代謝綜合征患者血清內(nèi)臟脂肪素和腎功能變化的相關(guān)性研究

1、代謝綜合征患者血清內(nèi)臟脂肪素和腎功能變化的相關(guān)性研究 作者：郭玲 譚宏偉 王志浩 王楨 杜鵑 鐘明 張運(yùn) 張薇【摘要】 目的 研究代謝綜合征(MS)患者血清內(nèi)臟脂肪素(Visfatin，簡(jiǎn)稱內(nèi)脂素)和腎功能的變化;并分析它們之間的內(nèi)在聯(lián)系。方法 以85例MS患者和88例正常對(duì)照為研究對(duì)象，MS患者按GFR90 ml·min-1·1.73 m-2和GFR<90 ml·min-1·1.73 m-2 分為兩組，記錄并檢測(cè)臨床和生化指標(biāo)，采用酶聯(lián)免疫法檢測(cè)血清內(nèi)脂素水平，MDRD公式法計(jì)算腎小球?yàn)V過率(GFR)。結(jié)果 MS組和對(duì)照組年齡性別匹配。與

2、對(duì)照組比較，MS組患者血清內(nèi)脂素(對(duì)數(shù)值)和肌酐水平顯著升高(1.06±0.16)vs(0.98±0.25)ng/ml，P <0.05;(73.20±13.95)vs(63.93±13.78)mol/L，P<0.01;GFR水平顯著減低(90.88±19.91)vs(109.10±32.43)ml·min-1·1.73 m-2，P<0.01;GFR減低的MS患者血清內(nèi)脂素水平明顯高于GFR正常的MS患者(1.11±0.15)vs(1.03±0.16)ng

3、/ml,P<0.05;直線相關(guān)分析GFR與血清內(nèi)脂素水平呈顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.19，P<0.05);多元線性回歸分析顯示血清內(nèi)脂素水平是GFR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(=-0.17，P<0.01)。結(jié)論 血清內(nèi)脂素水平與MS患者腎功能密切相關(guān)，可能是MS患者腎臟病變的重要參與因素。 【關(guān)鍵詞】 代謝綜合征; 內(nèi)臟脂肪素;腎功能;腎小球?yàn)V過率【Abstract】 Objective To investigate the concentration of serum visfatin and renal function, and their relationsh

4、ip in metabolic syndrome(MS). Methods A total of 85 patients with MS and 88 controls were included. The patients were further divided into two groups: 58 cases with Glomerular filtration rate (GFR)90 ml·min-1·1.73 m-2 and 27 cases with GFR<90 ·min-1·1.73 m-2. Serum visfati

5、n concentration was measured by enzyme immunoassay method. Results Compared with age and sexmatched controls, the concentrations of serum visfatin and creatinine were significantly elevated in MS patients (1.06±0.16) vs (0.98±0.25) ng/ml，P<0.05;(73.20±13.95) vs (63.93±13.7

6、8) mol/L，P<0.01); the GFR was significantly decreased (90.88±19.91) vs(109.10±32.43) ml·min-1·1.73 m-2(P<0.01); and the concentration of serum visfatin was significantly higher in patients with GFR90 ml·min-1·1.73 m-2 than that in patients with GFR<

7、90 ml·min-1·1.73 m-2 (1.11±0.15) vs (1.03±0.16) ng/ml, P<0.05). Linear correlation analysis showed that GFR was significantly negatively related to serum visfatin(r=-0.19，P<0.05). Multiple stepwise regression analysis revealed that elevated concentration of serum vi

8、sfatin was an independent risk factor for reduced GFR(=-0.17，P<0.01). Conclusions Elevated concentration of serum visfatin significantly correlates with the declined renal function in MS. Visfatin may participate in renal damage in MS.【Key words】 Metabolic syndrome; Visfatin; Renal function;

9、Glomerular filtration rate 內(nèi)臟脂肪素(Visfatin，內(nèi)脂素)是一種新近得到重新認(rèn)識(shí)的脂肪細(xì)胞因子，主要在腹部?jī)?nèi)臟脂肪中表達(dá)1，因其與代謝、動(dòng)脈粥樣硬化以及炎癥關(guān)系密切而倍受關(guān)注。研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)脂素在代謝綜合征(MS)患者中顯著升高2，另一項(xiàng)體外研究發(fā)現(xiàn)它可能通過作用于系膜細(xì)胞，產(chǎn)生多種炎性因子及纖維化因子參與糖尿病腎病的發(fā)生3。因此推測(cè)內(nèi)脂素可能參與了MS患者腎臟損害的發(fā)生。為此，本研究通過檢測(cè)MS患者血清內(nèi)脂素和肌酐水平，計(jì)算GFR，旨在證實(shí)MS患者的內(nèi)脂素與腎功能的關(guān)系，并初步探討其在MS腎損害中的作用。1 對(duì)象與方法1.1 對(duì)象 根據(jù)2005年IDF發(fā)布的MS

10、全球診斷標(biāo)準(zhǔn)4，在中心性肥胖(腰圍，男90 cm，女80 cm)的基礎(chǔ)上合并以下任何兩項(xiàng)即可診斷MS：(1)甘油三酯(TG)水平升高1.7 mmol/L或已經(jīng)進(jìn)行針對(duì)此項(xiàng)血脂異常的治療;(2)高密度脂蛋白膽固醇(HDLC)減低：男性<1.0 mmol/L，女性<1.3 mmol/L，或已經(jīng)進(jìn)行針對(duì)此項(xiàng)血脂異常的治療;(3)血壓升高：收縮壓130 mmHg或舒張壓85 mmHg，或已經(jīng)診斷高血壓并開始治療;(4)空腹血糖(FPG)升高5.6 mmol/L，或已經(jīng)接受相應(yīng)治療，或此前已經(jīng)診斷為2型糖尿病。選取住院及門診MS患者85例，年齡(55.46±8.49

11、)歲，男34例，女51例;選取正常對(duì)照組88例(來自我院健康查體志愿者)，年齡(53.05±8.57)歲，男性37例，女性51例。MS患者按GFR90 ml·min-1·1.73 m-2和GFR<90 ml·min-1·1.73 m-2分為兩組，前者58例，后者27例。所有患者均無原發(fā)性腎臟病史。所有研究對(duì)象均知情同意。1.2 方法1.2.1 標(biāo)本采集 所有入選病例均隔夜禁食1214 h，次日清晨抽取空腹肘靜脈自凝血標(biāo)本兩份，一份送本院檢驗(yàn)科測(cè)定血清生化指標(biāo)，另一份待其凝血后離心并分離血清，置于-80低溫凍存，集中用于血清內(nèi)脂素的

12、測(cè)定。1.2.2 生化指標(biāo)檢測(cè) FPG、血清總膽固醇(TC)、TG、HDLC、低密度脂蛋白膽固醇(LDLC)、肌酐的測(cè)定采用酶法，均在Bayer ADVIA 1650全自動(dòng)生化分析儀上進(jìn)行測(cè)定。血清胰島素的測(cè)量用放射免疫法(試劑由北京Dongya 公司生產(chǎn))。1.2.3 內(nèi)脂素的測(cè)定 應(yīng)用酶聯(lián)免疫分析法(試劑由美國(guó)Phoenix Pharmaceutical公司生產(chǎn))，批內(nèi)變異系數(shù)小于5%，批間變異系數(shù)小于14%。1.2.4 計(jì)算公式 胰島素抵抗指數(shù)：HOMAIR=FINS×FBG/22.5;GFR的計(jì)算采用MDRD公式：GFR (ml·min-1·1.73 m-

13、2)=186×肌酐(mg/ml-1.154×年齡(歲)-0.203×女性×0.742。1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS16.0軟件包進(jìn)行。正態(tài)分布計(jì)量資料用x±s表示，非正態(tài)分布資料經(jīng)由對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換成正態(tài)分布。兩組間參數(shù)比較采用兩組獨(dú)立樣本資料的t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料比較采用2檢驗(yàn)。參數(shù)間行Pearson線性相關(guān)及多元線性逐步回歸分析確定參數(shù)之間的變化依存關(guān)系。2 結(jié) 果2.1 對(duì)照組與MS組的臨床與生化特征 2組年齡性別匹配。與對(duì)照組比較，MS組血壓、體重指數(shù)(BMI)、腰臀比、FPG、TG、TC、LDLC、HOMAIR顯著增高，HDLC顯著減低(表1

14、)。2.2 MS患者血清內(nèi)脂素、肌酐和GFR的變化 MS組患者血清log內(nèi)脂素為(1.06±0.16)ng/ml，對(duì)照組為(0.98±0.25)ng/ml，兩組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);MS組患者血清肌酐水平為(73.20±13.95)mol/L，對(duì)照組血清肌酐水平為(63.93±13.78)mol/L，兩組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。MS組患者GFR水平為(90.88±19.91)ml·min-1·1.73 m-2，對(duì)照組患者GFR水平為(109.10±32.43

15、)ml·min-1·1.73 m-2，兩組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)(表1)。2.3 GFR減低的MS患者血清內(nèi)脂素水平變化 GFR<90 ml·min-1·1.73 m-2的MS患者血清log內(nèi)脂素(1.11±0.15)ng/ml明顯高于GFR90 ml·min-1·1.73 m-2的MS患者(1.03±0.16)ng/ml(P<0.05)。2.4 相關(guān)性分析結(jié)果 線性相關(guān)分析結(jié)果顯示，GFR與年齡(r=-0.25，P<0.01)、收縮壓 (r=-

16、0.26，P<0.01)、舒張壓(r=-0.18，P<0.05)、TC(r=-0.24，P<0.01)、TG(r=-0.18，P<0.05)、LDL(r=-0.24，P<0.01)、HOMAIR(r=-0.19，P<0.05)和log內(nèi)脂素(r=-0.19，P<0.05)呈負(fù)相關(guān)。以GFR為應(yīng)變量的多元線性逐步回歸分析結(jié)果顯示年齡(=-0.28，P<0.01)、收縮壓(=-0.23，P<0.01)、TC(=-0.16，P<0.05)、 TG(=-0.16，

17、P<0.05)和log內(nèi)脂素(=-0.17，P<0.01)進(jìn)入回歸方程，提示年齡、收縮壓、TC、TG和血清內(nèi)脂素水平是GFR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。表1 對(duì)照組和代謝綜合征組各指標(biāo)比較與對(duì)照組比較：1)P<0.01，2)P<0.053 討 論本研究的主要發(fā)現(xiàn)：(1)MS患者血清內(nèi)脂素和肌酐水平顯著升高;GFR顯著減低;而GFR減低的MS患者血清內(nèi)脂素水平進(jìn)一步顯著升高;(2)血清內(nèi)脂素水平與GFR顯著相關(guān);(3)血清內(nèi)脂素水平是GFR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。提示內(nèi)脂素可能是MS患者腎臟病變的重要參與因素。MS和許多臨床疾病如2型糖尿病、心血管疾病等的相關(guān)

18、性已被人們熟識(shí)并深入研究。而作為慢性腎臟疾病獨(dú)立危險(xiǎn)因素這一觀點(diǎn)是近幾年才逐漸達(dá)成共識(shí)的。眾多研究表明MS的各個(gè)組分均可引起和加重腎臟損害，而腎臟疾病也常出現(xiàn)胰島素抵抗及高血壓、脂代謝紊亂、高尿酸血癥等MS的各項(xiàng)異常，可見MS與腎臟疾病關(guān)系密切。來自美國(guó)的調(diào)查數(shù)據(jù)5顯示MS患者發(fā)生CKD的風(fēng)險(xiǎn)是非MS患者的2.6倍，并且發(fā)生CKD的風(fēng)險(xiǎn)隨著MS組分的增加而進(jìn)一步升高。提示MS是慢性腎臟病的重要危險(xiǎn)因素。我們的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)MS組的血清肌酐水平較對(duì)照組顯著升高，GFR顯著降低;并且提示MS在尚未出現(xiàn)慢性腎臟病之前已經(jīng)開始出現(xiàn)血清肌酐的升高和GFR的降低。進(jìn)一步的單因素和多因素相關(guān)分析結(jié)果顯示腎功能

19、的減退與年齡、收縮壓、膽固醇和甘油三酯等因素相關(guān)，與以往的報(bào)道結(jié)果相似6。近年來對(duì)MS腎臟損傷機(jī)制的研究發(fā)現(xiàn)，脂肪組織作為內(nèi)分泌器官可分泌脂肪細(xì)胞因子如瘦素、脂聯(lián)素、抵抗素，前炎性因子如IL1、IL6、TNF、單核細(xì)胞趨化蛋白1等，這些因子在腎臟損傷中的作用已經(jīng)逐步得到證實(shí)。晚近發(fā)現(xiàn)一種新型脂肪因子內(nèi)脂素與肥胖、血糖和血脂代謝及動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系密切。它具有胰島素樣的降血糖作用;可以通過脂肪細(xì)胞上的胰島素受體促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)化為甘油三酯并在前脂肪細(xì)胞中積聚1;并且具有煙酰胺磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶活性7，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞的成熟8。臨床研究2顯示2型糖尿病患者血漿內(nèi)脂素水平明顯升高，合并MS者水平更高，提示

20、血漿內(nèi)脂素與2型糖尿病及MS的發(fā)生發(fā)展可能有密切關(guān)系。做為MS的重要靶器官之一，內(nèi)脂素和腎臟損害的關(guān)系也開始引起研究者的關(guān)注，目前發(fā)現(xiàn)血液透析患者的血清內(nèi)脂素水平顯著升高9;腹膜透析患者中同樣發(fā)現(xiàn)血清內(nèi)脂素水平的升高10，但是在MS腎損害中有關(guān)內(nèi)脂素的研究尚未見報(bào)道。我們的研究結(jié)果顯示GFR減低的MS患者血清內(nèi)脂素水平顯著升高，經(jīng)過單因素和多因素相關(guān)分析，我們首次在MS中發(fā)現(xiàn)內(nèi)脂素與GFR獨(dú)立相關(guān)，提示內(nèi)脂素可作為MS患者早期腎功能受損的標(biāo)志物，同時(shí)也是MS發(fā)生腎損害的危險(xiǎn)因素，很可能是MS患者腎臟病變的重要參與因素。內(nèi)脂素如何參與MS患者的腎臟損害? Erten等10在透析患者中報(bào)道內(nèi)脂素水

21、平與炎癥前因子IL6和TNF相關(guān)，而另一項(xiàng)研究也提示CKD患者血清內(nèi)脂素水平的升高可能與體內(nèi)的炎癥狀態(tài)有關(guān)11，最近的一項(xiàng)體外實(shí)驗(yàn)3發(fā)現(xiàn)高糖刺激腎臟系膜細(xì)胞可以產(chǎn)生內(nèi)脂素，并且內(nèi)脂素又可作用于腎臟系膜細(xì)胞，產(chǎn)生TGF ，PAI1及I型膠原，參與糖尿病腎病的發(fā)生。聯(lián)系上述的一些研究結(jié)果，提示我們內(nèi)脂素或許是一前炎性因子，其誘導(dǎo)產(chǎn)生的炎性因子以及它們之間的相互作用參與慢性腎臟病的發(fā)生和發(fā)展，因此在MS腎損害中闡明內(nèi)脂素的致病機(jī)制將為其防治提供新的思路。值得進(jìn)一步深入研究?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】 1 Fukuhara A，Matsuda M，Nishizawa M，et al.Visfatin：a prote

22、in secreted By viseeral fat that mimics the efects of insulinJ.Science，2005;307：42630.2 韋秀英,胡世紅,鄒勁濤,等.血漿內(nèi)臟脂肪素對(duì)2型糖尿病和代謝綜合征發(fā)生的影響J.中國(guó)老年醫(yī)學(xué)雜志，2009;29:11023.3 Song HK，Lee MH，Kim BK,et al.Visfatin：a new player in mesangial cell physiology and diabetic nephropathyJ.Am J Physiol Renal Physiol，2008;295(5):148

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