藥物性肝損害

1、1藥物性肝損藥物性肝損Drug-induced liver injuryDrug-induced liver injuryDILIDILI2定義定義流行病學(xué)流行病學(xué)病因病因機(jī)制機(jī)制臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)主主 要要 內(nèi)內(nèi) 容容分型分型診斷診斷治療治療預(yù)后預(yù)后3 在藥物使用過(guò)程中，因藥物本身、其代在藥物使用過(guò)程中，因藥物本身、其代謝產(chǎn)物或由于特殊體質(zhì)對(duì)藥物的超敏感性或謝產(chǎn)物或由于特殊體質(zhì)對(duì)藥物的超敏感性或耐受性降低所導(dǎo)致的肝臟損傷稱為藥物性肝耐受性降低所導(dǎo)致的肝臟損傷稱為藥物性肝損傷。損傷。定定 義義4 全球所有藥物不良反應(yīng)中，藥肝等總發(fā)生全球所有藥物不良反應(yīng)中，藥肝等總發(fā)生率為率為10%-15%，暴發(fā)

2、性肝衰竭，暴發(fā)性肝衰竭5%。 法國(guó)，普通人群中發(fā)病率約為法國(guó)，普通人群中發(fā)病率約為13.9/100000，其中，其中，12%住院，死亡率為住院，死亡率為6%； 日本，近日本，近10年藥肝發(fā)生率增加年藥肝發(fā)生率增加10倍。倍。 我國(guó)，藥肝約占因肝病住院病人總數(shù)的我國(guó)，藥肝約占因肝病住院病人總數(shù)的5%，老年人中，老年人中40%肝損害為藥物肝損害。肝損害為藥物肝損害。流流 行行 病病 學(xué)學(xué)5中成藥：六味地黃丸、固腸止瀉丸、銀屑膠囊、中成藥：六味地黃丸、固腸止瀉丸、銀屑膠囊、補(bǔ)脾益腸丸、腎康膠囊、烏靈膠囊等補(bǔ)脾益腸丸、腎康膠囊、烏靈膠囊等中藥湯劑：雷公藤、何首烏、黃連、金銀花、大中藥湯劑：雷公藤、何首

3、烏、黃連、金銀花、大黃等黃等抗生素：頭孢類、大環(huán)內(nèi)酯類、喹諾酮類及其它抗生素：頭孢類、大環(huán)內(nèi)酯類、喹諾酮類及其它抗生素抗生素抗結(jié)核藥：異煙肼、利福平、比嗪酰胺、乙胺丁抗結(jié)核藥：異煙肼、利福平、比嗪酰胺、乙胺丁醇醇病病 因因6解熱鎮(zhèn)痛藥：對(duì)乙酰氨基酚（歐美常見(jiàn)）、撲熱解熱鎮(zhèn)痛藥：對(duì)乙酰氨基酚（歐美常見(jiàn)）、撲熱息痛、去痛片、消炎痛、布洛芬息痛、去痛片、消炎痛、布洛芬心血管疾病用藥：胺碘酮、卡托普利、依那普利、心血管疾病用藥：胺碘酮、卡托普利、依那普利、硝苯地平、纈沙坦、辛伐他汀等硝苯地平、纈沙坦、辛伐他汀等降糖藥：二甲雙胍、格列本脲、吡格列酮降糖藥：二甲雙胍、格列本脲、吡格列酮甲狀腺疾病藥物：丙基

4、硫氧嘧啶、甲基硫氧嘧啶、甲狀腺疾病藥物：丙基硫氧嘧啶、甲基硫氧嘧啶、甲硫咪唑甲硫咪唑病病 因因7鎮(zhèn)靜藥：地西泮、阿普唑侖等。鎮(zhèn)靜藥：地西泮、阿普唑侖等。腫瘤化療藥：紫杉醇、順鉑、環(huán)磷酰胺、吡柔比腫瘤化療藥：紫杉醇、順鉑、環(huán)磷酰胺、吡柔比星、氟尿嘧啶星、氟尿嘧啶免疫抑制劑：環(huán)孢素、硫唑嘌呤免疫抑制劑：環(huán)孢素、硫唑嘌呤其他：奧美拉唑、西咪替丁、甲羥孕酮片、卡馬其他：奧美拉唑、西咪替丁、甲羥孕酮片、卡馬西平、保健品、減肥藥西平、保健品、減肥藥/茶、吡喹酮等。茶、吡喹酮等。病病 因因81、藥物本身及其毒性代謝產(chǎn)物引起的中毒性肝損、藥物本身及其毒性代謝產(chǎn)物引起的中毒性肝損傷。傷。2、藥物代謝產(chǎn)物改變肝細(xì)

5、胞蛋白質(zhì)形成新抗原，、藥物代謝產(chǎn)物改變肝細(xì)胞蛋白質(zhì)形成新抗原，啟動(dòng)機(jī)體細(xì)胞啟動(dòng)機(jī)體細(xì)胞/體液免疫，引起免疫介導(dǎo)肝損傷。體液免疫，引起免疫介導(dǎo)肝損傷。3、不同年齡、性別、妊娠、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)以及遺傳因、不同年齡、性別、妊娠、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)以及遺傳因素使機(jī)體對(duì)不同藥物的敏感性不同。素使機(jī)體對(duì)不同藥物的敏感性不同。4、肝內(nèi)外疾病的存在以及長(zhǎng)期飲酒是增加藥物性、肝內(nèi)外疾病的存在以及長(zhǎng)期飲酒是增加藥物性肝損害發(fā)病的危險(xiǎn)因素。肝損害發(fā)病的危險(xiǎn)因素。發(fā)發(fā) 病病 機(jī)機(jī) 制制9DILI與病毒、酒精等引起的肝損臨床表現(xiàn)相似，無(wú)特異性。與病毒、酒精等引起的肝損臨床表現(xiàn)相似，無(wú)特異性。常見(jiàn)癥狀：乏力、食欲減退、厭油膩、惡心、嘔吐

6、、上腹脹等常見(jiàn)癥狀：乏力、食欲減退、厭油膩、惡心、嘔吐、上腹脹等癥狀，發(fā)病初期常見(jiàn)發(fā)熱、皮疹、瘙癢等過(guò)敏現(xiàn)象。癥狀，發(fā)病初期常見(jiàn)發(fā)熱、皮疹、瘙癢等過(guò)敏現(xiàn)象。其次：尿黃、皮膚鞏膜黃染、肝區(qū)不適、肝脾腫大。其次：尿黃、皮膚鞏膜黃染、肝區(qū)不適、肝脾腫大。嚴(yán)重者可出現(xiàn)肝功能衰竭、進(jìn)行性黃疸、出血傾向及肝性腦病。嚴(yán)重者可出現(xiàn)肝功能衰竭、進(jìn)行性黃疸、出血傾向及肝性腦病。部分患者無(wú)明顯的臨床癥狀，僅在體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)肝功能異常。部分患者無(wú)明顯的臨床癥狀，僅在體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)肝功能異常。臨臨 床床 表表 現(xiàn)現(xiàn)10發(fā)病急緩程度：發(fā)病急緩程度：急性：急性：90%，病程一般在，病程一般在3個(gè)月以內(nèi)。個(gè)月以內(nèi)。慢性：慢性： 3個(gè)

7、月。個(gè)月。分分 型型11 肝功能檢測(cè)國(guó)際藥肝分型標(biāo)準(zhǔn)：肝功能檢測(cè)國(guó)際藥肝分型標(biāo)準(zhǔn)： 肝細(xì)胞型肝細(xì)胞型: 丙氨酸轉(zhuǎn)移酶（丙氨酸轉(zhuǎn)移酶（ALT）2ULN,堿性磷酸酶堿性磷酸酶 （ALP）正常或同期檢測(cè)）正?；蛲跈z測(cè)ALT/ALP5淤膽型：淤膽型：ALT2ULN，ALT正常或同期檢測(cè)正?；蛲跈z測(cè) ALT/ALP2ULN，2ALT/ALP6%）或白細(xì)胞增加。淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化實(shí)驗(yàn)或巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制實(shí)驗(yàn)陽(yáng)性。除外其它因素（感染、脂肪性等）引起的肝內(nèi)淤膽或肝細(xì)胞損害。再次應(yīng)用相同藥物，可再度發(fā)生肝損害（慎用）。具有肝內(nèi)淤膽或肝細(xì)胞損害的病理改變，但不符合其它疾病所致。凡具有上述1和5項(xiàng)，再加其他項(xiàng)的任何2項(xiàng)

8、，即可考慮診斷。診診 斷斷 13立即停用引起肝損害或可疑的藥物。立即停用引起肝損害或可疑的藥物。早期促進(jìn)體內(nèi)藥物清除和排泄：洗胃、導(dǎo)瀉、吸附清除早期促進(jìn)體內(nèi)藥物清除和排泄：洗胃、導(dǎo)瀉、吸附清除胃腸道殘留藥物，應(yīng)用血液透析、血液超濾促進(jìn)藥物排泄。胃腸道殘留藥物，應(yīng)用血液透析、血液超濾促進(jìn)藥物排泄。支持治療：臥床休息，補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)、維持電解質(zhì)平衡，密支持治療：臥床休息，補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)、維持電解質(zhì)平衡，密切監(jiān)測(cè)肝功能指標(biāo)，維護(hù)重要臟器功能。切監(jiān)測(cè)肝功能指標(biāo)，維護(hù)重要臟器功能。藥物治療：解毒類保肝藥（還原性谷胱甘肽、肝泰樂(lè)、藥物治療：解毒類保肝藥（還原性谷胱甘肽、肝泰樂(lè)、硫普羅寧等）、促肝細(xì)胞再生藥（多烯磷脂酰膽堿）、抗硫普羅寧等）、促肝細(xì)胞再生藥（多烯磷脂酰膽堿）、抗氧化劑（維生素氧化劑（維生素C）、糖皮質(zhì)激素等。）、糖皮質(zhì)激素等。肝功能衰竭：可選擇人工肝支持治療、肝移植。肝功能衰竭：可選擇人工肝支持治療、肝移植。治治 療療14 大多數(shù)大多數(shù)患者患者的臨