調(diào)血脂藥與抗動脈粥樣硬化藥課件

1、調(diào)血脂藥與抗動脈粥樣硬化藥第二十七章調(diào)血脂藥與抗動脈粥樣硬化藥Lipid-modulating and Antiatherosclerotic Drugs中國藥科大學(xué)中藥藥理教研室調(diào)血脂藥與抗動脈粥樣硬化藥2大綱要求1、掌握：調(diào)血脂藥物的分類及代表藥，HMGCoA還原酶抑制劑、考來烯胺、普羅布考的藥理作用、作用機制、臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)。2、熟悉：煙酸，多烯脂肪酸類，苯氧酸類，抗氧化劑抗動脈硬化作用。3、了解：血脂及動脈硬化的關(guān)系，保護(hù)動脈內(nèi)皮藥硫酸多糖類的藥理作用。調(diào)血脂藥與抗動脈粥樣硬化藥3概述略調(diào)血脂藥與抗動脈粥樣硬化藥4第一節(jié) 調(diào)血脂藥一 降低TC和LDL的藥物（一）他汀類羥甲基戊二酸甲

2、酰輔酶A（3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA，HMG-CoA）還原酶抑制劑洛伐他?。╨ovastatin）辛伐他?。╯imvastatin）lovastatin的甲基化衍生物普伐他?。╬ravastatin）美伐他汀的活性代謝產(chǎn)物氟伐他汀（fluvastatin）阿伐他?。╝torvastatin）調(diào)血脂藥與抗動脈粥樣硬化藥一 降低TC和LDL的藥物HMG-CoA還原酶是合成膽固醇的限速酶；他汀類化學(xué)結(jié)構(gòu)中開環(huán)羥基酸部分與HMG-CoA的化學(xué)結(jié)構(gòu)十分類似；因此，可于膽固醇合成的早期階段，競爭性地抑制HMG-CoA還原酶；抑制肝細(xì)胞合成膽固醇，使膽固醇含量減少。5第一節(jié)

3、 調(diào)血脂藥調(diào)血脂藥與抗動脈粥樣硬化藥及作用機制6【藥理作用】2 非調(diào)血脂作用一）他汀類他汀類有明顯的調(diào)血脂作用對LDLC的降低作用最強，TC次之1 調(diào)血脂作用 降TG作用很弱調(diào)血脂作用呈劑量依賴性，用藥2周出現(xiàn)明顯療效，46周達(dá)高峰HDLC略有升高。1 改善血管內(nèi)皮功能，提高血管內(nèi)皮對擴血管物質(zhì)的反應(yīng)性2 抑制血管平滑肌細(xì)胞（VSMCs）的增殖和遷移，促進(jìn)VSMCs凋亡3 減少動脈壁巨噬細(xì)胞及泡沫細(xì)胞的形成，使動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定和縮小4 降低血漿C反應(yīng)蛋白，減輕動脈粥樣硬化過程的炎性反應(yīng)5 抑制單核細(xì)胞-巨噬細(xì)胞的黏附和分泌功能6 抑制血小板聚集和提高纖溶活性等第一節(jié) 調(diào)血脂藥降低TC和LD

4、L的藥物調(diào)血脂藥與抗動脈粥樣硬化藥7肝中LDL受體表達(dá)LDL IDL清除肝中Apo B-100合成VLDL合成一）他汀類HMG-CoA還原酶Ch合成第一節(jié) 調(diào)血脂藥調(diào)血脂藥與抗動脈粥樣硬化藥【臨床應(yīng)用】3 也可用于 型糖尿病和腎病綜合征引起的高Ch血癥82 對于病情較嚴(yán)重者可與膽汁酸結(jié)合樹脂合用。一）他汀類1 主要用于雜合子家族性和非家族性 a、b和型高脂蛋白血癥第一節(jié) 調(diào)血脂藥降低TC和LDL的藥物調(diào)血脂藥與抗動脈粥樣硬化藥9【不良反應(yīng)及注意事項】2）轉(zhuǎn)氨酶升高、肌酸磷酸激酶（CPK）升高。3） 偶有橫紋肌溶解癥,與苯氧酸類如吉非貝齊、煙酸類、紅霉素、環(huán)孢素合用可加重，應(yīng)引起重視4）孕婦及有

5、活動性肝?。ɑ蜣D(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高）者禁用一）他汀類1）較少而輕，大劑量應(yīng)用時患者偶可出現(xiàn)胃腸反應(yīng)、肌痛、皮膚潮紅、頭痛等暫時性反應(yīng)。第一節(jié) 調(diào)血脂藥降低TC和LDL的藥物調(diào)血脂藥與抗動脈粥樣硬化藥二） 膽汁酸結(jié)合樹脂考來烯胺（消膽胺，cholestyramine）考來替泊（降膽寧，colestipol）此類藥物進(jìn)人腸道后不被吸收，與膽汁酸牢固結(jié)合阻滯膽汁酸的肝腸循環(huán)和反復(fù)利用，從而大量消耗Ch，使血漿TC和LDL-C水平降低。其強度與劑量有關(guān)， apo B也相應(yīng)降低，但 HDL幾無改變。對TG和VLDL的影響較小。10第一節(jié) 調(diào)血脂藥降低TC和LDL的藥物調(diào)血脂藥與抗動脈粥樣硬化藥11CH 吸收肝

6、CHCH 轉(zhuǎn)化成膽汁酸【作用機制】CH7- 羥化酶肝.膽汁酸腸道膽汁酸重吸收考來烯胺膽汁酸腸道絡(luò)合物排出體外7- 羥化酶活性腸膽汁酸重吸收第一節(jié) 調(diào)血脂藥降低TC和LDL的藥物 膽汁酸結(jié)合樹脂調(diào)血脂藥與抗動脈粥樣硬化藥肝CH肝細(xì)胞表面LDL受體LDL 向肝中轉(zhuǎn)移LDL清除LDL-C、TCHMGCoA還原酶活性肝合成CH與HMGCoA還原酶抑制劑合用 ，降脂作用增強12第一節(jié) 調(diào)血脂藥降低TC和LDL的藥物 膽汁酸結(jié)合樹脂調(diào)血脂藥與抗動脈粥樣硬化藥二） 膽汁酸結(jié)合樹脂【臨床應(yīng)用】適用于 a及 b及家族性雜合子高脂蛋白血癥對純合子家族性高 Ch血癥無效對 b型高脂蛋白血癥者，應(yīng)與降TG和 VLDL

7、的藥物配合應(yīng)用。13第一節(jié) 調(diào)血脂藥降低TC和LDL的藥物 膽汁酸結(jié)合樹脂調(diào)血脂藥與抗動脈粥樣硬化藥二） 膽汁酸結(jié)合樹脂【不良反應(yīng)】 少數(shù)人用后可能有便秘、腹脹、曖氣和食欲減退等，一般在兩周后可消失，若便秘過久，應(yīng)停藥。 偶可出現(xiàn)短時的轉(zhuǎn)氨酶升高、高氯酸血癥或脂肪痢等 可干擾脂溶性維生素吸收。14第一節(jié) 調(diào)血脂藥降低TC和LDL的藥物 膽汁酸結(jié)合樹脂調(diào)血脂藥與抗動脈粥樣硬化藥15二、降低TG及VLDL的藥物(一)貝特類【藥理作用】貝特類既有調(diào)血脂作用也有非調(diào)脂作用。 能降低血漿TG、VLDLC、TC、LDLC；能升高HDLC。但是各種貝特類的作用強度不同，吉非羅齊、非諾貝特和苯扎貝特較強非調(diào)脂

8、作用有抗凝血、抗血栓和抗炎性作用等，共同發(fā)揮抗動脈粥樣硬化的效應(yīng)。第一節(jié) 調(diào)血脂藥調(diào)血脂藥與抗動脈粥樣硬化藥【作用機制】第一節(jié) 調(diào)血脂藥 二、降低TG及VLDL的藥物（一）貝特類1）抑制乙酰輔酶A羧化酶，減少脂肪酸從脂肪組織進(jìn)入肝合成TG及VLDL2） 增強LPL活化，加速CM和VLDL的分解代謝3） 增加HDL的合成，減慢HDL的清除，促進(jìn)膽固醇逆化轉(zhuǎn)運4） 促進(jìn)LDL顆粒的清除。研究發(fā)現(xiàn)非諾貝特能激活類固醇激素受體類的核受體-過氧化物酶體增殖激活受體（peroxisome proliferatoractivated receptor-, PPAR-），調(diào)節(jié)LPL、apoC、apoAI等基因

9、的表達(dá)，降低apo C轉(zhuǎn)錄、增加LPL和apoAI的生成。16調(diào)血脂藥與抗動脈粥樣硬化藥一）貝特類【臨床應(yīng)用】用于原發(fā)性高 TG血癥對III型高脂蛋白血癥和混合型高脂蛋白血癥有較好的療效亦可用于型糖尿病的高脂蛋白血癥17第一節(jié) 調(diào)血脂藥 二、降低TG及VLDL的藥物調(diào)血脂藥與抗動脈粥樣硬化藥二）煙酸（nicotinic acid）【藥理作用】 降低血漿TG和VLDL，降低LP（a）【作用機制】 煙酸降低細(xì)胞cAMP的水平，使脂肪酶的活性降低，脂肪組織中的TG不易分解出FFA, 肝合成TG的原料不足，減少VLDL的合成和釋放, 使LDL來源減少。煙酸還抑制TXA2的生成，增加PGI2的生成，發(fā)揮

10、抑制血小板聚集和擴張血管的作用。18第一節(jié) 調(diào)血脂藥 二、降低TG及VLDL的藥物調(diào)血脂藥與抗動脈粥樣硬化藥19【作用機制】升高 HDL是由于使 TG濃度降低導(dǎo)致 HDL分解代謝減少所致,有利于 Ch的逆行轉(zhuǎn)運煙酸降低細(xì)胞cAMP的水平，使脂肪酶的活性降低，脂肪組織中的 TG不易分解出 FFA第一節(jié) 調(diào)血脂藥調(diào)血脂藥與抗動脈粥樣硬化藥20二）煙酸（nicotinic acid）【藥理作用】煙酸為維生素B族之一，大劑量煙酸能降低血清TG，預(yù)防實驗性動脈粥樣硬化，并證明其抗動脈粥樣硬化作用與在體內(nèi)轉(zhuǎn)化煙酚胺的作用無關(guān)；煙酸降低血漿TG和VLDL，服后14h生效。降低LDL作用慢而弱，用藥57日生效

11、，35周達(dá)Emax與膽汁酸結(jié)合樹脂伍用，作用增強，升高血漿 HDL最近認(rèn)為煙酸是少有的降低LP(a)的藥物第一節(jié) 調(diào)血脂藥 二、降低TG及VLDL的藥物調(diào)血脂藥與抗動脈粥樣硬化藥二）煙酸（nicotinic acid）【臨床應(yīng)用】 廣譜調(diào)血脂藥，對b和型最好。適用于混合型高脂血癥、高TG血癥、低HDL血癥及高LP（a）血癥?！静涣挤磻?yīng)及注意事項】皮膚潮紅及瘙癢，刺激胃黏膜，加重或引起消化道潰瘍，偶有肝功異常血尿酸增多、糖耐量降低等。潰瘍病、糖尿病及肝功異常者禁用。21第一節(jié) 調(diào)血脂藥 二、降低TG及VLDL的藥物調(diào)血脂藥與抗動脈粥樣硬化藥三、降低Lp（a）的藥物脂蛋白（a）（Lp（a） 是血漿

12、中一種特殊的脂蛋白，其理化性質(zhì)和組成與LDL有很大的共同性流行病學(xué)調(diào)查證明，血漿 LP（a）升高是動脈粥樣硬化的獨立危險因素，也是PTCA后再狹窄的危險因素。降低血漿 LP（a）水平，已經(jīng)成為防治AS研究的熱點。22第一節(jié) 調(diào)血脂藥調(diào)血脂藥與抗動脈粥樣硬化藥23第二節(jié) 抗氧化劑氧自由基（oxygen free radical）在動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮重要作用。1）氧自由基可使血管內(nèi)皮損傷；已經(jīng)證明Ox-LDL影響動脈粥樣硬化病變發(fā)生和發(fā)展的多個過程，2）LP（a）和VLDL也可被氧化增強致動脈粥樣硬化作用；3）具抗動脈粥樣硬化效應(yīng)的HDL也可被氧化，轉(zhuǎn)化為致動脈粥樣硬化因素。因此，防止

13、氧自由基脂蛋白的氧化修飾，已成為阻止動脈粥樣硬化發(fā)生和發(fā)展的重要措施。調(diào)血脂藥與抗動脈粥樣硬化藥24第二節(jié) 抗氧化劑調(diào)血脂藥與抗動脈粥樣硬化藥第二節(jié) 抗氧化劑普羅布考（丙丁酚，probucol）【藥理作用】為疏水性抗氧化劑，抗氧化作用強（為維生素E的5-6倍），進(jìn)人體內(nèi)分布于各脂蛋白，本身被氧化為普羅布考自由基，阻斷脂質(zhì)過氧化，減少脂質(zhì)過氧化物的產(chǎn)生，減緩動脈粥樣硬化病變的一系列過程。能抑制 HMG COA還原酶，使Ch合成減少并能增加 LDL的清除，血漿 LDLC水平降低，HDL-C降低30%，.對VLDL、TG影響較少提高 HDL數(shù)量和活性，增加 HDL的轉(zhuǎn)運效率，使Ch逆轉(zhuǎn)運清除加快。2

14、5第二節(jié) 抗氧化劑調(diào)血脂藥與抗動脈粥樣硬化藥第二節(jié) 抗氧化劑【作用機制】普羅布考的抗動脈粥樣硬化作用可能是抗氧化和調(diào)血脂作用的綜合結(jié)果。1抗氧化作用2調(diào)血脂作用3對動脈粥樣硬化病變的影響【臨床應(yīng)用】用于各型高 Ch血癥對繼發(fā)于腎病綜合征或糖尿病的型脂蛋白血癥也有效。有報道普羅布考可預(yù)防PTCA后的再狹窄。26第二節(jié) 抗氧化劑調(diào)血脂藥與抗動脈粥樣硬化藥27第三節(jié) 多烯脂肪酸n3型多烯脂肪酸二十碳五烯酸（ eicosapentaenoic acid， EPA）二十二碳六烯酸（ docosahe。enolc acid, DHA）1調(diào)血脂作用降低 TG及 VLDL TG的作用較強，升高 HDL C，明顯升高 HDL2， apo Aapo A 比值明顯加大。DHA能降低 TC和LDLC，而 EPA作用弱調(diào)血脂藥與抗動脈粥樣硬化藥n3型多烯脂肪酸2非調(diào)血脂作用抗血小