W依

2、然難以確定，因此還需要拓展相關(guān)的研究領(lǐng)域。 一直以來(lái)，許多學(xué)者認(rèn)為MS是由遺傳因素和環(huán)境因素之間復(fù)雜的相互作用所致，但遺傳因素的作用在很大程度上依賴于流行病學(xué)以及近年來(lái)在基因組領(lǐng)域的相關(guān)研究。而且，MS的遺傳學(xué)和表觀遺傳學(xué)的高分辨分析有待于最尖端基因技術(shù)的參與，這種先進(jìn)技術(shù)為探索疾病的復(fù)雜遺傳機(jī)制提供了條件。 Baranzini及其同事檢測(cè)了單卵雙生子的全部基因組序列及導(dǎo)致其發(fā)病不同步現(xiàn)象的后天因素和外在因素。盡管篩查了3800萬(wàn)多態(tài)性基因和CD4+T細(xì)胞大量的甲基化位點(diǎn)，仍未能確定出任何一項(xiàng)遺傳因素、后天因素或轉(zhuǎn)錄本差異可用于解釋在單卵雙生子之間MS發(fā)病的不同步性。

3、60;但是，MS統(tǒng)一的病因?qū)W依然難以確定。因此，今后還需要拓展相關(guān)的研究領(lǐng)域，以探索MS的病因，這將有助于制定針對(duì)病因治療的策略。 病變所累及組織更寬泛 視網(wǎng)膜內(nèi)層可能包含較先前認(rèn)為的更多的炎癥細(xì)胞及膠質(zhì)增生。這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)的意義不僅局限于對(duì)MS發(fā)病機(jī)制的理解，而且提示OCT可有效檢測(cè)軸索丟失程度。 2010年，有研究證據(jù)表明，利用光學(xué)相干斷層成像技術(shù)（optical coherence tomography，OCT）能夠監(jiān)測(cè)軸索動(dòng)態(tài)丟失。 Green及其同事發(fā)現(xiàn)，MS患者的視網(wǎng)膜病變罹患率顯著增高。他們對(duì)82例MS患者的尸檢研究發(fā)現(xiàn)，其眼部組織中的視網(wǎng)膜萎縮

4、、神經(jīng)節(jié)細(xì)胞丟失和血管周?chē)窠?jīng)膠質(zhì)增生及炎癥現(xiàn)象普遍存在，這意味著MS病變所累及的組織比以前所認(rèn)識(shí)到的更寬泛。 饒有趣味的是，在視網(wǎng)膜的炎癥反應(yīng)病灶遍布時(shí)，髓鞘卻并非如此，甚至當(dāng)MS進(jìn)展至晚期階段時(shí)，如大腦和脊髓的MRI檢查顯示釓增強(qiáng)的活動(dòng)病灶等其他急性標(biāo)志物仍很罕見(jiàn)。因此，視網(wǎng)膜內(nèi)層可能包含較先前認(rèn)為的更多的炎癥細(xì)胞及膠質(zhì)增生。 這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)的意義不僅在于對(duì)MS發(fā)病機(jī)制的深入理解，而且提示OCT可有效檢測(cè)軸索丟失的程度。 個(gè)體化治療任重而道遠(yuǎn)  近年來(lái)，雖然二線治療藥物，得到了臨床的認(rèn)可，但仍有嚴(yán)重不良事件的發(fā)生。因此，我們必須尋找新的生物標(biāo)記物，以期更好

5、地進(jìn)行MS個(gè)體化治療。 MS現(xiàn)有注射用生物治療藥物總體上是安全的，但有時(shí)治療無(wú)效且操作不便。近年來(lái)，二線治療藥物，如那他珠單抗（Natalizumab）雖然得到了臨床醫(yī)生的認(rèn)可，但仍有嚴(yán)重不良事件的發(fā)生。 針對(duì)這些問(wèn)題，目前尚無(wú)生物標(biāo)記物檢測(cè)用于指導(dǎo)治療方法的選擇。大多數(shù)情況下，臨床醫(yī)生都是根據(jù)個(gè)人經(jīng)驗(yàn)來(lái)選擇治療方法，同時(shí)再根據(jù)相關(guān)領(lǐng)域的研究進(jìn)展對(duì)其療法進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整。 Axtell及其同事報(bào)道，若輔助T淋巴細(xì)胞-17亞型占據(jù)優(yōu)勢(shì)，則在某些程度上對(duì)干擾素-反應(yīng)欠佳。他們的研究表明，在實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎（EAE）的動(dòng)物模型中，干擾素-可非常有效地減少輔助T細(xì)胞-

6、1亞型所致的疾病顯型，但不能有效減少輔助T細(xì)胞-17亞型所致的疾病顯型。 由此可見(jiàn)，對(duì)于臨床考慮應(yīng)用干擾素-治療的MS患者，可通過(guò)其血清學(xué)檢測(cè)分析相關(guān)的細(xì)胞因子，可有助于判斷不同類(lèi)型的MS患者是否適合應(yīng)用干擾素-。上述研究也進(jìn)一步支持MS具有免疫異質(zhì)性的觀點(diǎn)。這些結(jié)果促使我們致力于尋找新的生物標(biāo)記物，以期更好地進(jìn)行MS個(gè)體化治療。 口服生物制劑應(yīng)用更廣泛 目前，口服生物制劑在臨床上的應(yīng)用逐漸廣泛，為MS患者帶來(lái)了更多的希望。 近年來(lái)，隨著臨床研究的深入，多發(fā)性硬化的治療也有了更多的選擇。目前，口服生物制劑在臨床上的應(yīng)用逐漸廣泛，為MS患者帶來(lái)了更多的希望

7、。 （1）在注射劑型干擾素-1b開(kāi)始用于免疫調(diào)節(jié)治療MS 17年后，2009年美國(guó)FDA批準(zhǔn)了首個(gè)能夠減少M(fèi)S復(fù)發(fā)率的口服藥物芬戈莫德（Fingolimod）膠囊（劑量為0.5 mg），從而開(kāi)啟了生物制劑治療MS更為廣泛的應(yīng)用領(lǐng)域。一項(xiàng)為期2年的期臨床研究報(bào)道了口服克拉屈濱（cladribine）的治療結(jié)果，其中半數(shù)以上的受試者復(fù)發(fā)率減少，并由MRI證實(shí)病灶活動(dòng)性得到顯著的改善。 然而，F(xiàn)DA同時(shí)提醒臨床醫(yī)生注意以下幾點(diǎn)：一是應(yīng)在患者剛開(kāi)始使用此藥物時(shí)即對(duì)其心率進(jìn)行監(jiān)測(cè)，以防止心率降低現(xiàn)象發(fā)生；二是芬戈莫德也存在增加感染的風(fēng)險(xiǎn)；三是已有報(bào)告顯示使用該藥物的患者中曾出現(xiàn)嚴(yán)重的

8、眼部病變（黃斑水腫），F(xiàn)DA建議對(duì)該藥物進(jìn)行眼科評(píng)價(jià)。其他臨床試驗(yàn)中報(bào)告的常見(jiàn)不良反應(yīng)還包括頭痛、流感、腹瀉、背痛、肝酶升高和咳嗽。 （2）克拉屈濱作為另外一個(gè)口服制劑，用于治療復(fù)發(fā)-好轉(zhuǎn)型MS。目前，正在歐洲進(jìn)行一項(xiàng)名為CLARITYa的臨床實(shí)驗(yàn)，這是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的期臨床試驗(yàn)。克拉屈濱的長(zhǎng)期安全性將在更廣泛的臨床應(yīng)用中得到驗(yàn)證。  （3）2010年，一種新型的鉀通道拮抗劑氨吡啶緩釋片（Fampridine-PR）也被用于治療MS。這種藥物能通過(guò)阻滯無(wú)髓鞘神經(jīng)軸突暴露的鉀通道而恢復(fù)神經(jīng)傳導(dǎo)功能，能以濃度依賴方式增加型星形細(xì)胞、神經(jīng)元和骨骼肌胞質(zhì)中游離鈣的濃度，

9、并使鈣進(jìn)入星形細(xì)胞及肌肉細(xì)胞的量增高7倍。目前，其已在歐洲地區(qū)進(jìn)入臨床應(yīng)用，其治療目標(biāo)是改善共濟(jì)失調(diào)患者的步行速度。 現(xiàn)有的臨床研究結(jié)果均顯示，采用這種緩釋制劑治療的兩組患者當(dāng)中，34.8%和42.9%的患者的行走速度得到持續(xù)改善，速度分別加快25.2%和24.7%，而兩個(gè)安慰劑對(duì)照組在這方面得到改善的患者比例僅為8.3%和9.3%，速度僅增加了4.7%和7.7%。 拉莫三嗪治療進(jìn)展型MS受阻 雖然拉莫三嗪對(duì)進(jìn)展性MS患者的神經(jīng)保護(hù)作用不盡人意，但此項(xiàng)研究在神經(jīng)保護(hù)劑的研究和選擇方面仍邁出了重要一步。 目前，對(duì)于進(jìn)展型MS的治療仍有待進(jìn)一步明確，其中神經(jīng)變性在一定程度上抑制了炎癥活動(dòng)。Kapoor及其同事參與完成了針對(duì)MS患者的首次大規(guī)模神經(jīng)保護(hù)實(shí)試驗(yàn)。他們測(cè)試了一種同時(shí)作為鈉通道阻滯劑和抗驚厥劑的藥物拉莫三嗪，研究其抑制繼發(fā)性MS腦容量丟失的效果。令人驚訝的是，應(yīng)用拉莫三嗪治療的患者較使用安慰劑者腦容量丟失更快，而且患者對(duì)拉莫三嗪不易耐受。 此項(xiàng)實(shí)驗(yàn)提示了一個(gè)我們必須面對(duì)的困境：有時(shí)