ICH Q10藥物質(zhì)量體系

1、 ICH Q10：制藥質(zhì)量體系2008年六月，指導(dǎo)委員會(huì)會(huì)議展開對(duì)ICH Q10制藥質(zhì)量體系文件的第四階段工作。下一階段則是將ICH Q10正式納入歐盟藥品管理的法規(guī)。由于Directive 2003/94/EC第六條和Directive 91/412/EEC的規(guī)定，歐洲制造商被強(qiáng)制執(zhí)行建立和實(shí)施一個(gè)有效的制藥質(zhì)量保證體系以符合GMP的規(guī)定。GMP指南的第一章提供了相應(yīng)的指導(dǎo)。ICH Q10根據(jù)整個(gè)產(chǎn)品生命周期而建立的制藥質(zhì)量系統(tǒng)提供了一個(gè)范例，因此它超出了現(xiàn)有的期望。需要注意的雖然ICH Q10的規(guī)定不是強(qiáng)制性的，但是它的作用應(yīng)能促使革新和持續(xù)的改進(jìn)，以及加強(qiáng)新藥開發(fā)和生產(chǎn)活動(dòng)之間的聯(lián)系。I

2、CH Q10將會(huì)以最合適的方式納入歐洲法律體系。同時(shí)，附上ICH最終版本的文本。制藥質(zhì)量體系ICH 三方協(xié)調(diào)一致指南草案目錄1制藥質(zhì)量體系 .41.1緒論.41.2范圍.41.3ICH Q10與地方 GMP 要求，ISO 標(biāo)準(zhǔn)及 ICH Q7 之間的關(guān)系. 51.4ICH Q10和法定方法間的關(guān)系 .51.5ICH Q10 目的 .5 1.5.1 產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)51.5.2 建立和維持受控的狀態(tài).51.5.3 促進(jìn)持續(xù)改善.61.6驅(qū)動(dòng)因素: 知識(shí)管理和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理. 61.6.1 知識(shí)管理.61.6.2 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理.61.7設(shè)計(jì)和內(nèi)容方面的考慮點(diǎn) .61.8質(zhì)量手冊(cè) . .72管理職責(zé) . 72

3、.1管理承諾 . 72.2質(zhì)量方針 .82.3質(zhì)量策劃 . 82.4資源管理 . 82.5內(nèi)部溝通 . 82.6管理回顧 .82.7對(duì)外包活動(dòng)和物料采購(gòu)的管理.92.8 變更產(chǎn)品所有權(quán)的管理.93工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量的持續(xù)改進(jìn) .93.1生命周期階段目標(biāo) . .93.1.1 藥品開發(fā).93.1.2 技術(shù)轉(zhuǎn)移.93.1.3 商業(yè)生產(chǎn).103.1.4 產(chǎn)品終止.103.2制藥質(zhì)量體系要素 . 103.2.1 工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)測(cè)體系.103.2.2 糾正措施和預(yù)防措施（CAPA）體系.113.2.3 變更管理體系.123.2.4 工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量管理回顧.134制藥質(zhì)量體系的持續(xù)改進(jìn) .144.

4、1制藥質(zhì)量體系的管理回顧 .144.2影響制藥質(zhì)量體系的內(nèi)外部因素的監(jiān)測(cè) .144.3管理回顧和監(jiān)測(cè)成效 . 145術(shù)語(yǔ)表 .,.16附錄1.19附錄2.201制藥質(zhì)量體系1.1 緒論制藥質(zhì)量體系本文確立了新的ICH三方指南，敘述了制藥工業(yè)有效質(zhì)量管理體系的一個(gè)模型，被稱之為制藥質(zhì)量體系。 在整個(gè)指南中，術(shù)語(yǔ)“制藥質(zhì)量體系”指的是 ICH Q10 模型。ICH Q10 描述了基于 ISO 概念的有效制藥質(zhì)量體系的綜合模型，包括現(xiàn)行的GMP 法規(guī)，并補(bǔ)充了ICH Q8“藥物研發(fā)”和 ICH Q9 “質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理”。ICH Q10 這一制藥質(zhì)量體系模型可以應(yīng)用于產(chǎn)品生命周期之各個(gè)階段。ICH Q1

5、0 大多數(shù)適用于生產(chǎn)場(chǎng)地的內(nèi)容在現(xiàn)行的GMP中都有明確說(shuō)明。ICH Q10 目的不在于建立凌駕于現(xiàn)行法規(guī)之上的要求。因此，ICH Q10 中超出現(xiàn)行 GMP 要求的內(nèi)容是以選擇執(zhí)行。ICH Q10 論述了制藥行業(yè)和藥政管理機(jī)構(gòu)為了公眾健康而對(duì)有效制藥質(zhì)量體系給予支持以提高世界范圍內(nèi)藥品的質(zhì)量和有效性。在整個(gè)產(chǎn)品生命周期內(nèi)實(shí)施 ICH Q10 將有助于創(chuàng)新和持續(xù)改進(jìn)，并加強(qiáng)藥物研發(fā)和生產(chǎn)活動(dòng)間的聯(lián)系。1.2范圍本指南適用于支持藥物（如：活性原料）和制劑（包括生物技術(shù)和生物制品）開發(fā)和生產(chǎn)的整個(gè)產(chǎn)品生命周期的體系。ICH Q10 要素的應(yīng)用需與產(chǎn)品生命周期的各個(gè)階段相適宜，應(yīng)認(rèn)識(shí)到各個(gè)階段及階段目

6、標(biāo)的差異(詳見在后面的第 3 節(jié))。本指南中，產(chǎn)品生命周期包括新老產(chǎn)品的如下技術(shù)活動(dòng)：l 藥物開發(fā)藥物開發(fā)；配方開發(fā)(包括容器/密閉系統(tǒng))；研究性產(chǎn)品的生產(chǎn)；給藥系統(tǒng)開發(fā)(如相關(guān)的話)；生產(chǎn)工藝開發(fā)和放大；分析方法開發(fā)。l 技術(shù)轉(zhuǎn)移新產(chǎn)品從開發(fā)轉(zhuǎn)移至生產(chǎn)；市售產(chǎn)品生產(chǎn)和檢測(cè)地點(diǎn)內(nèi)部或之間的轉(zhuǎn)移；l 商業(yè)生產(chǎn)原料獲得和管理；廠房，公共設(shè)施和設(shè)備的準(zhǔn)備；制造(包括包裝和貼簽)；質(zhì)量控制和保證；放行；儲(chǔ)存；配送(不包括批發(fā)商的活動(dòng))。d產(chǎn)品終止保留文件；留樣；產(chǎn)品持續(xù)評(píng)估和報(bào)告。1.3ICH Q10與地方GMP 要求，ISO 標(biāo)準(zhǔn)及 ICH Q7 之間的關(guān)系地方GMP要求，ICH Q7“活性原料”及

7、ISO質(zhì)量管理體系是ICH Q10 的基礎(chǔ)。為了滿足下述目的，ICH Q10敘述了具體的質(zhì)量體系要素和管理職責(zé)，從而加強(qiáng)了GMP。ICH Q10為貫穿整個(gè)產(chǎn)品周期的制藥質(zhì)量體系提供了適宜的模式，意在與地方GMP要求同時(shí)使用。地方GMPs 并沒有明確闡述產(chǎn)品生命周期的所有階段（如產(chǎn)品開發(fā)）。在本指南描述的質(zhì)量體系的元素和管理職責(zé)意在鼓勵(lì)在生命周期的各個(gè)階段采用基于科學(xué)和風(fēng)險(xiǎn)的方法，由此促進(jìn)橫跨整個(gè)產(chǎn)品生命周期的持續(xù)改進(jìn)。1.4 ICH Q10和法定方法間的關(guān)系特定產(chǎn)品或生產(chǎn)車間的法定方法應(yīng)與對(duì)產(chǎn)品和工藝的理解水平，質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理結(jié)果和制藥質(zhì)量體系的有效性相稱。一旦實(shí)施，對(duì)制藥質(zhì)量體系的有效性的評(píng)估

8、一般會(huì)在對(duì)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)的官方審查的過(guò)程實(shí)行?；诳茖W(xué)及風(fēng)險(xiǎn)因素的考慮基礎(chǔ)上完善法定方法的潛在機(jī)會(huì)如附錄 I 所示。法規(guī)程序由各地區(qū)確定。1.5 ICH Q10 目的實(shí)施ICH Q10 模式可達(dá)到以下三個(gè)主要目的，起到補(bǔ)充或完善地方GMP要求的作用。1.5.1獲得產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)建立，實(shí)施和維護(hù)一個(gè)能提供滿足患者，保健專業(yè)人員和其他內(nèi)部和外部人員需求的合質(zhì)量的藥品體系，同時(shí)該體系符合管理機(jī)構(gòu)（包括已批準(zhǔn)實(shí)施的管理文件）的要求。 1.5.2控制狀態(tài)的建立和實(shí)現(xiàn)為工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量開發(fā)和使用有效監(jiān)測(cè)和控制體系，以此保證持續(xù)的工藝適宜性和操作性。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理有助于確認(rèn)監(jiān)測(cè)和控制體系。 1.5.3有助于持續(xù)改進(jìn)確定

9、和實(shí)施適宜的產(chǎn)品質(zhì)量改進(jìn)，工藝改進(jìn)，差異性減少，創(chuàng)新和制藥質(zhì)量體系改進(jìn)，以此提高持續(xù)滿足質(zhì)量需求的能力。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理有助于對(duì)需要持續(xù)改進(jìn)的領(lǐng)域進(jìn)行確定和排序。1.6 驅(qū)動(dòng)因素 通過(guò)運(yùn)用知識(shí)管理和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理，公司可以有效地成功地實(shí)施ICH Q10。知識(shí)管理和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理為基于科學(xué)和風(fēng)險(xiǎn)考慮的與質(zhì)量相關(guān)的決策提供方法，從而促使 1.5 章節(jié)所述目的的實(shí)現(xiàn)。1.6.1知識(shí)管理 知識(shí)管理應(yīng)從產(chǎn)品開發(fā)開始，貫穿產(chǎn)品的商業(yè)生命，直到并包括產(chǎn)品終止。例如，采用科學(xué)方法的開發(fā)活動(dòng)能為對(duì)產(chǎn)品和工藝的理解提供知識(shí)。知識(shí)管理是獲得，分析，保存和傳遞與產(chǎn)品，生產(chǎn)，工藝和組分相關(guān)信息的系統(tǒng)方法。知識(shí)來(lái)源包括但不局限于

10、先前的知識(shí)（公共領(lǐng)域或內(nèi)部文件）；藥物開發(fā)研究；技術(shù)轉(zhuǎn)移活動(dòng)；產(chǎn)品生命周期內(nèi)的工藝驗(yàn)證；生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)；創(chuàng)新；持續(xù)改進(jìn)和變更管理活動(dòng)。1.6.2質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是有效的制藥質(zhì)量體系的組成部分。它能為識(shí)別、科學(xué)地評(píng)估和控制潛在的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)提供前攝性方法。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理促進(jìn)整個(gè)產(chǎn)品生命周期的工藝和產(chǎn)品質(zhì)量的持續(xù)改進(jìn)。ICHQ9為適用于藥品質(zhì)量各個(gè)方面的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理提供原則和例子。 1.7 設(shè)計(jì)和內(nèi)容方面的考慮點(diǎn)（a）制藥質(zhì)量體系的設(shè)計(jì)、結(jié)構(gòu)和文件系統(tǒng)應(yīng)合理安排，清晰，有助于共同認(rèn)識(shí)和持續(xù)應(yīng)用。（b）ICHQ10要素的應(yīng)用需與產(chǎn)品生命周期的各個(gè)階段相適應(yīng)，應(yīng)認(rèn)識(shí)到各個(gè)階段的目標(biāo)不同和所能獲取的知識(shí)也不

11、同。（c）在開發(fā)新的制藥質(zhì)量體系或?qū)ΜF(xiàn)有體系進(jìn)行改進(jìn)時(shí)，應(yīng)考慮到公司活動(dòng)的規(guī)模和復(fù)雜性。制藥質(zhì)量體系的設(shè)計(jì)應(yīng)吸收適宜的風(fēng)險(xiǎn)管理原則。制藥質(zhì)量體系的有些方面是公司層面的，而有些則是對(duì)特定的生產(chǎn)場(chǎng)地而言的，制藥質(zhì)量體系的實(shí)施效果一般通過(guò)生產(chǎn)場(chǎng)地展示出來(lái)。（d）制藥質(zhì)量體系應(yīng)包括合適的工藝，合理的資源和如2.7章所述，確保外包項(xiàng)目和所購(gòu)買物料的質(zhì)量的職責(zé)。（e）制藥質(zhì)量體系中應(yīng)確定第 2 章節(jié)中所敘述的管理職責(zé)。（f）制藥質(zhì)量體系，如第 3 章節(jié)所述，應(yīng)包括如下要素：工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)測(cè)，糾正措施和預(yù)防措施，變更管理和管理回顧。（g）績(jī)效指標(biāo)，如第 4 章節(jié)所述，應(yīng)確認(rèn)并運(yùn)用于制藥質(zhì)量體系，監(jiān)測(cè)工

12、藝的有效性。 1.8 質(zhì)量手冊(cè)應(yīng)建立質(zhì)量手冊(cè)或相應(yīng)的文件，質(zhì)量手冊(cè)應(yīng)包括制藥質(zhì)量體系的敘述。敘述應(yīng)包括：（a）質(zhì)量方針(見第 2 章)；（b）制藥質(zhì)量體系的范圍；（c）確定制藥質(zhì)量體系內(nèi)的程序及它們的順序，聯(lián)系和內(nèi)部相關(guān)性。工藝圖和流程圖是形象地描繪制藥質(zhì)量體系的有用工具。（d）制藥質(zhì)量體系中的管理職責(zé)。（見第 2 章） 2 管理職責(zé) 領(lǐng)導(dǎo)力對(duì)于建立和維護(hù)公司范圍內(nèi)的質(zhì)量承諾及制藥質(zhì)量體系的實(shí)行是必要的。2.1 管理承諾（a）高層管理者有著根本的責(zé)任去確保一個(gè)能達(dá)到質(zhì)量目標(biāo)的有效的制藥質(zhì)量體系，以及確保管理層的角色，職責(zé)和權(quán)力在整個(gè)公司是確定的，經(jīng)過(guò)溝通的，且賦予實(shí)施的。（b）管理應(yīng)當(dāng)：(1)

13、參與有效制藥質(zhì)量體系的設(shè)計(jì)，實(shí)施，監(jiān)測(cè)和維護(hù)；(2)給予制藥質(zhì)量體系強(qiáng)力可見的支持，并確保其在整個(gè)組織內(nèi)的執(zhí)行；(3)確保及時(shí)有效的溝通和上報(bào)流程，以將質(zhì)量問題呈報(bào)到適當(dāng)?shù)墓芾砑?jí)別；(4)確定個(gè)人和集體的角色，職責(zé)，權(quán)力以及與制藥質(zhì)量體系相關(guān)的各個(gè)組織單位相互間的關(guān)系。確保各單位之間的相互作用能在各個(gè)組織各個(gè)級(jí)別得到溝通和理解。地區(qū)法規(guī)要求有一個(gè)獨(dú)立的有權(quán)利履行一定的制藥質(zhì)量體系職責(zé)的質(zhì)量單位/結(jié)構(gòu)；(5)進(jìn)行工藝和產(chǎn)品質(zhì)量的管理回顧，及制藥質(zhì)量體系的管理回顧；(6)支持持續(xù)改進(jìn)；(7)調(diào)撥合適的資源。2.2 質(zhì)量方針（a）高級(jí)管理層應(yīng)確立質(zhì)量方針，敘述公司質(zhì)量相關(guān)的整體意愿和方向。（b）質(zhì)量

14、方針應(yīng)包括符合可行法規(guī)要求的期望，并應(yīng)能促進(jìn)制藥質(zhì)量體系的持續(xù)改進(jìn)。（c）質(zhì)量方針應(yīng)被公司內(nèi)所有級(jí)別的人員溝通理解。（d）質(zhì)量方針應(yīng)被定期回顧以得到持續(xù)的效果。2.3 質(zhì)量計(jì)劃（a）高級(jí)管理層應(yīng)當(dāng)保證執(zhí)行質(zhì)量方針?biāo)璧馁|(zhì)量目標(biāo)的確定和溝通。（b）質(zhì)量目標(biāo)應(yīng)得到公司所有相關(guān)級(jí)別的人員的支持。（c）質(zhì)量目標(biāo)應(yīng)與公司戰(zhàn)略相結(jié)合，并與質(zhì)量方針相一致。（d）管理層應(yīng)當(dāng)提供適宜的資源和培訓(xùn)以達(dá)到質(zhì)量目標(biāo)。（e）應(yīng)當(dāng)根據(jù)質(zhì)量目標(biāo)建立，監(jiān)測(cè)，定期溝通，如本文件4.1章節(jié)所述，起到適宜作用的衡量進(jìn)程的績(jī)效指標(biāo)。 2.4 資源管理（a）管理層應(yīng)當(dāng)確定和提供充足的合適資源(人員，資金，物質(zhì)，設(shè)施和設(shè)備)以實(shí)施和維持

15、制藥質(zhì)量體系，并能持續(xù)地提高其作用。（b）管理層應(yīng)當(dāng)確保能源被適宜地應(yīng)用于特定的產(chǎn)品，工藝或場(chǎng)地。 2.5 內(nèi)部溝通（a）管理層應(yīng)當(dāng)確保在組織內(nèi)部建立并實(shí)施了適宜的溝通程序。（b）溝通程序應(yīng)確保公司內(nèi)各個(gè)級(jí)別人員的信息的適宜傳遞。（c）溝通流程應(yīng)確保產(chǎn)品質(zhì)量問題和制藥質(zhì)量體系問題能被及時(shí)地上報(bào)至適宜的管理層。 2.6 管理回顧（a）高級(jí)管理層應(yīng)當(dāng)負(fù)責(zé)對(duì)制藥質(zhì)量體系的管理，通過(guò)管理回顧來(lái)以保證體系始終是合適的并有效的。（b）管理層應(yīng)當(dāng)評(píng)估工藝和產(chǎn)品質(zhì)量的定期回顧的結(jié)論，及如第 3 和 4 章節(jié)所述，評(píng)估制藥質(zhì)量體系定期回顧的結(jié)論。2.7 外包活動(dòng)和物料采購(gòu)的管理制藥質(zhì)量體系，包括本章節(jié)中所敘述的

16、管理職責(zé)，外延到對(duì)外包活動(dòng)和所采購(gòu)的物料的質(zhì)量的管理和審核。制藥公司對(duì)確保得當(dāng)?shù)墓芾沓绦?，以保證外包活動(dòng)和所采購(gòu)物料的質(zhì)量并承擔(dān)最終的責(zé)任。管理程序應(yīng)結(jié)合質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理并包括以下方面：（a）進(jìn)行外包活動(dòng)或選擇物料供應(yīng)商前，評(píng)估由第三方進(jìn)行外包活動(dòng)或通過(guò)確定的供應(yīng)鏈提供物料的合適性和能力（如，審計(jì)，物料評(píng)估，確認(rèn)）；（b）明確質(zhì)量相關(guān)活動(dòng)涉及方的職責(zé)和溝通程序。對(duì)于外包活動(dòng)，合同給方和合同受方之間應(yīng)有涵蓋此內(nèi)容的書面協(xié)議。（c）監(jiān)測(cè)和審核合同受方的表現(xiàn)或供應(yīng)商的物料質(zhì)量，確認(rèn)和落實(shí)需要改進(jìn)的方面。（d）監(jiān)測(cè)原料和物料，確保他們使用約定的供應(yīng)鏈，通過(guò)經(jīng)批準(zhǔn)的途徑供貨。2.8 產(chǎn)品所有權(quán)變更的管理一旦

17、產(chǎn)品所有權(quán)發(fā)生變更，（如通過(guò)收購(gòu)）管理應(yīng)考慮到事情的復(fù)雜性，并確保：（e）明確繼續(xù)所涉各方公司在產(chǎn)品所有權(quán)發(fā)生變更前的職責(zé)。 （f）已將必要的信息轉(zhuǎn)移。 3 工藝和產(chǎn)品質(zhì)量的持續(xù)改進(jìn)本章節(jié)敘述了生命周期階段性的目標(biāo)和四個(gè)具體的制藥質(zhì)量體系要素，它們強(qiáng)化了對(duì)區(qū)域GMP的要求，以達(dá)到 ICH Q10 目標(biāo)，明確規(guī)定見章節(jié)1.5。ICH Q10 不再重復(fù)敘述所有的區(qū)域 GMP 要求。3.1 生命周期階段目標(biāo)產(chǎn)品周期每一階段的目標(biāo)如下所述：3.1.1藥物開發(fā)藥物開發(fā)活動(dòng)的目標(biāo)是設(shè)計(jì)能持續(xù)提供預(yù)期的性能并滿足患者，保健專家，藥政機(jī)構(gòu)和內(nèi)部客戶需求的產(chǎn)品及其生產(chǎn)工藝。ICH Q8 敘述了藥物開發(fā)的方法。探

18、索性研究和臨床開發(fā)研究的結(jié)果不在本指南的范圍之內(nèi)，但將用于藥物開發(fā)。3.1.2技術(shù)轉(zhuǎn)移技術(shù)轉(zhuǎn)移活動(dòng)的目標(biāo)是將產(chǎn)品和工藝知識(shí)從開發(fā)轉(zhuǎn)移到生產(chǎn)，以在生產(chǎn)廠區(qū)內(nèi)或之間達(dá)到產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)。這種知識(shí)是生產(chǎn)工藝，控制戰(zhàn)略，工藝驗(yàn)證方法和持續(xù)改進(jìn)的基礎(chǔ)。3.1.3商業(yè)生產(chǎn)生產(chǎn)活動(dòng)的目標(biāo)包括達(dá)到產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)，建立和維持控制狀態(tài)及促進(jìn)持續(xù)改進(jìn)。制藥質(zhì)量體系應(yīng)確保能經(jīng)常達(dá)到理想的產(chǎn)品質(zhì)量，能獲得適宜的工藝性能，確?？刂葡盗惺呛线m的，改進(jìn)機(jī)會(huì)是可確定和可評(píng)價(jià)的，且知識(shí)能持續(xù)拓展。3.1.4產(chǎn)品終止產(chǎn)品終止活動(dòng)的目標(biāo)是有效地管理產(chǎn)品生命周期的最后階段。關(guān)于產(chǎn)品終止，應(yīng)采取事先確定的方法管理諸如文件保存，留樣和延續(xù)性產(chǎn)品評(píng)估(比

19、如，投訴處理和穩(wěn)定性)及根據(jù)法規(guī)要求進(jìn)行報(bào)告。3.2 制藥質(zhì)量體系要素下述要素可能有部分是區(qū)域 GMP 法規(guī)要求，但是，ICH Q10 模式的目的在于強(qiáng)化這些要素以促進(jìn)處理產(chǎn)品質(zhì)量的生命周期。這四個(gè)要素是： 工藝和產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)測(cè)系統(tǒng)； 糾正預(yù)防措施(CAPA)系統(tǒng)； 變更管理系統(tǒng)； 工藝和產(chǎn)品質(zhì)量的管理回顧。這些要素的應(yīng)用需與產(chǎn)品生命周期的各個(gè)階段相適應(yīng)，應(yīng)認(rèn)識(shí)到各個(gè)階段的不同之處和目標(biāo)的差異。在整個(gè)產(chǎn)品生命周期，鼓勵(lì)公司評(píng)估能提高產(chǎn)品質(zhì)量的創(chuàng)新方法的機(jī)會(huì)。每一要素論述后有一表格，表格內(nèi)舉例說(shuō)明了每個(gè)制藥質(zhì)量體系要素是如何應(yīng)用于這個(gè)產(chǎn)品生命周期階段的。3.2.1工藝和產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)測(cè)體系 制藥企業(yè)應(yīng)

20、規(guī)劃和執(zhí)行對(duì)工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量的監(jiān)測(cè)體系以確保維持控制狀態(tài)。有效的監(jiān)控體系保證了工藝性能和理想的產(chǎn)品質(zhì)量的持續(xù)性并確定持續(xù)改進(jìn)的范疇。工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)測(cè)體系應(yīng)：(a) 應(yīng)用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理以建立控制策略?？刂撇呗钥梢园ㄅc以下內(nèi)容相關(guān)的參數(shù)和屬性：藥物和制劑的物料和組份，設(shè)施和設(shè)備的運(yùn)行條件，過(guò)程控制，成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，及相關(guān)方法和監(jiān)測(cè)和控制的頻率?？刂撇呗詰?yīng)能促進(jìn)及時(shí)的反饋/前饋及適宜的糾正措施和預(yù)防措施；(b) 為分析和衡量控制策略中所確定的參數(shù)與屬性提供工具（比如數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計(jì)工具）；(c) 分析在控制策略中所確定的參數(shù)與屬性以證實(shí)后續(xù)操作受控；(d) 確定影響工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量的變異來(lái)源，

21、通過(guò)持續(xù)改進(jìn)活動(dòng)減少或控制變異；(e) 包括來(lái)源于內(nèi)部和外部的產(chǎn)品質(zhì)量的反饋，如投訴，產(chǎn)品否決，不合格，召回，偏差，審計(jì)和官方檢查與檢查結(jié)果。 （f）提供知識(shí)以增進(jìn)對(duì)工藝的理解，豐富設(shè)計(jì)的空間（若已建立），并實(shí)現(xiàn)工藝驗(yàn)證的創(chuàng)新方法。表 1：工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)測(cè)在整個(gè)產(chǎn)品生命周期的應(yīng)用開發(fā)技術(shù)轉(zhuǎn)移商業(yè)生產(chǎn)產(chǎn)品終止工藝和產(chǎn)品知識(shí)以及整個(gè)開發(fā)過(guò)程對(duì)工藝和產(chǎn)品的監(jiān)測(cè)能用于建立生產(chǎn)的控制策略。對(duì)工藝放大活動(dòng)的監(jiān)測(cè)能為工藝性能和為成功整合到生產(chǎn)中去提供初步的指示。在轉(zhuǎn)移和工藝放大活動(dòng)中獲取的知識(shí)有助于進(jìn)一步發(fā)展控制策略。應(yīng)運(yùn)用良好的工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)測(cè)體系來(lái)確保性能受控并確定改進(jìn)領(lǐng)域。一旦生產(chǎn)終止，如

22、穩(wěn)定性研究等監(jiān)測(cè)應(yīng)繼續(xù)直到該研究完成。應(yīng)根據(jù)區(qū)域法規(guī)要求繼續(xù)對(duì)已銷售產(chǎn)品的實(shí)施適宜的措施。 3.2.2糾正措施和預(yù)防措施體系(CAPA)制藥企業(yè)應(yīng)有一個(gè)系統(tǒng)通過(guò)對(duì)投訴的調(diào)查研究，產(chǎn)品否決，不合格，召回，偏差，審計(jì)，官方檢查和檢查結(jié)果，及工藝性能趨勢(shì)和產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)測(cè)而作出的糾正措施和預(yù)防措施。應(yīng)運(yùn)用結(jié)構(gòu)化的調(diào)查研究方法來(lái)確定根本原因。調(diào)查研究的努力程度，正式程度和文件系統(tǒng)應(yīng)與風(fēng)險(xiǎn)水平相當(dāng)，并與ICH Q9相符。CAPA方法應(yīng)使產(chǎn)品和工藝得到提高，對(duì)產(chǎn)品和工藝的理解得到加強(qiáng)。表 2：糾正措施和預(yù)防措施在整個(gè)產(chǎn)品生命周期內(nèi)的應(yīng)用開發(fā)技術(shù)轉(zhuǎn)移商業(yè)生產(chǎn)產(chǎn)品終止探究了產(chǎn)品和工藝的變異性。當(dāng)將糾正措施和預(yù)防措

23、施整合到反復(fù)設(shè)計(jì)和開發(fā)的流程中，CAPA方法是有用的。CAPA 是反饋，前饋和持續(xù)改進(jìn)的有效體系。應(yīng)運(yùn)用 CAPA，并應(yīng)評(píng)估其效果。在產(chǎn)品終止后，應(yīng)繼續(xù)CAPA。應(yīng)考慮仍在市場(chǎng)上的產(chǎn)品的受到影響及其它可能會(huì)受到影響的產(chǎn)品。 3.2.3變更管理系統(tǒng)革新，持續(xù)改進(jìn)，工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)測(cè)及CAPA 都會(huì)趨動(dòng)變更。為了適宜地評(píng)估，批準(zhǔn)和實(shí)施這些變更，一個(gè)公司應(yīng)具有有效的變更管理體系。一般來(lái)說(shuō)，注冊(cè)文件遞交前后的變更管理流程是有些區(qū)別的，需遵從區(qū)域法規(guī)的要求進(jìn)行注冊(cè)文件的變更。變更管理體系確保持續(xù)改進(jìn)得到及時(shí)有效的執(zhí)行，并應(yīng)高度保證變更不會(huì)引發(fā)不期望的結(jié)果。變更管理體系應(yīng)在生命周期的各個(gè)階段包括如下：

24、（1）運(yùn)用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理評(píng)估計(jì)劃的變更。評(píng)估的努力程度應(yīng)和正式程度應(yīng)與風(fēng)險(xiǎn)水平相當(dāng)。（2）應(yīng)根據(jù)相關(guān)的上市許可，包括設(shè)計(jì)空間（如建立的話），和/或現(xiàn)行產(chǎn)品和工藝?yán)斫鈱?duì)計(jì)劃的變更進(jìn)行評(píng)估。如 ICHQ8 所述，設(shè)計(jì)空間內(nèi)的變動(dòng)不被認(rèn)為是變更（從注冊(cè)文件的角度來(lái)看）。但是從制藥質(zhì)量體系的立場(chǎng)來(lái)看，所有的變更均需經(jīng)公司的變更管理體系進(jìn)行評(píng)估。（3）計(jì)劃的變更應(yīng)得到專家組的評(píng)估，專家組需具備如藥物開發(fā)，生產(chǎn)，質(zhì)量，法規(guī)事務(wù)和醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域的專長(zhǎng)和知識(shí)，以保證變更從技術(shù)層面上證明是合理的。應(yīng)對(duì)計(jì)劃的變更設(shè)定可能的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)。（4）實(shí)施后，應(yīng)對(duì)變更進(jìn)行評(píng)估以證實(shí)達(dá)到了變更目的，且證實(shí)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量無(wú)有害影響。 表 3

25、：變更管理體系在整個(gè)產(chǎn)品生命周期內(nèi)的應(yīng)用開發(fā)技術(shù)轉(zhuǎn)移商業(yè)生產(chǎn)產(chǎn)品終止變更是開發(fā)過(guò)程的固有部分，應(yīng)對(duì)變更形成文件；變更管理流程的正式程度應(yīng)與產(chǎn)品開發(fā)的階段相符變更管理體系應(yīng)當(dāng)提供記錄技術(shù)轉(zhuǎn)移活動(dòng)過(guò)程中對(duì)工藝所做的管理和調(diào)整的文件。對(duì)于商業(yè)化生產(chǎn)，應(yīng)有正式的變更管理體系。質(zhì)量部門的監(jiān)測(cè)應(yīng)為適宜的基于科學(xué)和風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估提供保證。產(chǎn)品終止后的任一變更均需通過(guò)適宜的變 更管理體系。 3.2.4工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量的管理回顧管理回顧應(yīng)保證在整個(gè)生命周期內(nèi)工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量得到了管理。根據(jù)公司的規(guī)模和復(fù)雜性，管理回顧可以是不同管理層次的一系列回顧，且要有及時(shí)有效的溝通和上報(bào)流程以使質(zhì)量問題能被合理地上報(bào)至管理高

26、層并得到審核。(a) 管理回顧體系應(yīng)包括：(1) 官方檢查和發(fā)現(xiàn)，審計(jì)或其它評(píng)估的結(jié)果和對(duì)政府當(dāng)局的承諾；(2) 階段性質(zhì)量回顧，它可以包括：(i) 衡量客戶滿意度，如客戶投訴和召回；(ii) 工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)測(cè)的結(jié)果；(iii) 工藝和產(chǎn)品變更的效果，包括由糾正措施和預(yù)防措施引起的變更。(3) 前期管理回顧的跟蹤活動(dòng)；(b) 管理回顧體系應(yīng)確定適宜的行動(dòng)，如：(1) 生產(chǎn)工藝和產(chǎn)品的改進(jìn)；(2) 資源的配置、重組以及人員的培訓(xùn)；(3) 知識(shí)的獲取和發(fā)布。表 4：對(duì)工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量的管理回顧在整個(gè)產(chǎn)品生命周期內(nèi)的應(yīng)用開發(fā)技術(shù)轉(zhuǎn)移商業(yè)生產(chǎn)產(chǎn)品終止可以開展管理回顧以保證產(chǎn)品和工藝設(shè)計(jì)的充分性

27、。需進(jìn)行管理回顧以保證所開發(fā)產(chǎn)品和工藝能在商業(yè)化規(guī) 模 下 進(jìn) 生產(chǎn)。如上所述，管理回顧應(yīng)是一個(gè)結(jié)構(gòu)化的體系，且能支持持續(xù)改進(jìn)。管理回顧應(yīng)包括產(chǎn)品穩(wěn)定性和對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的投拆之類的項(xiàng)目。 4 制藥質(zhì)量體系的持續(xù)改進(jìn)本章節(jié)敘述了管理和持續(xù)改進(jìn)制藥質(zhì)量體系所需開展的活動(dòng)。4.1 制藥質(zhì)量體系的管理回顧管理要有正式的流程，定期地回顧制藥質(zhì)量體系?；仡檻?yīng)包括：（a）衡量制藥質(zhì)量體系目標(biāo)成果；（b）評(píng)估關(guān)鍵績(jī)效指標(biāo)，這些指標(biāo)能被用來(lái)監(jiān)測(cè)制藥質(zhì)量體系流程的有效性，如：(1) 投訴，偏差，CAPA 和變更管理流程；(2) 外包活動(dòng)的信息反饋；(3) 包括風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、趨勢(shì)分析和審計(jì)在內(nèi)的自我評(píng)價(jià)流程；(4) 外部評(píng)

28、估，比如定期檢查和發(fā)現(xiàn)及客戶審計(jì)。 4.2 對(duì)影響制藥質(zhì)量體系內(nèi)外部因素的監(jiān)測(cè)管理監(jiān)測(cè)因素可以包括：（a）形成能影響制藥質(zhì)量體系的法規(guī)，指南和質(zhì)量事項(xiàng)；（b）強(qiáng)化制藥質(zhì)量體系的創(chuàng)新活動(dòng)；（c）經(jīng)營(yíng)環(huán)境和目標(biāo)的變更；（d）產(chǎn)品所有權(quán)的變化。 4.3 管理回顧和監(jiān)測(cè)成效對(duì)制藥質(zhì)量體系的管理回顧及內(nèi)外部因素審核成果可以包括：（a）制藥質(zhì)量體系和相關(guān)流程的改進(jìn)；（b）資源的分配與再分配和/或人員培訓(xùn)；（c）質(zhì)量方針和質(zhì)量目標(biāo)的修訂；（d）對(duì)審核結(jié)果和審核事項(xiàng)及時(shí)有效的進(jìn)行溝通并形成文件，包括將必要的問題上報(bào)至高級(jí)管理層。5 術(shù)語(yǔ)表ICH Q10 使用了 ICH 和 ISO 中的術(shù)語(yǔ)定義。在 ICH Q

29、10 中，像“要求”“等要求”或“需要”等出現(xiàn)在 ISO 定義中的詞眼并不一定反應(yīng)官方要求。在每個(gè)定義之后的括號(hào)里會(huì)標(biāo)明術(shù)語(yǔ)定義的來(lái)源。當(dāng)沒有 ICH 或 ISO 術(shù)語(yǔ)定義時(shí)，ICH Q10 自行定義。工藝性能按照該工藝能夠生產(chǎn)出滿足產(chǎn)品要求的產(chǎn)品。工藝性能的概念也可以統(tǒng)計(jì)術(shù)語(yǔ)來(lái)定義。(ISO 9000：2005)變更管理提出，評(píng)估，批準(zhǔn)，實(shí)施和審核變更的系統(tǒng)方法。(ICH Q10)持續(xù)改進(jìn)滿足需求的能力得到提高的反復(fù)性活動(dòng)。控制策略源于對(duì)現(xiàn)行產(chǎn)品和工藝的理解所做的一套規(guī)劃性的控制，用于保證工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量。這些控制可包括與藥用物質(zhì)和藥用產(chǎn)品物料及組份，設(shè)施和設(shè)備運(yùn)行條件，中間過(guò)程控制，成品

30、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，關(guān)聯(lián)方法和監(jiān)測(cè)與控制的頻率相關(guān)的參數(shù)與屬性。(ICH Q10)糾正措施為減少導(dǎo)致已發(fā)現(xiàn)的不合格項(xiàng)或其它不理想情形的起因而采取的措施。(ISO 9000-2005)設(shè)計(jì)空間經(jīng)論證能保證質(zhì)量的工藝參數(shù)和輸入變量(如，物料屬性)的多維結(jié)合與相互作用。(ICH Q8)驅(qū)動(dòng)因素為實(shí)現(xiàn)目標(biāo)提供方法的工具或流程。(ICH Q10)反饋/前饋反饋：對(duì)工藝或系統(tǒng)的實(shí)施效果的結(jié)果所做的修正或控制。前饋：通過(guò)對(duì)工藝或系統(tǒng)的預(yù)期的實(shí)施效果的結(jié)果所做的修正或控制。（牛津大學(xué)出版社出版的牛津詞典，2003年版）反饋/前饋可技術(shù)性的應(yīng)用于工藝控制策略，概念性的應(yīng)用于質(zhì)量管理。（ICH Q10）革新引入新技術(shù)或方法

31、。(ICH Q10)知識(shí)管理收集，分析，保管或發(fā)布產(chǎn)品，工藝和組份相關(guān)信息的系統(tǒng)方法。(ICH Q10)外包活動(dòng)合同受方根據(jù)與合同給方之間的書面協(xié)議展開的活動(dòng)?？?jī)效指標(biāo)用于衡量質(zhì)量目標(biāo)以反映一個(gè)組織，工藝或體系的表現(xiàn)的可衡量?jī)r(jià)值，在某些地區(qū)又稱為“績(jī)效度量”。(ICH Q10)。制藥質(zhì)量體系 （PQS）在質(zhì)量方面指導(dǎo)和控制制藥企業(yè)的管理體系。(ICH Q10，基于 ISO 9000-2005)預(yù)防措施為減少導(dǎo)致潛在不合格或其它不理想情形的起因而采取的措施。(ISO 9000：2005)產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)具有能滿足患者，保健專家，藥政機(jī)構(gòu)(包括符合上市許可)和內(nèi)部客戶的要求的質(zhì)量屬性的產(chǎn)品的獲得。(ICH Q10)質(zhì)量產(chǎn)品，體系或工藝的內(nèi)在屬性滿足要求的程度。(ICH Q9)質(zhì)量手冊(cè)說(shuō)明一個(gè)組織的質(zhì)量管理體系的文件。(ISO 9000：2005)質(zhì)量目標(biāo)將質(zhì)量方針和策略轉(zhuǎn)換成可衡量的