MDS及MPN專家共識

1、骨髓增生異常綜合征 (myelodysplastic syndromes , MDS)是起源于造血干細胞的一組異 質(zhì)性髓系克隆性疾病，特點是髓系細胞發(fā)育異常,表現(xiàn)為無效造血、難治性血細胞減少，高風險向急性髓系白血病 (AML)轉(zhuǎn)化。為進一步提高我國 MDS的診治水平，中華醫(yī)學會血液學分會在骨髓增生異常綜合征診 斷與治療專家共識(2012 )的基礎上，結(jié)合近年來MDS領域的最新臨床研究成果和國內(nèi)的實際情況，達成以下共識。一、診斷1. 診斷標準：MDS診斷需滿足兩個必要條件和一個確定標準。(1)必要條件：持續(xù)一系或多系血細胞減少：紅細胞 (HGB<110 g/L)、中性粒細胞中性 粒細胞絕對

2、計數(shù)(ANC)<1.5 X 1O9/L卜 血小板(PLT<100 X109/L);排除其他可以導致血細胞減少和發(fā)育異常的造血及非造血系統(tǒng)疾患。(2)確定標準：發(fā)育異常：骨髓涂片中紅細胞系、粒細胞系、巨核細胞系中發(fā)育異常細胞 的比例> 10%;環(huán)狀鐵粒幼紅細胞占有核紅細胞比例> 15%;原始細胞：骨髓涂片中達 5%19% :MDS常見染色體異常。(或)外周血中(3)輔助標準：流式細胞術(shù)檢查結(jié)果顯示骨髓細胞表型異常，提示紅細胞系和(或)髓系 存在單克隆細胞群；遺傳學分析提示存在明確的單克隆細胞群；骨髓和 祖細胞的CFU (垛簇)形成顯著和持久減少。< 10%、原始臨床

3、表現(xiàn)高度當患者符合必要條件、未達確定標準(不典型的染色體異常、發(fā)育異常細胞細胞比例< 4%等)、存在輸血依賴的大細胞性貧血等常見MDS臨床表現(xiàn)、MDS。疑似MDS時，應進行 MDS輔助診斷標準的檢測。符合者基本為伴有骨髓功能衰竭的克 隆性髓系疾病，此類患者診斷為高度疑似若輔助檢測未能夠進行，或結(jié)果呈陰性，則對患者進行隨訪，或暫時歸為意義未明的特發(fā)性。部分ICUS可血細胞減少癥(idiopathic cytopenia of undetermined significance,ICUS)逐漸發(fā)展為典型MDS，因此應嚴密監(jiān)測，隨訪過程中如患者出現(xiàn)典型的細胞遺傳學異常，MDS。即使仍然缺乏原始

4、細胞增加及細胞發(fā)育異常的表現(xiàn)，應診斷為2. MDS的鑒別診斷：MDS的診斷依賴于骨髓細胞分析中所發(fā)現(xiàn)細胞發(fā)育異常的形態(tài)學表 現(xiàn)、原始細胞比例升高和細胞遺傳學異常。MDS的診斷一定程度上仍然是排除性診斷，應首先排除其他可能導致反應性血細胞減少或細胞發(fā)育異常的因素或疾病，常見需要與MDS鑒別的因素或疾病包括： 維生素B12和葉酸缺乏；HIV感染; 接受細胞毒性藥物、細胞因子治療或接觸有血液毒性的化學制品或生物制劑等; 慢性病性貧血(感染、非感染性炎癥或腫瘤)、慢性肝病、 自身免疫性血細胞減少、甲狀腺功能減退或其他甲狀腺疾??； 重金屬中毒、過度飲酒； 其他可累及造血干細胞的疾病，如再生障礙性貧血、原

5、發(fā)性骨髓纖維化(尤其需要與伴有纖維化的MDS相鑒別)、大顆粒淋巴細胞白血病(LGL)、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥(PNH)、急性白血病尤其是伴有血細胞發(fā)育異常的形態(tài)學特點的患者或急性髓系白血病(AML)-M7及其他先天性或遺傳性血液病(如先天性紅細胞生成異常性貧血、遺傳性鐵粒 幼細胞性貧血、先天性角化不良、范可尼貧血、先天性中性粒細胞減少癥和先天性純紅細胞再生障礙性貧血等)。3. MDS 的診斷方法：MDS態(tài)學和細胞遺傳學檢測技術(shù)是診斷依賴于多種實驗室檢測技術(shù)的綜合使用，MDS診斷的核心。MDS的主要診斷方法見表其中骨髓細胞形«J箭壽磚n稈"只啲也斷方袪頂冃油箱中敵舊V碼躡戶

6、幼«翹簪俎,F間.L血倆仃身電疫性癢軋甲痂軌聘蔚炳冊化 扮日也rar彗:Z需的觀S陋0蚌斶"jR施計枚”阿啊tdi嵐 血清徙購21 .堆生僵也:艸離時耒平fir箔謎觸注麗樓M蚪闞凱雜片各黑血畑韻堆商畀# .原軸牆比稱各一血堀細般普悼# 齬垢®比« 鶴坯浹鞄綺紅細駆出例怦塌腹Rii帯晁啼flfB甘析樓聲的奩溝嗥口義也卜斷噸«的胞舌b-MP-BTwy檢掙風敎粹"fr或郵親二佶誹注:AML：釧*H1杲白血fi：PT劇腳黃件11程掙僵如強白咸癥;LGjdt羅黠講巴璃昭口曲扇沾斗1占呼1按任腑參占性斟韓4 細胞形態(tài)學檢測： MDS患者外周血和骨

7、髓的形態(tài)學異常分為兩類：原始細胞比例增高和細胞發(fā)育異常。其中原始細胞可分為2型：I型為無嗜天青顆粒的原始細胞；n型為含 有嗜天青顆粒但未出現(xiàn)核旁高爾基區(qū)的原始細胞，出現(xiàn)核旁高爾基區(qū)者則判斷為早幼粒細胞。典型的MDS患者，發(fā)育異常細胞占相應系列細胞的比例 10%。擬診MDS患者均應5顆以上且進行骨髓鐵染色計數(shù)環(huán)形鐵粒幼紅細胞，其定義為幼紅細胞胞質(zhì)內(nèi)藍色顆粒在 圍繞核周1/3以上者。所有懷疑為 MDS的患者均應接受骨髓病理活檢，通常在髂后上棘取骨髓組織，長度不少 于1.5 cm。骨髓病理活檢有助于排除其他可能導致血細胞減少的因素或疾病，并提供患者 骨髓內(nèi)細胞增生程度、巨核細胞數(shù)量、原始細胞群體、骨

8、髓纖維化及腫瘤骨髓轉(zhuǎn)移等重要信CD34、MPO、GPA、CD61、CD42、息。懷疑為 MDS的患者建議進行 Gomori銀染色和原位免疫組化 (immunohisto-chemical ，IHC)，常用的檢測標志包括CD68、CD20 和 CD3.5.細胞遺傳學檢測：所有懷疑 MDS的患者均應進行染色體核型檢測，通常需分析 20個骨髓細胞的中期分裂象，并按照人類細胞遺傳學國際命名體制(ISCN)2013進行核型描述。40%60% 的MDS患者具有非隨機的染色體異常，其中以 -5/5 q-、- 7/7q-、+8、 20q-和-Y最為多見。-7/7q-、- 5/5q-、MDS患者常見的染色體異常

9、中，部分異常具有特異性診斷價值，包括i(17q)/t (17P)、-13/13q-、llq-、12p-/t (12p)、9q-、idic (X) (q13)、t(11;16) (q23;p13.3)、t (3;21) (q26.2; q22.1)、t(1;3)(p36.3; q21.2)、t(2; 11)(p21;q23)、inv (q21;q26.2) 和 t(6;9) (p23;q34)。而+8、20q-和-Y亦可見于再生障礙性貧血及其他非克隆性血細胞減少疾病，部分伴有單純+8、20q-或-Y的患者免疫抑制治療有效，且長期隨訪未出現(xiàn)提示MDS的形態(tài)學依據(jù)。形態(tài)學未達到標準(一系或多系細胞發(fā)

10、育異常比例<10% )、但同時伴有持續(xù)性血細胞減少的患者，如檢出具有MDS診斷價值的細胞遺傳學異常，應診斷為MDS不能分類(MDS-U)。應用針對 MDS常見異常的組套探針進行FISH檢測，可提高部分 MDS患者細胞遺傳學異常檢出率。因此，對疑似MDS者，骨髓干抽、無中期分裂相、分裂相質(zhì)量差或可分析中期分裂相 <20個時，可進行FISH檢測，通常探針應包括：Sq31、CEP7、7q31、CEP8、 20q、CEPY 和 p53。6.流式細胞術(shù)檢測：目前尚未發(fā)現(xiàn)MDS特異性的抗原標志或標志組合，但流式細胞術(shù)對于低危MDS與非克隆性血細胞減少癥的鑒別診斷有應用價值。對于無典型形態(tài)、細胞

11、遺 傳學證據(jù)、無法確診 MDS的患者，流式細胞術(shù)檢測有 > 3個異?？乖瓨酥?， 提示MDS的 可能。7 .分子遺傳學檢測：單核苷酸多態(tài)性微陣列(SN P-array)等基因芯片技術(shù)可以在多數(shù)MDS患者中檢測出 DNA拷貝數(shù)異常和單親二倍體，從而進一步提高MDS患者細胞遺傳學異常的檢出率。在有條件的單位，SNP-array可作為常規(guī)核型分析的有益補充。隨著基因芯片、第二代基因測序等高通量技術(shù)的廣泛應用，多數(shù)MDS患者中可檢出體細胞性基因突變，常見突變包括 TET2、RUNX1、ASXL1、DNMT3A、EZH2、N-RAS/K-RAS、SF381等。對常見基因突變進行檢測對于MDS的診斷有

12、潛在的應用價值。二、分型建議1 . FAB分型：1982年FAB協(xié)作組提出以形態(tài)學為基礎的MDS分型體系(表 2),主要根據(jù) MDS患者外周血和骨髓細胞發(fā)育異常的特征，特別是原始細胞比例、環(huán)形鐵粒幼 細胞比例、Auer小體及外周血單核細胞數(shù)量，將MDS分為5 型:難治性貧血(refractoryanemia , RA)、環(huán)形鐵粒幼紅細胞性難治性貧血(RA with ringed sideroblasts , RAS )、難治性貧血伴原始細胞增多(RA with excess blasts , RAEB)、難治性貧血伴原始細胞增多轉(zhuǎn)化型(RAEB in transformation , RAEB

13、-t)、慢性粒一單核細胞白血病(chronicmyelomonocytic leukemia, CMML)。* 2卄S5嶠生母甬;違合無屈卜Aia分ffl#«RARAS孤形 轅坊 tr 則 ft" fj fta 舉 lit的 15*.RAEBRAE&.1CSiML柑-單轉(zhuǎn)誤IBFT曲拓2.WHO (2008) 分型：1997 年 WHO 開始修訂 MDS 的FAB 分型方案。2008 年 WHO 推出了修訂的 MDS分型方案(WH0 2008)(表3)。目前，WH0 2008 分型已被廣泛接 受，MDS患者均應按照 WH0 2008分型方案進行診斷分類。與FAB分型

14、相比，主要包括以下變化：將診斷AML的骨髓原始細胞比例閾值由 30%降至20%，將RAEB-t亞型并入 AML ;增加了難治性血細胞減少伴單系發(fā)育異常的亞型(RCUD);將CMML劃分入1個新的髓系腫瘤類別 MDS/骨髓增殖性腫瘤(MPN)；增加1個以5q-為分類特征的亞類：伴有單純5q-的MDS;將伴有多系發(fā)育異常的環(huán)形鐵粒幼細胞(RCMD-RS)歸人RCMD ;根據(jù)外周血和骨髓的原始細胞比例將RAEB分為 RAEB-1 和 RAEB-2。«1氣缽席垢書舊>2001?年WHO修訂井宙#««潔性血地電豁坪單蠱匪帛神商人RCVD f常；崔«抨購喲sa

15、fe占氓展fESHM辺SKLL堆冊施撾【RA11席te施議龍就少蟻"HiF麻Wf細雲(yún)恤増曲申梢囂翔擔少侃 堪沆11血小樓酸射K kr>準冊歌血幕環(huán)抉觀"獵放則融HARSIsr血環(huán)弒戦科坊垃率匹】餐珀XfiFiFfifc何仕果覧H界常廉飾血稠«1«步棘實£ !ft育R常&謂嵐越步?jīng)_擦茨稈材幫的®SidingJRCMD)原惟題魁無威少見斤打熱亍15曬卷龔”尢Atie?小低it Aixf報螢握亂引訂L土壞:獲tt救動汀審Bfcml鶉i車請性畫H締障始咽*tfl血維魁確孕iRAEti- JI底艶悒腕忑賀f唯飾細胞"n*

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17、粧覽RAI舊-1詡kCUD WRf MB#青耶用11原第趣詛為1%應洽團特人彳DSr lJ:c：ff知Auer小惆.暉嫦畑期幕卅叭血中詁, ff Q中：、（）.Q砕矢RAE&-2三、預后分組1.國際預后評分系統(tǒng)（IPSS） : IPSS基于FAB分型，可評估患者的自然病程。危險度的分級根據(jù)以下 3個因素確定：原始細胞百分比、血細胞減少的程度和骨髓的細胞遺傳學特 征（表4）。表J生異常綜合征的國際預后積分系統(tǒng)IPSMH后變fi積分0031L52骨髓原始細胞（懷）<3%l&sSO% 21 好知染色體核型好中籌血軸胞減少系列”2-3注4預后好核型= iE.-Y,del（丸）,血

18、1（ 2（）;預后中等核型； 其余異常；預看臺核型：a雜（2個異常或7號染&體異瓠b沖 性粒細胞絕廿計數(shù)C L«xtOVL, HGB< 100 g/L. PLT< 1001 t）"/L IPSS 危險度分類:低危：d分沖危041分沖危21亠2爐;肓直：2 2.52 .修訂的IPSS（IPSS-R） : 2012年，MDS預后國際工作組依據(jù)5個MDS數(shù)據(jù)庫，共7012例MDS患者的研究結(jié)果，對IPSS預后評分系統(tǒng)進行了修訂，對染色體核型、骨髓原始細胞數(shù)和血細胞減少程度進行了細化分組積分（表5）。核型分析結(jié)果是IPSS-R分 類最重要的參數(shù)，共分為 5個級別

19、。3 .基于 WHO分類的預后評分系統(tǒng) （WPSS）:紅細胞輸注依賴及鐵超負荷不僅導致器官 損害，也可直接損害造血系統(tǒng)功能，從而可能影響 MDS患者的自然病程。2011年修訂的WPSS作為一個WPSS預后評分系統(tǒng)將評分依據(jù)中的紅細胞輸注依賴改為血紅蛋白水平。 時間連續(xù)性的評價系統(tǒng)，可在患者病程中的任何階段對預后進行評估（表6）。|畫吊牛耳尊汁征廊訂何關(guān)播右杞行乘姒込JC0osI1.5154細也追恂學贈好対中帝ff 說曲4 5Me曲虻盅山申口mLCOftOlOO<fiO|*1、應計敷彳可OVL .15(2100申栓宓as絕対ffl"就口EM<o.s注m盤宜知-Y.Hl：鼾曲

20、H碾矗加丹常:屮導門卜.十*1艮他I t逾1于敷宜畫齣曉迪 為常：匸臥砒対股"刃*為中時如罰-二轉(zhuǎn)并當.塑；?（#常柑辛$：舷廢*畀常刈卞、1卩岀-討£1&度裁英：厘低腿莊1,訃：1« 曲:刈號;中磴小$分：詩;槻每危普A &掙"堆生異需竦合槿WHO裁勰別培枳井堆燒IWFSS *2011年#Hi葉堂s01 2?IttOJD ELAKSftCMDKAlfhdRAI;比：毗i*中?產(chǎn)林IP無fl'苗小矗烷赫議璽.11；常單6虬-饑54-,2（斑-：摂軒中毎胺1!冀汆4#常；能陸心段也1|秉1對卜畀當，或丁4：申&條甘甫.加鬻I

21、T*界 firttfl&AHrrPcSO,! WPS宜甩:趙H劃J如煎低曜心jj: K包I彷:確電鬲殖點7筲:槪禹超皿4汁四、治療MDS患者自然病程和預后的差異性很大，治療宜個體化。應根據(jù)MDS患者的預后分組，同時結(jié)合患者年齡、體能狀況、治療依從性等進行綜合分析，選擇治療方案。MDS患者可按預后分組系統(tǒng)分為兩組：相對低危組（IPSS-低危組、中危 -1組，IPSS-R-極低危組、 低危組和中危組，WPSS-極低危組、低危組和中危組） 和相對高危組（IPSS-中危-2組、高危組，IP SS-R-中危組、高危組和極高危組，WPSS-高危組和極高危組）。IPSS-R-中危組患者根據(jù)其他預后因

22、素如發(fā)病年齡、體能狀況、血清鐵蛋白水平和LDH水 平?jīng)Q定采取相對低危組或相對高危組方案， 且對低危方案療效不佳者亦可采用高危組治療方1），高危組MDS治案。低危組 MDS患者的治療目標是改善造血、提高生活質(zhì)量（圖EPO、G-CSF 或052 til對髙刪骨増雀#希禺皆址患祥的的非1.支持治療：支持治療最主要目標為提升患者生活質(zhì)量。包括輸血、GM-CSF和祛鐵治療?；虬橛忻黠@貧血癥狀時可給予紅細胞輸注?；颊邽槔?可放寬輸注指征。P LT<10x 109/L 或有活動性出推薦用于中性粒細胞缺乏且伴有反復或持續(xù)性感染的(1)成分輸血：一般在 HGB<60 g/L 年、機體代償能力受限、需

23、氧量增加時, 血時，應給予血小板輸注。造血生長因子：G-CSF/GM-CSF MDS患者。輸血依賴的相對低危組MDS患者可采用 EPOt G-CSF治療，治療前 EPO水平<500U/L和紅細胞輸注依賴較輕(每月 <4 U )的MDS患者EPO治療反應率更高。(allo-HSCT) 的MDS患者生存率下降。因此，對于紅細胞輸注依賴的患者應定期監(jiān)測血清鐵蛋白(3)祛鐵治療：接受輸血治療、特別是紅細胞輸注依賴患者，可出現(xiàn)鐵超負荷，并導致輸血 依賴MDS患者的生存期縮短。此外，鐵超負荷亦可導致接受異基因造血干細胞移植(SF)水平、累計輸血量和器官功 能(心、肝、胰腺)，評價鐵超負荷程度。

24、祛鐵治療可有效降低SF水平及器官中的鐵含量°SF>1000 ug/L的MDS患者可接受祛鐵治療。常用的祛鐵藥物有去鐵胺和地拉羅司等。(thalidomide) 和來那度胺(len alidomide)等。部分患者接受沙利度胺治療后可改善紅系造血，減輕或脫離輸血依賴, 然而患者常難以耐受長期應用沙利度胺治療后出現(xiàn)的神經(jīng)毒性等不良反應。對于伴有2 .免疫調(diào)節(jié)治療：常用的免疫調(diào)節(jié)藥物包括沙利度胺5q-的IPSS-低?；蛑形?組MDS患者，如存在輸血依賴性貧血、且對細胞因子治療效果 不佳，可應用來那度胺治療，部分患者可減輕或脫離輸血依賴，并獲得細胞遺傳學緩解，生存期延長。來那度胺的常用

25、劑量為10 mg/d x 21d , 28d為1個療程。伴有 5q-的MDS出現(xiàn)下列情況不建議應用來那度胺：骨髓原始細胞比例>5% ;復雜染色體異常；患者，如IP SS-中危2或高危組；檢出 p53基因突變。，地西他 濱)和5-阿扎胞苷(azacitidine , AZA)。去甲基化藥物可應用于相對高危組MDS患者,與支持治療組相比，去甲基化藥物治療組可降低患者向AML進展的風險、改善生存。相對低危組 MDS患者如出現(xiàn)嚴重血細胞減少和(或)輸血依賴，也可應用去甲基化藥物3 .去甲基化藥物：常用的去甲基化藥物包括5-阿扎-2-脫氧胞苷(decitabine治療，以改善血細胞減少、減輕或脫離

26、輸血依賴。(1)地西他濱：推薦劑量為20 mg?m-2?d-1x5 d , 28 d為1個療程。推薦地西他濱治療 46個療程后評價治療反應，有效患者可持續(xù)使用。AZA:推薦用法為75 mg m -2?J-1x7d，皮下注射或靜脈輸注，28d為1 治療的MDS患者，首次獲得治療反應的中位時間為 3個療程，約90% 在6個療程內(nèi)獲得治療反應。因此，推薦MDS患者接受 AZA治療6MDS患者接受療程。接受AZA治療有效的患者個療程后評價治療反應，有效患者可持續(xù)使用。4 化療：相對高危組尤其是原始細胞比例增高的患者預后較差，化療是其治療方式之一，但標準AML誘導方案完全緩解率低、緩解時間短，且高齡患者

27、常難以耐受，小劑量阿糖 胞苷的緩解率亦僅有 30%左右。預激方案為小劑量阿糖胞苷(10 mg/m 2,每12 h1次,皮下注射，x14 d )基礎上加用 G-CSF，并聯(lián)合阿克拉霉素或高三尖杉酯堿或去甲氧柔紅霉素。預激方案在國內(nèi)廣泛應用于相對高危組MDS患者，治療相對高危組MDS患者的完全緩解率可達40%60%，且老年或身體機能較差的患者對預激方案的耐受性優(yōu)于常規(guī)AML化療方案。5. allo-HSCT:allo-HSCT 是目前唯一能根治 MDS的方法，造血干細胞來源包括同胞全相合供者、非血緣供者和單倍型相合血緣供者。allo-HSCT 的適應證：年齡 <65歲、相對高危組重血細胞減少

28、、經(jīng)其他治療無效的中低危患者。擬行MDS患者；年齡 <65歲、伴有嚴 allo-HSCT 的患者，如骨髓原始細胞> 5%在等待移植的過程中可應用化療或聯(lián)合去甲基化藥物橋接 誤移植的進行。allo-HSCT，但不應該耽6 .免疫抑制治療 (IST) : IST即抗胸腺細胞球蛋白單藥或聯(lián)合環(huán)孢素治療, 備下列條件的患者：<60歲的IPSS低危或中危-1、骨髓原始細胞比例可考慮用于具<5%或骨髓增生低下、正常核型或單純+8、存在輸血依賴、 HLA-DR15 或存在 PNH克隆。五、療效和隨訪MDS國際工作組 (International Working Group， IWG)于2000年提出國際統(tǒng)一療效標準，2006年又進一步修訂，使不同臨床治療方案