第二章立體化學(xué)

1、China Pharmaceutical University第二章第二章 立體化學(xué)原理立體化學(xué)原理Principles of StereochemistryChina Pharmaceutical University引 言 ( Introduction )All objects have mirror images.from muscle tissue = +13.5from milk oChina Pharmaceutical University乳酸的鏡像關(guān)系乳酸的鏡像關(guān)系OHCH3HHO 2COHCH3HCO 2HEnantiomersmirror imagesmirrorplane

2、(R)(-) lactic acid = -13.5(S)(+) lactic acidoChina Pharmaceutical University一對(duì)對(duì)映體在生物體內(nèi)的一對(duì)對(duì)映體在生物體內(nèi)的藥理活性、代謝過(guò)程、代謝藥理活性、代謝過(guò)程、代謝速率及毒性速率及毒性等常存在顯著的差異。等常存在顯著的差異。立體化學(xué)的發(fā)展追溯到立體化學(xué)的發(fā)展追溯到19世紀(jì)世紀(jì)：1846年，年， Pasteur提出提出偏振光的旋轉(zhuǎn)偏振光的旋轉(zhuǎn)是由非對(duì)稱性是由非對(duì)稱性引引起的。起的。非對(duì)稱性非對(duì)稱性造成了旋轉(zhuǎn)偏振光的能力。造成了旋轉(zhuǎn)偏振光的能力。1874年，年，J.H.vant Hoff, J.A.Le Bel分別提出

3、分別提出碳的四碳的四面體模型面體模型是分子非對(duì)稱性是分子非對(duì)稱性和旋光的起因。認(rèn)為物質(zhì)和旋光的起因。認(rèn)為物質(zhì)的的光學(xué)活性現(xiàn)象是分子非對(duì)稱性的象征。光學(xué)活性現(xiàn)象是分子非對(duì)稱性的象征。標(biāo)志著立體化學(xué)的誕生標(biāo)志著立體化學(xué)的誕生 手性和手性藥物手性和手性藥物阿替洛爾阿替洛爾普萘洛爾普萘洛爾美托洛爾美托洛爾均以外消旋體給藥均以外消旋體給藥受體拮抗劑受體拮抗劑（一）只有一種對(duì)映體具有所要求的藥理活性，（一）只有一種對(duì)映體具有所要求的藥理活性，而另一種對(duì)映體則沒(méi)有顯著的藥理作用而另一種對(duì)映體則沒(méi)有顯著的藥理作用. .一般用于竇性心動(dòng)過(guò)速及早搏等，也可用于高血壓、一般用于竇性心動(dòng)過(guò)速及早搏等，也可用于高血壓、

4、心絞痛及青光眼心絞痛及青光眼（二）對(duì)映體活性不同，但具有取長(zhǎng)補(bǔ)短的作用（二）對(duì)映體活性不同，但具有取長(zhǎng)補(bǔ)短的作用茚達(dá)立酮茚達(dá)立酮（三）兩個(gè)異構(gòu)體具有相反的作用（三）兩個(gè)異構(gòu)體具有相反的作用利尿藥依托唑啉右旋體具有利尿作用，左旋體具有抗利尿作用利尿藥依托唑啉右旋體具有利尿作用，左旋體具有抗利尿作用China Pharmaceutical UniversityHNNN（四）對(duì)映體中的兩個(gè)化合物有等同的藥理活性.OCOOHOMe加替沙星MeF.1/2 H2OChina Pharmaceutical University(R)(+) Thalidomide(S)(-) ThalidomideNOHO

5、OHNOa sedative and hypnoticNOa teratogenOHO OHN沙利度胺沙利度胺 （反應(yīng)停）（反應(yīng)停）R體鎮(zhèn)靜，體鎮(zhèn)靜，S體致畸體致畸China Pharmaceutical University手性藥物的鎖匙理論：一把鑰匙開(kāi)一把鎖！手性藥物的鎖匙理論：一把鑰匙開(kāi)一把鎖！China Pharmaceutical University手性藥物政策手性藥物政策美國(guó)食品與藥物管理局美國(guó)食品與藥物管理局(FDA)在在1992年的政策規(guī)定年的政策規(guī)定：對(duì)于含有手性因素的藥物傾向于發(fā)展單一對(duì)映體產(chǎn)品對(duì)于含有手性因素的藥物傾向于發(fā)展單一對(duì)映體產(chǎn)品。目前，我國(guó)的目前，我國(guó)的SFD

6、A對(duì)于申請(qǐng)新的外消旋藥物，對(duì)于申請(qǐng)新的外消旋藥物，要要求求對(duì)兩個(gè)對(duì)映體都必須提供詳細(xì)的生理活性和毒理數(shù)對(duì)兩個(gè)對(duì)映體都必須提供詳細(xì)的生理活性和毒理數(shù)據(jù)，而不得作為相同物質(zhì)對(duì)待。據(jù)，而不得作為相同物質(zhì)對(duì)待。China Pharmaceutical University手性藥物結(jié)構(gòu)確證手性藥物結(jié)構(gòu)確證原料藥結(jié)構(gòu)確證指導(dǎo)原則原料藥結(jié)構(gòu)確證指導(dǎo)原則提供相應(yīng)圖譜和（或）數(shù)據(jù)，以證明提供相應(yīng)圖譜和（或）數(shù)據(jù)，以證明測(cè)試樣品是單測(cè)試樣品是單一光活體或立體異構(gòu)體混和物，以及混合物的組成情一光活體或立體異構(gòu)體混和物，以及混合物的組成情況和比例。況和比例。不管是單一光活體或立體異構(gòu)體混合物，均應(yīng)測(cè)定不管是單一光活體

7、或立體異構(gòu)體混合物，均應(yīng)測(cè)定比旋度。比旋度。單一光活體應(yīng)確證其絕對(duì)構(gòu)型，首選方法是單晶單一光活體應(yīng)確證其絕對(duì)構(gòu)型，首選方法是單晶X-射線衍射（射線衍射（SXRD）。也可選用其它合適方法，如旋）。也可選用其它合適方法，如旋光光譜光光譜（ORD），圓二色譜（），圓二色譜（CD）以及化學(xué)方法。）以及化學(xué)方法。已知的起始原料構(gòu)型和化學(xué)合成方法的立體選已知的起始原料構(gòu)型和化學(xué)合成方法的立體選擇性也擇性也可以作為證據(jù)?？梢宰鳛樽C據(jù)。China Pharmaceutical University手性藥物結(jié)構(gòu)確證手性藥物結(jié)構(gòu)確證原料藥結(jié)構(gòu)確證指導(dǎo)原則原料藥結(jié)構(gòu)確證指導(dǎo)原則外消旋體或立體異構(gòu)混合物。當(dāng)分子中有多

8、個(gè)手性外消旋體或立體異構(gòu)混合物。當(dāng)分子中有多個(gè)手性中心（手性軸、手性平面）時(shí)，也應(yīng)確證各組分構(gòu)型中心（手性軸、手性平面）時(shí)，也應(yīng)確證各組分構(gòu)型（或相對(duì)構(gòu)型），并測(cè)定各立體異構(gòu)體的比例。（或相對(duì)構(gòu)型），并測(cè)定各立體異構(gòu)體的比例。 如已有實(shí)驗(yàn)證據(jù)或文獻(xiàn)報(bào)告顯示不同立體異構(gòu)在藥如已有實(shí)驗(yàn)證據(jù)或文獻(xiàn)報(bào)告顯示不同立體異構(gòu)在藥效、藥代或毒理等方面有明顯不同或有相互作用，混效、藥代或毒理等方面有明顯不同或有相互作用，混合物中各組分的構(gòu)型確證和比例測(cè)定應(yīng)嚴(yán)格要求和提合物中各組分的構(gòu)型確證和比例測(cè)定應(yīng)嚴(yán)格要求和提供充分的圖譜、數(shù)據(jù)。供充分的圖譜、數(shù)據(jù)。手性藥物帶來(lái)的市場(chǎng)效益及增長(zhǎng)的需求手性藥物帶來(lái)的市場(chǎng)效益及增

9、長(zhǎng)的需求20002000年年19971997年年19901990年年手性藥物銷(xiāo)售手性藥物銷(xiāo)售13201320億美元，億美元，手性藥物銷(xiāo)售手性藥物銷(xiāo)售910910億美元，億美元，手性藥物銷(xiāo)售手性藥物銷(xiāo)售180180億美元億美元. .其中，其中，2002年全球年全球500種暢銷(xiāo)藥物中手性藥物有種暢銷(xiāo)藥物中手性藥物有289種，占種，占59。China Pharmaceutical University學(xué)習(xí)學(xué)習(xí)立體化學(xué)原理立體化學(xué)原理的目的目的的：了解立體結(jié)構(gòu)對(duì)分子化學(xué)性質(zhì)、反應(yīng)性的了解立體結(jié)構(gòu)對(duì)分子化學(xué)性質(zhì)、反應(yīng)性的影響，了解產(chǎn)物分子和反應(yīng)物分子在立體結(jié)影響，了解產(chǎn)物分子和反應(yīng)物分子在立體結(jié)構(gòu)上的關(guān)

10、系，使化學(xué)反應(yīng)按照特定的立體途構(gòu)上的關(guān)系，使化學(xué)反應(yīng)按照特定的立體途徑進(jìn)行，實(shí)現(xiàn)不對(duì)稱合成（手性合成）。徑進(jìn)行，實(shí)現(xiàn)不對(duì)稱合成（手性合成）。China Pharmaceutical University第一節(jié)第一節(jié) 立體化學(xué)有關(guān)概念立體化學(xué)有關(guān)概念Some Concepts of StereochemistryChina Pharmaceutical University一、對(duì)稱性與分子結(jié)構(gòu)對(duì)稱性與分子結(jié)構(gòu)1、分子的對(duì)稱因素分子的對(duì)稱因素1）旋轉(zhuǎn)軸對(duì)稱因素旋轉(zhuǎn)軸對(duì)稱因素（C Cn n) )對(duì)稱轉(zhuǎn)軸對(duì)稱轉(zhuǎn)軸對(duì)稱軸對(duì)稱軸（以（以CnCn表示）表示）- -繞該軸轉(zhuǎn)繞該軸轉(zhuǎn)360360度度/n,/n,

11、n=2,3,4,n=2,3,4, ,重復(fù)出現(xiàn)重復(fù)出現(xiàn)原化合物，則相應(yīng)地稱之原化合物，則相應(yīng)地稱之為為n n重對(duì)稱軸。如：二重重對(duì)稱軸。如：二重對(duì)稱軸對(duì)稱軸C2C2HHHClClHC2C CHCH3CH3HClClClClC2C4China Pharmaceutical University2 2）平面對(duì)稱因素）平面對(duì)稱因素()()對(duì)稱面對(duì)稱面（以（以表示）表示）相對(duì)于某一平面對(duì)稱，被相對(duì)于某一平面對(duì)稱，被平面分割的兩部分是平面分割的兩部分是實(shí)物實(shí)物和和鏡象鏡象的關(guān)系的關(guān)系. .如如 內(nèi)消旋酒石酸有一個(gè)對(duì)稱面（垂直于碳鏈中心）內(nèi)消旋酒石酸有一個(gè)對(duì)稱面（垂直于碳鏈中心）COOHHHCOOHHOHO

12、COOHHOHHCOOHHOHHOClHCH3CH32-2-氯丙烷氯丙烷CCCH3HFFClClCHHClCl對(duì)稱面對(duì)稱面HCH3 3 3）、中心對(duì)稱因素）、中心對(duì)稱因素(i)(i) 對(duì)稱中心對(duì)稱中心（以（以i i表示）表示）圍繞某一中心四面對(duì)圍繞某一中心四面對(duì)稱稱, , 分子中所有原子或基團(tuán)都通過(guò)一個(gè)中心而對(duì)稱分子中所有原子或基團(tuán)都通過(guò)一個(gè)中心而對(duì)稱. .COOHHHCH3CH3H. HCOOH4 4）更迭旋轉(zhuǎn)軸對(duì)稱因素（）更迭旋轉(zhuǎn)軸對(duì)稱因素（SnSn） 圍繞某圍繞某軸旋轉(zhuǎn)軸旋轉(zhuǎn)360360度度/n, n=2,3,4,/n, n=2,3,4,，然后對(duì)垂直于，然后對(duì)垂直于該軸的平面作反射，若與

13、原化合該軸的平面作反射，若與原化合物相同，相應(yīng)物相同，相應(yīng)地稱之為地稱之為n n重交替對(duì)稱軸重交替對(duì)稱軸。HOOCOHHHHO.COOHS2HCH3HCOOHCOOHHCH3H180CH3HCOOHHHCOOHHCH3HCH3HCOOHCOOHHCH3H潛在的不對(duì)稱因素：CC CCC CABABABBAA AB BA AB BO OBO OOOClCl實(shí)物和鏡像不能重合，分子為手性分子。實(shí)物和鏡像不能重合，分子為手性分子。China Pharmaceutical University 二二、手性分、手性分子結(jié)構(gòu)及構(gòu)型標(biāo)記子結(jié)構(gòu)及構(gòu)型標(biāo)記手性手性( (英文名為英文名為ChiralityChira

14、lity，源自希臘文，源自希臘文CheirCheir，手或手或 handedness) handedness) 是用來(lái)表達(dá)化合物分子結(jié)構(gòu)不是用來(lái)表達(dá)化合物分子結(jié)構(gòu)不對(duì)稱性的術(shù)語(yǔ)。對(duì)稱性的術(shù)語(yǔ)。手套與左右手的相互關(guān)系手套與左右手的相互關(guān)系手性手性是由物體的三維取向所引起的是由物體的三維取向所引起的, 如果一個(gè)如果一個(gè)物體不能與其鏡像重合物體不能與其鏡像重合，該物體具有手性，該物體具有手性; 該該物體與其鏡像，彼此是互為對(duì)映的，相互稱為物體與其鏡像，彼此是互為對(duì)映的，相互稱為對(duì)映體。對(duì)映體。乳酸的兩個(gè)對(duì)映體的鏡像關(guān)系COOHCH3HHOCOOHCH3HOHHHOCOOHCOOHCH3CH3HOHC

15、hina Pharmaceutical University手性中心通過(guò)三個(gè)條件之一而形成手性中心通過(guò)三個(gè)條件之一而形成：（1 1）、化合物帶有不對(duì)稱碳原子（不對(duì)稱碳原子的）、化合物帶有不對(duì)稱碳原子（不對(duì)稱碳原子的存在對(duì)于存在對(duì)于光學(xué)活性光學(xué)活性既非必要條件也非充分條件）既非必要條件也非充分條件）（2 2）、化合物帶有其它四價(jià)共價(jià)鍵聯(lián)的不對(duì)稱原）、化合物帶有其它四價(jià)共價(jià)鍵聯(lián)的不對(duì)稱原子，四個(gè)價(jià)鍵指向四面體的四個(gè)角，且四個(gè)基團(tuán)不相子，四個(gè)價(jià)鍵指向四面體的四個(gè)角，且四個(gè)基團(tuán)不相同，它們是：同，它們是：Si, Ge, Mn, Cu, Bi, Zn Si, Ge, Mn, Cu, Bi, Zn 形成四

16、形成四面體配位。面體配位。（3 3）、化合物帶有三價(jià)的不對(duì)稱原子）、化合物帶有三價(jià)的不對(duì)稱原子原子帶有角錐鍵，與三個(gè)不同的基團(tuán)相連，未共享電原子帶有角錐鍵，與三個(gè)不同的基團(tuán)相連，未共享電子對(duì)類似于第四基團(tuán)子對(duì)類似于第四基團(tuán)倒傘效應(yīng)倒傘效應(yīng)。上發(fā)生上發(fā)生。 C1、手性的類型、手性的類型1 1）、手性中心）、手性中心多數(shù)不對(duì)稱性是在三面體碳轉(zhuǎn)化為四面體碳多數(shù)不對(duì)稱性是在三面體碳轉(zhuǎn)化為四面體碳( (即由即由spsp2 2雜化態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)殡s化態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)閟psp3 3雜化態(tài)雜化態(tài)) )時(shí)形成。時(shí)形成。 該轉(zhuǎn)化可在羰基、烯胺該轉(zhuǎn)化可在羰基、烯胺、亞胺和烯烴的官能團(tuán)位點(diǎn)、亞胺和烯烴的官能團(tuán)位點(diǎn).N.PO.Ssp3

17、CH3 PhChina Pharmaceutical University例如例如: :a a）手性氮化合物）手性氮化合物NCH3PhNMeONMeClOHNONNChina Pharmaceutical UniversityOFFHNNb b）手性亞砜化合物）手性亞砜化合物OMeMeOOSs.HNNMeOCH3CH3OMe.OSsHNNNCH3OCF3.OSsPantoprazole , antiulceractive agent潘托拉唑Omeprazole奧美拉唑Lansoprozole藍(lán)索拉唑2)2)、手性軸手性軸分子的軸上原子不是對(duì)稱地被取代，而使分子整體產(chǎn)生分子的軸上原子不是對(duì)稱地被

18、取代，而使分子整體產(chǎn)生手性，這種軸稱為手性軸。手性，這種軸稱為手性軸。分子的手性與處于手性場(chǎng)合的某些特定原子相關(guān)聯(lián)，分子的手性與處于手性場(chǎng)合的某些特定原子相關(guān)聯(lián)，如較多原子組成的軸狀結(jié)構(gòu)，稱此手性分子具有手性軸如較多原子組成的軸狀結(jié)構(gòu)，稱此手性分子具有手性軸(axial chirality) 主要有五種類型手性軸分子：丙二烯類、亞烷基主要有五種類型手性軸分子：丙二烯類、亞烷基環(huán)己烷類、螺烷類、聯(lián)芳烴類、金剛烷類環(huán)己烷類、螺烷類、聯(lián)芳烴類、金剛烷類CCCCCCABABAABBCHOOCHHCH3CCOOHHHH3C含有手性軸的分子含有手性軸的分子,雖無(wú)手性中心但分子整體具有手性，能以一對(duì)對(duì)映體存

19、在雖無(wú)手性中心但分子整體具有手性，能以一對(duì)對(duì)映體存在.HHOOCHCOOHHCOOHNO2COOHCOOHNO2HHOOCNO2COOHCOOHNO2含有手性軸的分子,雖無(wú)手性中心但分子整體具有手性，能以一對(duì)對(duì)映體存在.China Pharmaceutical University3)3)其他：其他：手性平面手性平面分子即沒(méi)有手性中心也沒(méi)有手性軸，但分子整體具有分子即沒(méi)有手性中心也沒(méi)有手性軸，但分子整體具有手性，分子的手性與較多原子構(gòu)成的平面相關(guān)聯(lián)，稱手性，分子的手性與較多原子構(gòu)成的平面相關(guān)聯(lián)，稱此手性分子具有此手性分子具有平面手性。平面手性。China Pharmaceutical Univ

20、ersity螺烯分子像盤(pán)旋的扶梯分子像盤(pán)旋的扶梯 螺旋手性：螺旋手性：HHHHHHHHHHHHCHCOOHCH3H2N2、構(gòu)型及其標(biāo)記、構(gòu)型及其標(biāo)記1) 表示分子立體構(gòu)型的方法表示分子立體構(gòu)型的方法透視式透視式紐曼（紐曼（Newman）投影式）投影式費(fèi)歇費(fèi)歇爾（爾（Fischer）投影式）投影式China Pharmaceutical University(-)-乳酸乳酸 D型型(+)-乳酸乳酸 L型型甘油醛甘油醛 D D 型型HCOOHOHCH3HOCOOHHCH3OHCH2OHHC2) 絕對(duì)構(gòu)型及標(biāo)記絕對(duì)構(gòu)型及標(biāo)記（1 1）Fischer 慣例（慣例（D，L慣例慣例,主要在糖類、氨基酸等主

21、要在糖類、氨基酸等中應(yīng)用）中應(yīng)用）: 針對(duì)針對(duì)R-CHX-R型化合物型化合物CHOChina Pharmaceutical UniversityD-(+)-(R) L-(-)-(S)甘油醛D-(-)-(R) L-(+)-(S)乳酸HCHOCH2OHHOH HOCHOCH2OHHCH3COOHOH HOHCH3COOHH2NHCH3COOHHNH2CH3COOH按國(guó)際命名原則按國(guó)際命名原則: :取其主鏈豎向排列，以氧化態(tài)較高的碳原取其主鏈豎向排列，以氧化態(tài)較高的碳原子或子或1 1碳原子置于上方，進(jìn)行費(fèi)歇爾投影，在所得費(fèi)歇爾投影碳原子置于上方，進(jìn)行費(fèi)歇爾投影，在所得費(fèi)歇爾投影式中式中X X在右面的

22、稱在右面的稱D D型，型，X X在左面的稱在左面的稱L L型型。L-(+)-(S) D-(-)-(R)丙氨酸China Pharmaceutical UniversityD 或或 L: 較早采用，被較早采用，被R、S方法取代方法取代。主要在糖類、氨基酸等中應(yīng)用主要在糖類、氨基酸等中應(yīng)用Fischer Fischer 慣例最大的慣例最大的優(yōu)點(diǎn)優(yōu)點(diǎn): :能對(duì)大量天然化合物作出系統(tǒng)能對(duì)大量天然化合物作出系統(tǒng)的立體化學(xué)表述。的立體化學(xué)表述。缺點(diǎn)缺點(diǎn)：主鏈的選擇和正確取向不明確，有時(shí)同一化合物：主鏈的選擇和正確取向不明確，有時(shí)同一化合物可能被指定為不同構(gòu)型?？赡鼙恢付椴煌瑯?gòu)型。注意區(qū)別注意區(qū)別d d或

23、或l l( ( 右旋或左旋右旋或左旋 ) )按照實(shí)驗(yàn)測(cè)定，化合物能將單色平面偏振光的平面向右按照實(shí)驗(yàn)測(cè)定，化合物能將單色平面偏振光的平面向右或向左旋轉(zhuǎn)而定。或向左旋轉(zhuǎn)而定。應(yīng)指出的是應(yīng)指出的是: :化合物的右旋和左旋與該化合物的絕對(duì)構(gòu)型化合物的右旋和左旋與該化合物的絕對(duì)構(gòu)型并無(wú)直接的聯(lián)系。并無(wú)直接的聯(lián)系。(S)（2 2）、）、Cahn-Ingold-Prelog (CIP)Cahn-Ingold-Prelog (CIP)慣例慣例R R, , S S 慣例：慣例：系由系由CahnCahn、IngoldIngold和和PrelogPrelog于于19511951年提出，并年提出，并于于195619

24、56年和年和19661966年進(jìn)行了修訂年進(jìn)行了修訂CIPCIP慣例。慣例。abcdFischer 圖abcd(R)abcdFischer 圖abcdCCCCChina Pharmaceutical Universitya a）、順序規(guī)則）、順序規(guī)則 原子序數(shù)大的基團(tuán)優(yōu)先于小的，原子序數(shù)相同的同原子序數(shù)大的基團(tuán)優(yōu)先于小的，原子序數(shù)相同的同位素質(zhì)量重的優(yōu)先于輕的。位素質(zhì)量重的優(yōu)先于輕的。 若基團(tuán)直接連在手性因素上的原子相同時(shí)，則由第若基團(tuán)直接連在手性因素上的原子相同時(shí)，則由第二個(gè)原子的原子序數(shù)來(lái)決定其優(yōu)先順序；若仍然相同二個(gè)原子的原子序數(shù)來(lái)決定其優(yōu)先順序；若仍然相同時(shí)，則由更后原子的原子序數(shù)來(lái)確

25、定時(shí)，則由更后原子的原子序數(shù)來(lái)確定. . 若基團(tuán)中含有重鍵，可將它看成是連有兩個(gè)或三個(gè)若基團(tuán)中含有重鍵，可將它看成是連有兩個(gè)或三個(gè)相同的基團(tuán)。相同的基團(tuán)。China Pharmaceutical UniversityHCH2ClCCHH3CCHCH(OH)CH3CH2CH3(S)ab b）、手性規(guī)則）、手性規(guī)則i)i)具有手性中心的化合物具有手性中心的化合物abcd, a-b-cabcd, a-b-c為順時(shí)針?lè)较?，則此手性中心構(gòu)型為順時(shí)針?lè)较?，則此手性中心構(gòu)型為為R R型，反之逆時(shí)針?lè)较颍瑒t此手性中心構(gòu)型為型，反之逆時(shí)針?lè)较颍瑒t此手性中心構(gòu)型為S S型。型。舉例舉例: : 當(dāng)基團(tuán)有叉鏈時(shí)，則應(yīng)

26、先將同一基團(tuán)中的叉鏈進(jìn)行比較，當(dāng)基團(tuán)有叉鏈時(shí)，則應(yīng)先將同一基團(tuán)中的叉鏈進(jìn)行比較，然后以優(yōu)先的叉鏈相比較，確定優(yōu)先順序。然后以優(yōu)先的叉鏈相比較，確定優(yōu)先順序。bcCld 手性碳上連有的基團(tuán)結(jié)構(gòu)相同，僅構(gòu)型不同，則手性碳上連有的基團(tuán)結(jié)構(gòu)相同，僅構(gòu)型不同，則以以cis優(yōu)先于優(yōu)先于trans，R優(yōu)先于優(yōu)先于S確定優(yōu)先順序。確定優(yōu)先順序。HH3CCH HCH3HC CaHOOCbCcHCd(R)ii)、具有手性軸的化合物、具有手性軸的化合物iii)、具有手性平面的化合物、具有手性平面的化合物China Pharmaceutical University（3），慣例慣例主要在甾體和有關(guān)化合物（萜類、生物堿

27、）中主要在甾體和有關(guān)化合物（萜類、生物堿）中采用，環(huán)上采用，環(huán)上(紙平面上）的基團(tuán)為紙平面上）的基團(tuán)為構(gòu)型，環(huán)下構(gòu)型，環(huán)下(紙平面下）的基團(tuán)為紙平面下）的基團(tuán)為構(gòu)型構(gòu)型RHHHOH3)3)相對(duì)構(gòu)型及標(biāo)記相對(duì)構(gòu)型及標(biāo)記（1 1）具有手性中心分子的相對(duì)構(gòu)型）具有手性中心分子的相對(duì)構(gòu)型 R*，S*BrHHClBrHHClor（1R*，3S*)-1-溴溴-3-氯環(huán)己烷氯環(huán)己烷（2）E、Z 慣例慣例: 將雙鍵中同一個(gè)碳上將雙鍵中同一個(gè)碳上所連基團(tuán)排所連基團(tuán)排序，不同碳上的兩個(gè)序，不同碳上的兩個(gè)優(yōu)先基團(tuán)優(yōu)先基團(tuán)在同一邊的稱在同一邊的稱Z，在，在兩邊的稱兩邊的稱E。China Pharmaceutical

28、University （3 3）取代單環(huán)相對(duì)構(gòu)型的標(biāo)記）取代單環(huán)相對(duì)構(gòu)型的標(biāo)記 在在單環(huán)化合物單環(huán)化合物中，不同環(huán)碳上兩個(gè)取代基相對(duì)位中，不同環(huán)碳上兩個(gè)取代基相對(duì)位置，通常用置，通常用cis, trans標(biāo)記（不用標(biāo)記（不用E，Z 慣例），應(yīng)注意慣例），應(yīng)注意此時(shí)環(huán)必須是最大限度的伸展形式。此時(shí)環(huán)必須是最大限度的伸展形式。AABBcisChina Pharmaceutical University（4 4）赤式）赤式/ /蘇式蘇式(erythro/threo(erythro/threo） 慣例慣例：表示含有兩個(gè)表示含有兩個(gè)手性中心化合物的小手性中心化合物的小基團(tuán)、中基團(tuán)（鏈狀化基團(tuán)、中基團(tuán)（鏈

29、狀化合物）的合物）的相對(duì)構(gòu)型相對(duì)構(gòu)型。由碳水由碳水化合物的命名而來(lái)，用來(lái)表述相鄰立體中心的相對(duì)化合物的命名而來(lái)，用來(lái)表述相鄰立體中心的相對(duì)構(gòu)型。構(gòu)型。赤式赤式異構(gòu)體指在異構(gòu)體指在FischerFischer投影式中相同或相似取代基在垂直投影式中相同或相似取代基在垂直鏈的鏈的同側(cè)同側(cè)；蘇式蘇式異構(gòu)體指位于異構(gòu)體指位于異側(cè)異側(cè)。AAAAAAAA（赤式）（蘇式）6 6、syn/anti syn/anti ：C.H.Heathcock等于等于1980年建議的命名（廣泛見(jiàn)于文獻(xiàn)中）年建議的命名（廣泛見(jiàn)于文獻(xiàn)中）syn/anti是描述兩個(gè)取代基對(duì)于環(huán)上是描述兩個(gè)取代基對(duì)于環(huán)上某平面某平面的相對(duì)構(gòu)型的的相對(duì)

30、構(gòu)型的前綴前綴.syn指同側(cè)指同側(cè), 而而anti指異側(cè)：在直鏈化合物中，有時(shí)也用指異側(cè)：在直鏈化合物中，有時(shí)也用syn或或anti表示這相鄰有表示這相鄰有關(guān)關(guān)取代基取代基在同側(cè)或異側(cè)在同側(cè)或異側(cè)。ABsynABantiXYABCsynanti三、前手性概念及其標(biāo)記三、前手性概念及其標(biāo)記1、前手性概念前手性概念非手性分子中存非手性分子中存在著只有手性物體（手性試劑、在著只有手性物體（手性試劑、酶等）才能區(qū)分的配基或面則此無(wú)手性分子是酶等）才能區(qū)分的配基或面則此無(wú)手性分子是前手前手性性（prochirality) 分子分子.CHHCOOHBr2PBr2CHCOOHCHBrCOOHCH3Br +C

31、H3對(duì)映異構(gòu)體CH3Caabc型無(wú)手性分子中無(wú)手性分子中China Pharmaceutical UniversityCOOHHCHBr2PBr2R1R2RCBrCR1R2RCCOOHHHCR1R2RCCOOHBr+非對(duì)映異構(gòu)體Caabc型手性分子R1R CR2C OHHCNR1R CR2OHCNCH+R1R CR2CNOHCH非對(duì)映異構(gòu)體abC=C型手性分子C2 2、前手性的標(biāo)記、前手性的標(biāo)記1）Pro-R/ Pro-S慣例慣例CHOH1OHH2當(dāng)用當(dāng)用D取代取代H1，得（，得（R）構(gòu)型，則）構(gòu)型，則H1是是Pro-R當(dāng)用當(dāng)用D取代取代H2，得（，得（S）構(gòu)型，則）構(gòu)型，則H2是是Pro-S

32、2 2）Re /Si Re /Si 慣例慣例關(guān)于面選擇性的立體化學(xué)描述：三個(gè)取代基關(guān)于面選擇性的立體化學(xué)描述：三個(gè)取代基a, b, c的的CIP優(yōu)先性順序?yàn)閮?yōu)先性順序?yàn)閍bc，則向著觀察者的以順時(shí)針，則向著觀察者的以順時(shí)針取向的面稱為取向的面稱為Re，abc以逆時(shí)針取向的面稱為以逆時(shí)針取向的面稱為Si。bcbacabcSiReReSiaRe 和 Si 的取向China Pharmaceutical University第二節(jié)第二節(jié) 立體異構(gòu)體的分類立體異構(gòu)體的分類Categorization of StereoisomersChina Pharmaceutical University 立體異

33、構(gòu)體立體異構(gòu)體：其分子由相同數(shù)目和相同類型的原子：其分子由相同數(shù)目和相同類型的原子組成，是具有相同的連接方式但組成，是具有相同的連接方式但構(gòu)型構(gòu)型或或構(gòu)象構(gòu)象不同的化不同的化合物合物。 構(gòu)型構(gòu)型指分子內(nèi)原子與原子團(tuán)在空間指分子內(nèi)原子與原子團(tuán)在空間“固定固定”的排列關(guān)的排列關(guān)系，如旋光異構(gòu)、順系，如旋光異構(gòu)、順?lè)串悩?gòu)。反異構(gòu)。 構(gòu)象構(gòu)象指具有一定構(gòu)型的分子由于單鍵的旋轉(zhuǎn)或扭曲指具有一定構(gòu)型的分子由于單鍵的旋轉(zhuǎn)或扭曲使分子內(nèi)原子與原子團(tuán)在空間產(chǎn)生不同的排列現(xiàn)象。使分子內(nèi)原子與原子團(tuán)在空間產(chǎn)生不同的排列現(xiàn)象。1、概念:異構(gòu)構(gòu)造異構(gòu)立體異構(gòu)H3CH順?lè)串悩?gòu) 如:CH3 H3CH HHCH3旋光異構(gòu) 如

34、:COOHOHCH3HCOOHHCH3OHCH3HHHH構(gòu)象異構(gòu) 如:CH3HHCH3 HHCH3China Pharmaceutical University對(duì)映體對(duì)映體(enantiomers): 其分子為其分子為互相不可重合的鏡像的互相不可重合的鏡像的立體異構(gòu)體。立體異構(gòu)體。 非對(duì)映異構(gòu)體非對(duì)映異構(gòu)體(diastereoisomers): 對(duì)于分子中具有二對(duì)于分子中具有二個(gè)個(gè)或多個(gè)非對(duì)稱中心，并且其分子互相不為鏡像的立體異或多個(gè)非對(duì)稱中心，并且其分子互相不為鏡像的立體異構(gòu)體，例如，構(gòu)體，例如，D-赤蘚糖和赤蘚糖和D-蘇阿糖：常簡(jiǎn)稱為蘇阿糖：常簡(jiǎn)稱為“非對(duì)映非對(duì)映體體”。非對(duì)映體在立體異構(gòu)

35、體的范疇之內(nèi)。非對(duì)映體在立體異構(gòu)體的范疇之內(nèi)。 對(duì)映異構(gòu)體與非對(duì)映異構(gòu)體對(duì)映異構(gòu)體與非對(duì)映異構(gòu)體在分子中含在分子中含n個(gè)互異的不對(duì)稱因素時(shí)個(gè)互異的不對(duì)稱因素時(shí)(大多數(shù)指不對(duì)稱原子大多數(shù)指不對(duì)稱原子時(shí)時(shí))該化合物就可能有該化合物就可能有n 對(duì)對(duì)映體和對(duì)對(duì)映體和2n 個(gè)立體異構(gòu)體。個(gè)立體異構(gòu)體。 例如例如: :丁醛糖丁醛糖有二個(gè)不對(duì)稱碳，有二個(gè)不對(duì)稱碳， 二對(duì)對(duì)映體，二對(duì)對(duì)映體，4 4個(gè)立體異個(gè)立體異構(gòu)體。構(gòu)體。HOHOCHOOHHHOHOHOHCHOHHHHOHOHCHOOHOHOHCHOHOHH酒石酸的兩種對(duì)映體和內(nèi)消旋體COOHHHOOHHHOHHOHHHOHOHHOHOHHCOOHCOOH

36、COOHCOOHCOOHCOOHCOOH對(duì)映體同一物質(zhì)(1)+12(2)-12(3)0(4)0 20D（ ）酒石酸外消旋體(-)-(S, S) (+)-(R, R)（m）酒石酸內(nèi)消旋體（分子中有對(duì)稱面）meso (R, S 或 S, R)HHOHClHOClHHHClOHHHOHHClCOOHCOOHCOOHCOOHCOOHCOOHCOOHCOOH對(duì)映體對(duì)映體D(1)m.p173 20 -7.1(2)173+7.1(3)167-9.3(4)167+9.3( )外消旋體 m.p 145外消旋體 m.p 157非對(duì)映體氯代蘋(píng)果酸China Pharmaceutical University外消旋：

37、外消旋：以外消旋體或兩個(gè)對(duì)映體的等量混合物存以外消旋體或兩個(gè)對(duì)映體的等量混合物存在，以符號(hào)在，以符號(hào)(+)(+)示之。示之。 外消旋體：外消旋體：一種具有旋光性（見(jiàn)一種具有旋光性（見(jiàn)旋光異構(gòu)旋光異構(gòu)）的手性分子）的手性分子）與其與其對(duì)映體對(duì)映體的等摩爾混合物的等摩爾混合物。 內(nèi)消旋化合物：內(nèi)消旋化合物：分子內(nèi)具有分子內(nèi)具有2 2 個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心但個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心但又有對(duì)稱面，因而不能以對(duì)映體存在的化合物。又有對(duì)稱面，因而不能以對(duì)映體存在的化合物。(+)China Pharmaceutical University 外消旋化：一種對(duì)映體轉(zhuǎn)化為兩種對(duì)映體的等量外消旋化：一種對(duì)映體轉(zhuǎn)化為兩種對(duì)

38、映體的等量混合物。如果轉(zhuǎn)化為二個(gè)對(duì)映體其量不相等，稱為混合物。如果轉(zhuǎn)化為二個(gè)對(duì)映體其量不相等，稱為部分消旋化。部分消旋化。(+)HR C R1OR C R1HHR C R1-OH手性分子O無(wú)手性分子OH外消旋體China Pharmaceutical University 差向異構(gòu)化：差向異構(gòu)化： 在一個(gè)分子中存在兩個(gè)以上手性碳原在一個(gè)分子中存在兩個(gè)以上手性碳原子，而在反應(yīng)中僅僅改變其中一個(gè)手性碳原子的構(gòu)子，而在反應(yīng)中僅僅改變其中一個(gè)手性碳原子的構(gòu)型，這類反應(yīng)稱為差向異構(gòu)化反應(yīng)。型，這類反應(yīng)稱為差向異構(gòu)化反應(yīng)。OHNO3HOOCHOOCHH+OH-HOOCHCOOH（+）-樟腦（+）-順式樟腦

39、酸（-)-反式樟腦酸China Pharmaceutical University2 2、外消旋體的拆分（、外消旋體的拆分（resolution of racemate)：將不旋光的外消旋體的兩個(gè)對(duì)映體分離成左旋體或右旋將不旋光的外消旋體的兩個(gè)對(duì)映體分離成左旋體或右旋體兩個(gè)組體兩個(gè)組分，稱外消旋體的拆分。分，稱外消旋體的拆分。i) i) 結(jié)晶法：谷氨酸的對(duì)映體拆分結(jié)晶法：谷氨酸的對(duì)映體拆分ii)ii)生物化學(xué)法生物化學(xué)法- -不對(duì)稱破壞不對(duì)稱破壞OOHOOH+OOCO(CH2)10CH3SR(+_)酯酶Vinyl LaurauteChina Pharmaceutical Universityi

40、ii) iii) 化學(xué)法：通過(guò)非對(duì)映體生成化學(xué)法：通過(guò)非對(duì)映體生成加入解析劑加入解析劑解析劑的脫除解析劑的脫除解析劑的選擇解析劑的選擇China Pharmaceutical UniversityBrucine 番木鱉堿番木鱉堿China Pharmaceutical University(iv)(iv)通過(guò)熱力學(xué)控制的不對(duì)稱轉(zhuǎn)化通過(guò)熱力學(xué)控制的不對(duì)稱轉(zhuǎn)化 在一定條件下發(fā)生變化而建立平衡，由于非對(duì)映體在一定條件下發(fā)生變化而建立平衡，由于非對(duì)映體的基態(tài)能量是不同的，所以平衡混合物中具有不同量的基態(tài)能量是不同的，所以平衡混合物中具有不同量的非對(duì)映體，進(jìn)而分離及除去所加入的光學(xué)活性物的非對(duì)映體，進(jìn)而

41、分離及除去所加入的光學(xué)活性物質(zhì)，就得到不等量的兩個(gè)對(duì)映異構(gòu)體。質(zhì)，就得到不等量的兩個(gè)對(duì)映異構(gòu)體。China Pharmaceutical University(v)(v)通過(guò)動(dòng)力學(xué)控制的不對(duì)稱轉(zhuǎn)化通過(guò)動(dòng)力學(xué)控制的不對(duì)稱轉(zhuǎn)化“動(dòng)力學(xué)的不對(duì)稱轉(zhuǎn)化動(dòng)力學(xué)的不對(duì)稱轉(zhuǎn)化”意味著在一給定的反應(yīng)中，兩意味著在一給定的反應(yīng)中，兩個(gè)或個(gè)或幾個(gè)異構(gòu)體中的一個(gè)優(yōu)先生成、轉(zhuǎn)變或破壞。幾個(gè)異構(gòu)體中的一個(gè)優(yōu)先生成、轉(zhuǎn)變或破壞。有三種情況：動(dòng)力學(xué)拆分、不對(duì)稱合成、不對(duì)稱破壞。有三種情況：動(dòng)力學(xué)拆分、不對(duì)稱合成、不對(duì)稱破壞。(+)-C6H5CHOHCH3_（+）-樟腦磺酸-H2OC6H5CH=CH2+(-)-C6H5CHOH

42、CH3第三節(jié)第三節(jié)光學(xué)活性測(cè)定方法光學(xué)活性測(cè)定方法Measurement of Optical ActivityChina Pharmaceutical University1、光學(xué)活性：、光學(xué)活性：化合物將單色平面偏振光的平面向觀察者的右邊或化合物將單色平面偏振光的平面向觀察者的右邊或左邊旋轉(zhuǎn)的性質(zhì)。左邊旋轉(zhuǎn)的性質(zhì)。需要區(qū)別的概念：需要區(qū)別的概念： 光學(xué)異構(gòu)體光學(xué)異構(gòu)體：對(duì)映體的同義詞，但現(xiàn)在已不常用，因：對(duì)映體的同義詞，但現(xiàn)在已不常用，因?yàn)橛幸恍?duì)映體在某些光波長(zhǎng)下并無(wú)光學(xué)活性。為有一些對(duì)映體在某些光波長(zhǎng)下并無(wú)光學(xué)活性。 光學(xué)純度光學(xué)純度：根據(jù)實(shí)驗(yàn)測(cè)定的旋光度，在兩個(gè)對(duì)映異構(gòu)：根據(jù)實(shí)驗(yàn)測(cè)定

43、的旋光度，在兩個(gè)對(duì)映異構(gòu)體混合物中，一個(gè)對(duì)映體所占的百分?jǐn)?shù)。現(xiàn)在常用對(duì)映體混合物中，一個(gè)對(duì)映體所占的百分?jǐn)?shù)?，F(xiàn)在常用對(duì)映體過(guò)量體過(guò)量 ( (e.e., enantiomeric excess)百分?jǐn)?shù)或百分?jǐn)?shù)或“e.e. %”來(lái)來(lái)代替。代替。China Pharmaceutical University% e.e. =x 100% d.e. =S + RS*S - S*RS*S + S*Rx 100%2 2、對(duì)映體組成的測(cè)定、對(duì)映體組成的測(cè)定 對(duì)映體過(guò)量對(duì)映體過(guò)量(enantiomeric excess, e.e.):化合物樣品的對(duì)映體組化合物樣品的對(duì)映體組成可用術(shù)語(yǔ)成可用術(shù)語(yǔ)“對(duì)對(duì) 映映 體體

44、 過(guò)過(guò) 量量”，或，或“e.e. %”來(lái)描述，表示一個(gè)對(duì)來(lái)描述，表示一個(gè)對(duì)映體對(duì)另一個(gè)對(duì)映體的過(guò)量映體對(duì)另一個(gè)對(duì)映體的過(guò)量, 通常用百分?jǐn)?shù)表示。通常用百分?jǐn)?shù)表示。 化合物的分子式中有一個(gè)以上的不對(duì)稱中心時(shí)，它的非對(duì)映體化合物的分子式中有一個(gè)以上的不對(duì)稱中心時(shí)，它的非對(duì)映體組組 成成 可可 描描 述述 為為 “ 非非 對(duì)對(duì) 映映 體體 過(guò)過(guò) 量量 (diastereoisomeric excess, d.e.)”.“% d.e.”，指的是一個(gè)非對(duì)映體對(duì)其它非對(duì)映體的過(guò)量。，指的是一個(gè)非對(duì)映體對(duì)其它非對(duì)映體的過(guò)量。S - R對(duì)映體過(guò)量非對(duì)映體過(guò)量China Pharmaceutical Unive

45、rsity式中：式中：a a = =測(cè)定的旋光值；測(cè)定的旋光值；L L = =c c = =D D = =20 =20 =a D20 =i)i)比旋的測(cè)定比旋的測(cè)定 ax 100%L (dm) x c (g /100ml)樣品池的光路長(zhǎng)度樣品池的光路長(zhǎng)度(dm)(dm)；濃度濃度 (g/100ml)(g/100ml)；用于測(cè)定的光波長(zhǎng)，通常是用于測(cè)定的光波長(zhǎng)，通常是D D線；線；樣品測(cè)定時(shí)溫度樣品測(cè)定時(shí)溫度( () )China Pharmaceutical Universityii) 光學(xué)純度(%)計(jì)算光學(xué)純度光學(xué)純度(P%) = a測(cè)定值測(cè)定值 / a絕對(duì)值絕對(duì)值 100%例例. 若一個(gè)化

46、合物的比旋測(cè)得值為若一個(gè)化合物的比旋測(cè)得值為-16.3，又已知該化合物絕對(duì)純的比旋值為又已知該化合物絕對(duì)純的比旋值為 -17.9 .該化合物的該化合物的 e.e. 值值: 16.3/17.9100%= 91%China Pharmaceutical University3、對(duì)映體組成測(cè)定的主要方法對(duì)映體組成測(cè)定的主要方法 測(cè)定方法原則測(cè)定方法原則1.1.手性柱色譜法手性柱色譜法: :1) GC: 儀器分析最終對(duì)象為儀器分析最終對(duì)象為”非對(duì)映體混合物非對(duì)映體混合物”. .適于揮發(fā)性、對(duì)熱穩(wěn)定化合物。適于揮發(fā)性、對(duì)熱穩(wěn)定化合物。基于分子締合導(dǎo)致的手性識(shí)別基于分子締合導(dǎo)致的手性識(shí)別( (手性柱上研手

47、性柱上研究對(duì)象與固定相相互作用究對(duì)象與固定相相互作用) )，將，將對(duì)映體分離對(duì)映體分離。China Pharmaceutical University2 2）、高效）、高效( (手性柱手性柱) )液相色譜液相色譜(HPLC)(HPLC)方法方法HPLCHPLC：手性固定相法：手性固定相法是指在色譜擔(dān)體上涂漬是指在色譜擔(dān)體上涂漬( (或化學(xué)建合或化學(xué)建合) )一種能拆分對(duì)一種能拆分對(duì)映體的手性選擇劑映體的手性選擇劑（又稱手性拆分劑）。（又稱手性拆分劑）。 方法可靠、高效、快速、自動(dòng)化操作的優(yōu)點(diǎn)。方法可靠、高效、快速、自動(dòng)化操作的優(yōu)點(diǎn)。15mM heptanoic acidHNOOHCH3 S C

48、H3NO索它洛爾的對(duì)映體分離的色譜條件：索它洛爾的對(duì)映體分離的色譜條件：Chiral AGP: 1004 mmID 10mMphosphate buffer. pH 7.0, containingCH3OOHHNOMe樣品：樣品：Metoptolol (倍他樂(lè)克倍他樂(lè)克)柱：柱： CHIRALCEL OD流動(dòng)相：流動(dòng)相：Hexane /2-Propanol /Diethylamine (80 / 20/ 0.1)流速：流速： 0.5ml /min檢測(cè)波長(zhǎng)：檢測(cè)波長(zhǎng)：UV254 nmChina Pharmaceutical University樣品：樣品： Propranolol(普萘洛爾普萘洛

49、爾)柱：柱：CHIRALCEL OD流動(dòng)相：流動(dòng)相： Hexane / 2-Propanol /Diethylamine (80 / 20/ 0.1)流速：流速： 0.5ml /min檢測(cè)波長(zhǎng)：檢測(cè)波長(zhǎng)：UV254 nm近年來(lái)，毛細(xì)管電泳近年來(lái)，毛細(xì)管電泳(CE)(CE)在拆分手性化合物方面也是在拆分手性化合物方面也是一種重要工具一種重要工具。ONHOHChina Pharmaceutical University2、用于用于NMR分析的手分析的手性衍生化試劑性衍生化試劑手性衍生化試劑是一種對(duì)映純的試劑，手性衍生化試劑是一種對(duì)映純的試劑，用于將樣品轉(zhuǎn)化用于將樣品轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的非對(duì)映體為相應(yīng)的非對(duì)

50、映體，然后用于，然后用于NMR譜識(shí)別。譜識(shí)別。Mosher Mosher 酸的應(yīng)用酸的應(yīng)用MosherMosher試劑：試劑：-甲氧基甲氧基-三氟甲基三氟甲基-苯基乙酸苯基乙酸CF3COOHOCH3CF3COOHOCH3CF3COClOCH3CF3COOR*OCH3Mosher酯（MPTA-酯）R*OH手性仲醇手性仲醇+China Pharmaceutical University優(yōu)點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)： Mosher酸中羧基不存在酸中羧基不存在-質(zhì)子，手性質(zhì)子，手性-C的的差向異構(gòu)可以避免。差向異構(gòu)可以避免。三氟甲基引入可用三氟甲基引入可用19FNMR分析衍生物分析衍生物甲氧基在甲氧基在3.5ppm處單峰

51、可作積分參考處單峰可作積分參考China Pharmaceutical University3.3.用手性位移試劑法用手性位移試劑法: :原理原理: 基于被測(cè)定的手性化合物和用于分析的基于被測(cè)定的手性化合物和用于分析的手性試劑手性試劑造成的手性環(huán)境間的造成的手性環(huán)境間的非對(duì)映性的相互作用非對(duì)映性的相互作用，使被測(cè)對(duì)映，使被測(cè)對(duì)映體化合物象體化合物象非對(duì)映體非對(duì)映體一樣在譜圖上表現(xiàn)出來(lái)。一樣在譜圖上表現(xiàn)出來(lái)。舞毒蛾性信息素OC3F7OEu手性化學(xué)位移試劑3HHOHo mSOH o mHp 1. Me3OBF42. NaOH (10%)34它的旋光度非常低三3-（七氟丙基羥基亞甲基）-d-樟腦酮基

52、合銪；13CNMR測(cè)定4、絕對(duì)構(gòu)型的測(cè)定絕對(duì)構(gòu)型的測(cè)定1) X1) X射線衍射法（四圓衍射儀）：射線衍射法（四圓衍射儀）：OAcOHOOOMeOMeNHMeORMeORHNOMeOMeSO2OR=具有手性軸的聯(lián)苯類雙咔吧唑化合物.China Pharmaceutical University2)2)手性光學(xué)法（手性光學(xué)法（Chiroptical SpectraChiroptical Spectra）利用利用Cotton效應(yīng)推測(cè)手性分子的絕對(duì)構(gòu)型效應(yīng)推測(cè)手性分子的絕對(duì)構(gòu)型Cotton效應(yīng)（效應(yīng)（CE）：）：體現(xiàn)比旋度或比橢圓度對(duì)波長(zhǎng)的體現(xiàn)比旋度或比橢圓度對(duì)波長(zhǎng)的依賴性。依賴性。China Pha

53、rmaceutical University3) 3) 化學(xué)相關(guān)法：化學(xué)相關(guān)法：將欲測(cè)定的分子通過(guò)化學(xué)方法轉(zhuǎn)化成將欲測(cè)定的分子通過(guò)化學(xué)方法轉(zhuǎn)化成已知構(gòu)型的化合物，然后從它們的旋已知構(gòu)型的化合物，然后從它們的旋光符號(hào)或相應(yīng)的光符號(hào)或相應(yīng)的GCGC、HPLCHPLC，推導(dǎo)出其，推導(dǎo)出其絕對(duì)構(gòu)型來(lái)。絕對(duì)構(gòu)型來(lái)。例：蘇型-1，2-二苯HOH已知:從從(-)-(-)-扁桃酸構(gòu)型判定扁桃酸構(gòu)型判定(+)-(+)-苯基乳酸的絕對(duì)構(gòu)型苯基乳酸的絕對(duì)構(gòu)型基-1，2-丙二醇第四節(jié)第四節(jié)構(gòu)象分析構(gòu)象分析構(gòu)象分析（構(gòu)象分析（conformational analyss）:研究分子中優(yōu)勢(shì)構(gòu)象的存在以及構(gòu)象對(duì)分研究分子中

54、優(yōu)勢(shì)構(gòu)象的存在以及構(gòu)象對(duì)分子的物理性質(zhì)和化學(xué)性質(zhì)的影響子的物理性質(zhì)和化學(xué)性質(zhì)的影響. .HChina Pharmaceutical UniversityH Ph BrPhBrPh HHBrPhH Ph BrBrHBrPh內(nèi)消旋體旋光體例例: : 三溴芪三溴芪PhCHBrCHBrPh(三個(gè)立體異構(gòu)體，物理性質(zhì)和化學(xué)行為不同三個(gè)立體異構(gòu)體，物理性質(zhì)和化學(xué)行為不同)內(nèi)消旋體：內(nèi)消旋體：mp 237.旋光體：旋光體：mp 114，在乙醚中的，在乙醚中的溶解度旋光體比內(nèi)溶解度旋光體比內(nèi)消旋體大。消旋體大。在碘化鉀在碘化鉀丙酮溶液中脫溴時(shí)，內(nèi)消旋體比旋光體約丙酮溶液中脫溴時(shí)，內(nèi)消旋體比旋光體約快快100倍

55、。倍。HH一.開(kāi)鏈體系的構(gòu)象開(kāi)鏈體系的構(gòu)象 1.對(duì)于對(duì)于丁烷和丁烷和YCH2YCH2CH2XCH2X結(jié)構(gòu)的大多數(shù)分子來(lái)結(jié)構(gòu)的大多數(shù)分子來(lái)說(shuō)，對(duì)位交說(shuō)，對(duì)位交叉式（或反式）構(gòu)象最穩(wěn)定，但有一類叉式（或反式）構(gòu)象最穩(wěn)定，但有一類含有鹵素和羥基的分子，其鄰位交叉式構(gòu)象（歪扭含有鹵素和羥基的分子，其鄰位交叉式構(gòu)象（歪扭式）穩(wěn)定，如，氯代正丙烷、式）穩(wěn)定，如，氯代正丙烷、2氟乙醇、氟乙醇、1，2二二氟乙烷、氟乙烷、2氯乙醇和氯乙醇和2溴乙醇等。這可能是由于溴乙醇等。這可能是由于分子內(nèi)氫鍵所致分子內(nèi)氫鍵所致.HCH3BrHCH3BrHCH3OHHOCH3HBrCH3內(nèi)消旋體H BrCH3旋光異構(gòu)體HOCH

56、3內(nèi)消旋體HOCH3 H旋光異構(gòu)體CH32.2.在較復(fù)雜的開(kāi)鏈化合物中，有時(shí)分子內(nèi)的在較復(fù)雜的開(kāi)鏈化合物中，有時(shí)分子內(nèi)的氫健較易形成氫健較易形成. .CH3HC2H5OHNH2C2H5H C2H5C2H5HH2N HOC2H5aH NH2O C2H5H C2H5CH3bNH2CH3C2H5OHc化合物構(gòu)象的穩(wěn)定性順序是化合物構(gòu)象的穩(wěn)定性順序是abcabc 若含有可能形成分子內(nèi)氫鍵的基團(tuán)，固然形成氫鍵的傾向很若含有可能形成分子內(nèi)氫鍵的基團(tuán)，固然形成氫鍵的傾向很大，但還得考慮其他取代基在整個(gè)分子中的空間因素。大，但還得考慮其他取代基在整個(gè)分子中的空間因素。China Pharmaceutical

57、University2. 環(huán)己烷衍生物的構(gòu)象環(huán)己烷衍生物的構(gòu)象環(huán)己烷構(gòu)象的穩(wěn)定性為：椅式環(huán)己烷構(gòu)象的穩(wěn)定性為：椅式 扭船式扭船式 船式。單取代環(huán)己烷，船式。單取代環(huán)己烷，取代基處在平伏鍵較好，二個(gè)非極性取代的環(huán)己烷，以取代基處在平伏鍵較好，二個(gè)非極性取代的環(huán)己烷，以eeee式較穩(wěn)式較穩(wěn)定，但多數(shù)反定，但多數(shù)反1 1，2 2二鹵環(huán)己烷主要以二鹵環(huán)己烷主要以aaaa構(gòu)象存在。構(gòu)象存在。和和位取代的環(huán)己酮構(gòu)象，以取代基處在位取代的環(huán)己酮構(gòu)象，以取代基處在e e鍵的構(gòu)象為主。鍵的構(gòu)象為主。鹵代環(huán)己酮的構(gòu)象取決于介質(zhì)的極性，非極性溶劑中，鹵原鹵代環(huán)己酮的構(gòu)象取決于介質(zhì)的極性，非極性溶劑中，鹵原子處在子處

58、在鍵的構(gòu)象穩(wěn)定；極性溶劑中，鹵原子處在鍵的構(gòu)象穩(wěn)定；極性溶劑中，鹵原子處在e e鍵的構(gòu)象穩(wěn)定。鍵的構(gòu)象穩(wěn)定。R1HR2HHClHClO 在含有雜原子的六元環(huán)里，由于許多結(jié)構(gòu)參數(shù)發(fā)生在含有雜原子的六元環(huán)里，由于許多結(jié)構(gòu)參數(shù)發(fā)生了變化，從而影響了構(gòu)象特性了變化，從而影響了構(gòu)象特性. . 最重要的是四氫吡喃的構(gòu)象，當(dāng)鹵素或烷氧基等吸最重要的是四氫吡喃的構(gòu)象，當(dāng)鹵素或烷氧基等吸電子基團(tuán)取代在吡喃糖的電子基團(tuán)取代在吡喃糖的C C1 1位時(shí)，取代基為直立式位時(shí)，取代基為直立式（式）的構(gòu)象穩(wěn)定，這種現(xiàn)象稱為式）的構(gòu)象穩(wěn)定，這種現(xiàn)象稱為異頭效應(yīng)異頭效應(yīng). .H3CO ClH3COClk=32(純液體,40 )

59、HH O Cr OHH O(CH3)3C+O-(CH3)3CHH HOOCr+ OHO-t-BuHOCOCH3Ht-BuHHOCOCH3順式反式(CH3)3COH(CH3)3COH(CH3)3C3 3 構(gòu)象效應(yīng)構(gòu)象效應(yīng) 構(gòu)象不同而對(duì)分子的化學(xué)反應(yīng)性質(zhì)所產(chǎn)生的不構(gòu)象不同而對(duì)分子的化學(xué)反應(yīng)性質(zhì)所產(chǎn)生的不同影響統(tǒng)稱構(gòu)象效應(yīng)同影響統(tǒng)稱構(gòu)象效應(yīng). .OCrO3k相對(duì) =1CrO3k相對(duì) =3.23(CH3)3CO乙?；俾剩阂阴；俾剩悍词酱笥陧樖椒词酱笥陧樖窖趸磻?yīng)速氧化反應(yīng)速率：順式大率：順式大于反式?？沼诜词健？臻g位阻大間位阻大,比比較容易離去較容易離去China Pharmaceutical U

60、niversity第五節(jié)第五節(jié) 立體選擇性合成立體選擇性合成China Pharmaceutical University對(duì)于立體選擇合成，我們真正關(guān)心的對(duì)于立體選擇合成，我們真正關(guān)心的是是: 如何獲得選定立體結(jié)構(gòu)的產(chǎn)物如何獲得選定立體結(jié)構(gòu)的產(chǎn)物?CH3CH(OH)COOCH3CH3CH(OH)COOHCH3CH(OH)COOC10H19CH3CH(OH)COOHChina Pharmaceutical University 手性合成技術(shù)即不對(duì)稱合成技術(shù)，一種手性合成技術(shù)即不對(duì)稱合成技術(shù)，一種含對(duì)映位基團(tuán)或含對(duì)映位基團(tuán)或?qū)τ澄幻鎸?duì)映位面的非手性化合物，與的非手性化合物，與光學(xué)純光學(xué)純的化合物（