多發(fā)性硬化的現(xiàn)代治療進展

1、    多發(fā)性硬化的現(xiàn)代治療進展        多發(fā)性硬化(MS)是CNS慢性脫髓鞘疾病，病因及發(fā)病機制不明1。在世界范圍內(nèi)約有100萬年輕成人患此病2。一、與治療決策有關(guān)的疾病分型及特點MS治療旨在防止急性期進展惡化和緩解期的復發(fā)，晚期采取對癥及支持療法，減輕神經(jīng)功能障礙帶來的痛苦。MS病程分類的標準化已取得一致3：(1) 復發(fā)-緩解型(relapse-remitting, R-R)：急性發(fā)病后恢復，兩次復發(fā)間病情穩(wěn)定；(2) 繼發(fā)進展型：R-R患者出現(xiàn)漸進性神經(jīng)癥狀惡化，

2、伴或不伴急性復發(fā)；(3) 原發(fā)進展型：發(fā)病后病情呈連續(xù)漸進性惡化；(4) 進展復發(fā)型：發(fā)病后病情逐漸進展，并間有復發(fā)。R-R 型MS最常見，半數(shù)患者經(jīng)過一段時間可轉(zhuǎn)變?yōu)槔^發(fā)進展型。約10% 患者為原發(fā)進展型，其起病年齡偏大(4060歲)，且常有進展性脊髓病，MRI顯示造影劑釓(gadolinium)增強病灶較繼發(fā)進展型少，CSF也較少發(fā)現(xiàn)炎癥性改變。進展復發(fā)型少見。R-R型對治療反應最佳，進展型反應較差。約10% 患者呈良性病程。指示病變迅速惡化及預后不良的指征：(1) 發(fā)病后即呈進展性病程；(2) 出現(xiàn)運動和小腦體征；(3) 前兩次復發(fā)的間歇期短；(4) 復發(fā)后恢復較差；(5) 初次發(fā)病時M

3、RI的T2相呈現(xiàn)多發(fā)性顱內(nèi)病變。二、治療策略與發(fā)病機制MS是遺傳易患個體與某種環(huán)境因素接觸后發(fā)生的自身免疫過程。但侯選基因和全基因組篩選結(jié)果顯示，由多數(shù)弱作用基因相互作用決定MS發(fā)病風險4, 5。髓鞘素蛋白接種易患動物可誘發(fā)CNS復發(fā)-緩解的炎癥性脫髓鞘疾病，稱實驗性自身免疫性腦脊髓炎(EAE)。EAE可通過識別髓鞘素蛋白多肽片段的激活T細胞轉(zhuǎn)移給未免疫大鼠6。目前多數(shù)治療都基于MS是器官特異性自身免疫病的假說，但迄今尚無MS特有的免疫異常證據(jù)。阻斷髓鞘素肽段與致病性T細胞受體間的結(jié)合可有效地抑制EAE發(fā)病，但靶器官釋放的自體肽段增加了T細胞反應的復雜性，分子內(nèi)及分子間決定簇擴散(epitop

4、e spreading)限制了阻斷自身抗原識別的治療策略。三、復發(fā)-緩解型MS治療1促皮質(zhì)素及皮質(zhì)類固醇類：是治療MS急性發(fā)作和復發(fā)的主要藥物，有免疫調(diào)節(jié)和抗炎癥作用，可促進血腦屏障(BBB) 恢復，減輕水腫，改善軸索傳導，縮短急性期和復發(fā)期病程及加速恢復，但不宜長期使用。多倡用大劑量短程療法，近期有效率可達74.8%，能否改善遠期病程還不清楚。(1) 促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)：以80 U/d 開始，靜脈滴注或肌內(nèi)注射, 1周；依次減為40 U/d, 4天；20 U/d, 4天；10 U/d, 3天。(2) 地塞米松：3040 mg加入生理鹽水50 ml 靜脈緩慢推注，5分鐘內(nèi)注完，血藥濃

5、度短時間達到高水平，迅速抑制免疫活性細胞，有效緩解臨床癥狀，12次可望控制急性發(fā)作。為避免復發(fā)可在第1、3、5、8和15天注射5次。也可用地塞米松20 mg加氨甲蝶呤10 mg鞘內(nèi)注射，對急性發(fā)作及重癥者效果尤佳?？捎?周后再行第2次注射。(3) 潑尼松：80 mg/d口服，1周；后依次減為60 mg/d, 5天; 40 mg/d，5天；然后每5天減10 mg，46周為1療程。(4) 甲基潑尼松龍：顯效快，作用持久，副作用較小，對急性發(fā)作優(yōu)于ACTH和其他皮質(zhì)類固醇制劑, 近年來有取而代之的趨勢7。對中等至嚴重復發(fā)病例，1 000 mg/d加于質(zhì)量濃度為0.05葡萄糖500 ml靜脈滴注，34

6、小時滴完，連用35天為1療程。繼之以潑尼松60 mg/d口服，12天后逐漸減量至停藥，可加速神經(jīng)功能恢復。在一組457例急性視神經(jīng)炎(ON)的治療試驗中，甲基潑尼松龍(1 000 mg/d, 靜脈滴注，3天)+潑尼松 (1 mg.kg-1.d-1, 口服，11天)治療組療效明顯優(yōu)于潑尼松(1 mg.kg-1.d-1, 口服，14天)治療組和口服安慰劑組(14天)，并證明潑尼松可增加復發(fā)的風險。經(jīng)2年隨訪該藥使ON轉(zhuǎn)變?yōu)镸S的危險性降低約50%，對MRI顯示多處腦病變的高危復發(fā)風險患者療效尤為突出，但3年后各治療組的差異就不再顯著，提示此藥僅可延遲ON轉(zhuǎn)變成MS8。2-干擾素療法：三種類型的干擾

7、素(interferon, IFN) IFN-、-和-的MS試驗治療均有報道。IFN-和IFN-(I型IFN)分別由白細胞和成纖維細胞產(chǎn)生，有抗病毒作用；INF-(II型干擾素)由T細胞產(chǎn)生，有免疫調(diào)節(jié)作用。進展型MS非特異性抑制細胞功能減低，IFN-及IFN-可增強其抑制效應。與之相反，INF-可增強MS病灶中活性小膠質(zhì)細胞和血管周圍浸潤細胞表達II類組織相容性白細胞抗原(HLA-II)所有的三種分子(HLA-DR、 DP、 DQ)，使病情加重，因此，INF-禁用于MS患者。IFN-試驗治療R-R型 MS收到較滿意療效。兩類重組的IFN-，即IFN-1a 和IFN-1b 已作為治療MS的推薦

8、用藥。IFN-1a 是糖基化的重組的哺乳動物細胞產(chǎn)物，其氨基酸序列與天然IFN-相同。IFN-1b 是非糖基化重組的細菌細胞產(chǎn)物，其17位上絲氨酸為半胱氨酸所取代。372例R-R及輕-中度殘疾MS患者進行的IFN-1 b多中心試驗，用8×106 IU (250g)或1.6×106 IU (50 g)或安慰劑隔日皮下注射，持續(xù)5年。結(jié)果顯示大劑量組可降低復發(fā)率31%，更減少中-重度復發(fā)率9。3年后MRI的T2加權(quán)平均病變數(shù)減少6%，而安慰劑組卻增加17%。MRI追蹤檢查顯示，新的和增大的病灶數(shù)明顯減少，提示疾病活動明顯減輕10。301例R-R及輕-中度殘疾MS患者進行的IFN

9、-1a 多中心試驗，6×106IU (30g)或安慰劑每周肌肉注射1次，持續(xù)2年11, 12。與安慰劑組比較，IFN-1a可顯著降低殘疾進展及嚴重殘疾。IFN-1a治療2年的患者每年可降低復發(fā)率32%，MRI也顯示較少gadolinium增強病灶，證明IFN-1a有抑制新病灶形成的作用?；颊咄ǔFN-1b和IFN-1a耐受較好。常見副作用是每次注射后有流感樣癥狀持續(xù)2448小時，一般23個月后不再發(fā)生。注射IFN-1b可引起局部紅、腫、觸痛，偶可引起注射部位壞死，血清轉(zhuǎn)氨酶輕度增高、白細胞減少或貧血。少數(shù)患者出現(xiàn)抑郁癥或原有的抑郁癥加重。用藥3年后38%患者療效下降，治療1年和2

10、年后分別有14% 和22%患者血清IFN-1a中和活性(neutralizing activity)降低。IFN-療法仍有許多問題有待解決1，如治療應何時開始，是否初次發(fā)作即開始長期治療，最理想的治療時機、用藥持續(xù)時間、作用機制、長期療效及哪種制劑的療效更好等。目前1個MS 患者1年的IFN-費用約8 00010 000美元，因長期用藥風險未定，輕癥患者應慎用，并應對每個患者進行藥物風險及療效評估。重組IFN-2a治療R-R型 MS停藥6個月即復發(fā)，說明療程應更長13。IFN-1b研究還提示，患者的治療反應可持續(xù)5年14。6個月內(nèi)病情持續(xù)進展，或1年內(nèi)因急性復發(fā)必須用ACTH或皮質(zhì)類固醇治療3

11、個療程是停用IFN-的特殊指征。血清出現(xiàn)IFN-中和抗體(neutralizing antibodies)，特別是病情繼續(xù)進展應改變治療方針15。IFN-劑量應實行個體化，但達到最大療效的個體化劑量尚未確定。對IFN-最佳制劑選擇及長期療效評價仍有分歧。IFN-1a和 IFN-1b均可減少臨床復發(fā)率和MRI影象學上所顯示的疾病活動，但患者對IFN-1a耐受性似乎好些，發(fā)生殘疾也較輕。3合成的髓鞘堿性蛋白類似物：分子模擬(molecular mimicry)學說認為，病毒某段核苷酸序列與髓鞘素蛋白多肽序列相同, 使免疫系統(tǒng)錯誤識別導致對自身抗原的免疫攻擊。人工合成的無毒髓鞘堿性蛋白類似物的親和力

12、比天然髓鞘素蛋白高。Copolymer 1(乙酸glatiramer)是L-丙氨酸、L-谷氨酸、L-賴氨酸和L-酪氨酸以6.01.9 4.71.0 mol/L濃度比偶然合成的多肽混合物，免疫化學特性模擬MS的推測抗原髓鞘素堿性蛋白(MBP)，作為一種“分子誘餌”可清除所有提呈自身抗原的主要組織相容復合物II 類(MHC-II)分子, 已證明對EAE有效。用法：乙酸glatiramer 20 mg，每日1次，皮下注射。常見副作用：90%患者注射部位有輕度反應，15%患者有發(fā)作性潮紅、胸部發(fā)緊、氣短、心悸和焦慮。血清出現(xiàn)抗乙酸glatiramer抗體并不影響療效。初步臨床試驗顯示，可減少早期R-R

13、型MS患者復發(fā)次數(shù)，但對重癥病人無效16。乙酸glatiramer可作為IFN-治療R-R型MS的替代療法，血清IFN-中和抗體增加及對IFN-抗藥的患者可以選用。4硫唑嘌呤(azathioprine)：可抑制細胞和體液免疫。23 mg.kg-1.d-1口服可降低MS復發(fā)率，但不能影響殘疾的進展。硫唑嘌呤長期療法能否增加非霍奇金淋巴瘤或皮膚癌的危險性尚未確定。IFN-和乙酸glatiramer治療無反應的R-R型患者可以試用，ON和復發(fā)性脊髓炎也可能有效。5免疫球蛋白(Ig)：Ig靜脈滴注已成功地用于吉蘭-巴雷綜合征(GBS)和重癥肌無力(MG)的治療，但對MS的療效不清。一項150例R-R型

14、患者安慰劑對照的Ig靜脈滴注(150200 mg.kg-1.month-1)的2年試驗表明，治療組殘疾評分雖優(yōu)于對照組，但兩組差異極小。四、進展型MS治療此型僅可采用非特異性免疫抑制療法，皮質(zhì)類固醇和IFN-無效。1氨甲蝶呤(methotrexate)：抑制二氫葉酸還原酶，有抑制細胞免疫、體液免疫及抗炎癥作用，小量口服相對無毒。65例非臥床慢性進展型并有中-重度殘疾的MS患者，用氨甲蝶呤7.5 mg/week治療2年，其病情持續(xù)惡化較安慰劑組顯著減輕17。臨床取得中等療效時毒性很小，對進展性惡化的患者可考慮使用，對繼發(fā)進展型MS療效尤佳。2環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide)：是一種強

15、烈的細胞毒和免疫抑制藥。一些大劑量靜脈給藥的單盲對照試驗，不論是否追加注射，對慢性進展型均有效。毒副反應有脫發(fā)、惡心、嘔吐、出血性膀胱炎、白細胞減少、心肌炎、不孕癥和肺間質(zhì)纖維化等。適于治療快速進展型MS，特別是低毒性藥氨甲蝶呤治療無效者18。每個月給予沖擊量的環(huán)磷酰胺可降低R-R型 MS的惡化率。3環(huán)孢霉素A (cyclosporine A)：是有力的免疫抑制藥，它在幾個階段上抑制T 細胞激活，并間接影響B(tài)細胞及抗體生成。美國一項550例慢性進展型MS患者多中心研究，環(huán)孢霉素A口服(最初每天劑量7 mg/ kg體重)與安慰劑對照達2年之久19，可延長患者完全致殘時間，但84%患者出現(xiàn)腎臟毒性

16、，高血壓也常見，藥物毒性似乎超過了中等臨床療效。劑量應控制在每天2.5 mg/kg體重之內(nèi)，>5 mg.kg-1.d-1易發(fā)生腎中毒，需監(jiān)測血清肌酐水平(應<13 mg/L)。為減少毒性，可分23次口服。五、今后的研究方向特異性免疫抑制有賴于刪除或阻斷自身應答性病理性T細胞。這一途徑可因免疫反應的異質(zhì)性和髓鞘素決定簇的復雜性而受到限制20。T細胞受體疫苗21、用髓鞘素多肽結(jié)合主要組織相容復合物分子和口服及鼻粘膜免疫耐受試驗22等正在進行。單克隆抗體下調(diào)T細胞表面功能分子、Linomide非特異性免疫調(diào)節(jié)、TNF-可溶性受體細胞因子(CK)干預治療、轉(zhuǎn)移生長因子-(TGF-)和IL-

17、10等免疫抑制性CK均可能有效。CNS炎癥對干預白細胞、腦血管內(nèi)皮粘附分子和趨化因子(chemokines)均比較敏感，病理性抗體也是潛在的治療靶目標。膠質(zhì)細胞移植或基因重組生長因子刺激髓鞘再生，目前還處于實驗階段。 作者單位：150086 哈爾濱醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院神經(jīng)科參考文獻1Rudick RA, Cohen JA, Weinstock-Guttman B, et al. Management of multiple sclerosis. N Engl J Med, 1997, 337: 1604-1611. 2Lublin FD, Reingold SC. Defining the c

18、linical course of multiple sclerosis: results of an international survey. Neurology, 1996, 46: 907-911.3Williams R, Rigby AS, Airey M, et al. Multiple sclerosis: its epidemiological, genetic and health care impact. J Epidemiol Community Health, 1995, 49: 563-569.4Haines JL, Ter-Minassian M, Bazyk A,

19、 et al. A complete genomic screen for multiple sclerosis underscores a role for the major histocompatibility complex. Nat Genet, 1996, 13: 469-471.5Ebers GC, Kukay K, Bulman DE, et al. A full genomic search in multiple sclerosis. Nat Genet, 1996, 13: 472-476.6Ben-Nun A, Lando Z. Detection of autoimm

20、une cells proliferating to myelin basic protein and selection of T cell lines that mediate experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) in mice. J Immunol, 1983, 130: 1205-1209.7Thompson AJ, Kennard C, Swash M, et al. Relative efficacy of intravenous methylprednisolone and ACTH in the treatment o

21、f acute relapse in MS. Neurology, 1989, 39: 969-971.8Beck RW. The optic neuritis treatment trial: three year follow-up results. Arch Ophthalmol, 1995, 113: 136-137.9The IFNB Multiple Sclerosis Study Group. Interferon beta-1b is effective in relapsing-remitting multiple sclerosis. I. Clinical results

22、 of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Neurology, 1993, 43: 655-661.10Paty DW, Li DK, UBC MS/ MRI Study Group, et al. Interferon beta-1b is effective in relapsing-remitting multiple sclerosis. II. MRI analysis results of a multicenter, randomized, double-blind, placeb

23、o-controlled trial. Neurology, 1993, 43: 662-667.11Jacobs LD, Cookfair DL, Rudick RA, et al. Intramuscular interferon beta-1a for disease progression in relapsing multiple sclerosis. Ann Neurol, 1996, 39: 285-294. 12Jacobs LD, Cookfair DL, Rudick RA, et al. A phase III trial of intramuscular recombi

24、nant beta interferon as treatment for exacerbating-remitting multiple sclerosis: design and conduct of study and baseline characteristics of patients. Multiple Sclerosis, 1995, 1: 118-135.13Durelli L, Bongioanni MR, Cavallo R, et al. Chronic systemic high-dose recombinant interferon alfa-2a reduced

25、exacerbation rate, MRI signs of disease activity, and lymphocyte interferon gamma production in relapsing-remitting multiple sclerosis. Neurology, 1994, 44: 406-413.14The IFNB Multiple Sclerosis Study Group. University of British Columbia MS / MRI analysis group.Interferon beta-1b in the treatment o

26、f multiple sclerosis: final outcome of the randomized controlled trial. Neurology, 1995, 45: 1277-1285.15Paty DW, Goodkin D, Thompson A, et al. Guidelines for physicians with patients on IFN beta-1b: the use of an assay for neutralizing antibodies. Neurology, 1996, 47: 865-866. 16Bornstein MB, Mille

27、r A, Slagle M, et al. A pilot trial of Cop 1 in exacerbating-remitting multiple sclerosis. N Engl J Med, 1987, 317: 408-414.17Goodkin DE, Rudick RA, VanderBrug Medendorp S, et al. Low-dose (7.5 mg) oral methotrexate reduces the rate of progression in chronic progressive multiple sclerosis. Ann Neurol, 1995, 37: 30-40.18Weinstock-Guttman B, Kinkel RP, Cohen JA, et al. Treatment of fulminant multiple