第二章臨床藥物代謝動力學(xué)(ch)(2)

1、第2章 臨床藥物代謝動力學(xué)第1節(jié) 概 述何謂藥物代謝動力學(xué)(pharmacokinetics，簡稱藥代動力學(xué)、PK)，是應(yīng)用動力學(xué)原理與數(shù)學(xué)模型，定量研究藥物在生物體內(nèi)吸收(absorption)、分布(distribution)、代謝(metabolism)和排泄(elimination)過程隨時間變化動態(tài)規(guī)律的一門學(xué)科。開展藥物代謝動力學(xué)研究的意義：指導(dǎo)臨床合理用藥：通過研究臨床用藥過程中人體對于藥物處置的動力學(xué)過程以及各種臨床條件對體內(nèi)過程的影響，計算及預(yù)測血藥水平，制定最佳給藥方案、劑量和給藥頻度，指導(dǎo)合理用藥。例如對一些安全范圍比較窄的藥物，進行血藥濃度監(jiān)測。例如根據(jù)時辰藥物代謝動力

2、學(xué)研究結(jié)果，調(diào)整某些藥物的給藥劑量（茶堿白天少服、氨基糖苷類抗生素晚上少服）或設(shè)計更合理的劑型（如抗心絞痛藥緩控釋劑型）。例如通過遺傳藥理學(xué)藥物代謝多態(tài)性的研究指導(dǎo)臨床合用藥。有助于新藥的開發(fā) 藥物代謝動力學(xué)研究成為生物藥劑學(xué)的研究基礎(chǔ)（如提高生物利用度研究、緩控釋劑型的研制等）。 通過藥物在體內(nèi)代謝產(chǎn)物和代謝機制的研究，可以發(fā)現(xiàn)生物活性更高、更安全的新藥（如研究氯雷他定代謝產(chǎn)物活性更強的洛他定、對地西泮代謝產(chǎn)物的研究，得到系列活性代謝產(chǎn)物多數(shù)已開發(fā)上市。） 是新藥臨床試驗的重要內(nèi)容：如期臨床試驗中的新藥臨床動力學(xué)研究，是制訂新藥給藥方案的依據(jù)。充實基礎(chǔ)藥理學(xué)理論，深化人們對藥物作用的認識本章

3、將著重介紹藥物代謝動力學(xué)的基本概念、基本原理，主要藥動學(xué)參數(shù)及其意義。第2節(jié) 藥物的體內(nèi)過程前已述，藥物代謝動力學(xué)是定量研究藥物在生物體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄規(guī)律的一門學(xué)科。一般地，藥物要產(chǎn)生藥效或毒性，必須先經(jīng)吸收進入血液，然后隨血流分布到組織中,部分藥物還在肝臟等組織中發(fā)生代謝，藥物及其代謝物經(jīng)膽汁、腎臟等途徑排泄出體外。藥物在體內(nèi)自始至終都處于動態(tài)變化之中。（一） 吸 收(absorption)概念：吸收是指藥物未經(jīng)化學(xué)變化從給藥部位進入血液循環(huán)的過程。通常用吸收速度和程度來表示，如生物利用度。影響藥物吸收的因素有藥物制劑因素（如藥物理化性質(zhì)（如粒徑大小、溶解度和藥物的晶型等）、處方中

4、賦型劑的性質(zhì)與種類、制備工藝、藥物的劑型以及處方中相關(guān)藥物的性質(zhì)等）和生理病理因素（病人的生理特點如胃腸pH、 胃腸活動性、肝功能及肝腸血流灌注情況、胃腸結(jié)構(gòu)和腸道菌叢狀況、年齡、性別、遺傳因素及病人飲食特點等）藥物在不同部位的吸收：藥物在胃腸道中的吸收及影響因素：口服給藥是常用的給藥方式，也是最安全、方便和經(jīng)濟的方式。因消化道各部位組織結(jié)構(gòu)以及相應(yīng)的pH值不同，對藥物的吸收能力與吸收速度也是不同的。藥物的吸收通常與吸收表面積、血流速率、藥物與吸收表面接觸時間長短以及藥物濃度有關(guān)。大多數(shù)藥物在胃腸中吸收是被動擴散的，因此脂溶性的、非離子型藥物易吸收。影響因素藥物和劑型：口服藥物制劑，藥物經(jīng)過釋

5、放、溶解和跨膜轉(zhuǎn)運三過程。藥物制劑的釋放速率和在胃腸中的溶解速率影響藥物吸收速率和程度。不同的制劑因藥物釋放速率和溶解速率不同，吸收速率不同。如果藥物的釋放速率和溶解速率大于跨膜轉(zhuǎn)運速率，則藥物的跨膜轉(zhuǎn)運速率是吸收的限速因素。如果藥物的釋放速率和溶解速率慢，釋放速率和溶解速率是藥物吸收的限制因素。如灰黃霉素在胃腸道溶液中很難溶解。當(dāng)固體給藥時，由于沒有足夠的時間溶解，因而吸收不完全。延長胃腸排空時間，可增加該類藥的吸收。胃腸排空作用延緩胃排空時間，有利于一些堿性藥物在胃中溶解，因此會促進其進入腸道吸收；對于某些酸性藥物則相反。食物對不同藥物在胃腸道中吸收影響不一。（延緩：如利福平(rifamp

6、icin)、異煙肼(isoniazide)、左旋多巴等；促進：如硝基呋喃妥因(nitrofurantion)、克拉霉素）腸蠕動對藥物吸收是必要的，適當(dāng)?shù)哪c蠕動可促進固體藥物制劑的崩解和溶解，有利于藥物的吸收，但另一方面， 蠕動加快又使一些溶解度小的藥物或有特殊轉(zhuǎn)運的藥物，因其在腸內(nèi)停留時間縮短，反而使其吸收不完全。首過效應(yīng)(first pass effect)：藥物在到達體循環(huán)之前，經(jīng)腸道、腸壁和肝臟的代謝分解，使進入體內(nèi)的相對藥量降低，這種現(xiàn)象稱之為首過效應(yīng)首過效應(yīng)大的藥物，口服給藥往往生物利用度很低，或個體差異大，難以獲得滿意的療效。對于這類藥物最好采取其它給藥途徑，避免首過效應(yīng)。腸上皮的

7、外排機制近來研究發(fā)現(xiàn)在腸粘膜細胞上存在P-糖蛋白等外排系統(tǒng)，使得通過其它轉(zhuǎn)運途徑進入上皮細胞中的藥物外排到腸腔，這也可能是多種藥物生物利用度低的原因之一。疾病有胃腸疾病的人往往藥物吸收變異較大，這種變異與疾變的部位及嚴重程度無直接聯(lián)系，故難以預(yù)測。藥物相互作用 當(dāng)兩個或以上的藥物合用時，可通過以下途徑影響藥物的吸收：（1）改變腸腔pH，使藥物的解離度發(fā)生改變；（2）改變藥物的溶解度；（3）影響胃腸蠕動或胃排空；（4）形成復(fù)合物；（5）吸附劑作用；（6）抑制前藥活化；（7）競爭同一轉(zhuǎn)運載體。藥物在其他部位的吸收： 藥物在口腔粘膜中吸收：藥物在口腔粘膜可以看成是被動擴散。不經(jīng)過肝臟而直接進入心臟，

8、避免了肝臟的首過代謝。 藥物在直腸粘膜中吸收：直腸給藥仍然存在肝臟的首過效應(yīng)可能性。另外直腸給藥吸收不規(guī)則，劑量難以控制。 藥物透皮膚吸收：皮膚可以簡單地分為四個層次：角質(zhì)層、生長皮層、真皮層和皮下脂肪組織。經(jīng)皮吸收藥物的主要屏障是角質(zhì)層，一般認為，脂溶性強的藥物，由于可以與角質(zhì)層中脂質(zhì)相溶，角質(zhì)層屏障作用小，而分子量大、極性或水溶性的化合物難以通過。對于一些局部外用藥物可以考慮用皮膚吸收制劑,有時利用藥物皮膚吸收特點,制成透皮吸收制劑,以達到緩釋和控釋目的。在制劑中增加促吸收劑，可以增加藥物的透皮吸收作用，以達到全身用藥的目的。 藥物在肺部的吸收：藥物吸收快，可避免肝腸分解，若用于肺部治療，

9、則可得到局部用的目的。但這種方式的缺點是藥物的劑量難以控制，藥物也會對肺上皮細胞產(chǎn)生刺激。 藥物在眼部吸收：1）簡單、經(jīng)濟。2）避免肝首過效應(yīng)。3）眼部刺激性。4）劑量損失。5）藥物在眼部的停留時間短。 藥物在鼻腔粘膜中吸收：對于許多分子量小于1000的藥物吸收迅速有效，避免肝、胃腸的代謝。 藥物在肌肉中吸收：肌肉注射給藥也是常用的給藥途徑之一，水溶性藥物注入肌肉后，迅速吸收，吸收速率取決于注射部位的血流速率。 藥物在皮下部位吸收 一般來說，皮下注射給藥吸收緩慢，可以維持穩(wěn)定的效應(yīng)。（二） 分 布(distribution)藥物吸收進入循環(huán)后，向各個臟器和組織的轉(zhuǎn)運稱為分布。藥物進入血液后，隨

10、血液分布到機體各組織中。藥物首先分布于血流速率快的組織，然后分布到肌肉、皮膚或脂肪等血流速率慢的組織。藥物的分布類型取決于生理因素和藥物的理化性質(zhì)，包括組織血流速率、生理性屏障存在、藥物與組織的親和力、藥物的脂溶性、藥物與血漿蛋白結(jié)合情況等。1.組織血流速率，又稱灌注速率（perfusion rate）藥物從血液向組織分布的速率受到血流灌注速率和藥物經(jīng)膜擴散兩個因素的影響。若藥物是脂溶性小分子，則藥物很容易通過組織細胞膜，或通過結(jié)構(gòu)疏松的毛細管壁，此時擴散因素不是藥物分布的限制因素，而組織血流灌注速率成為限制因素。2.膜擴散速率(membrane diffusion-rate)許多藥物進入血流

11、后,快速分布到各組織, 但往往難于進入到腦等具有生理性屏障的組織。藥物進入這些組織必須通過相應(yīng)的屏障。體內(nèi)主要生理性屏障有血腦屏障（blood brain-barrier，BBB）、胎盤屏障（placental barrier）和血睪屏障( blood testis barrier)等。藥物透過這些屏障多以被動轉(zhuǎn)運為主，往往取決于藥物的脂溶性和解離度，膜擴散速率是主要限速因素。血腦屏障的特點：血腦屏障（BBB）是指血-腦（blood-to-blood）及血-腦脊液(blood-to-cerebrospinal fluid)構(gòu)成的屏障。主要的屏障是腦毛細血管內(nèi)皮細胞構(gòu)成的屏障。與其它組織不同的是

12、腦毛細血管內(nèi)皮細胞緊密聯(lián)接，缺乏孔道轉(zhuǎn)運和胞飲轉(zhuǎn)運。限制了一些極性大、電荷性高和大分子化合物通過血腦屏障進入腦內(nèi)。脂溶性藥物多數(shù)是通過被動轉(zhuǎn)運進入腦內(nèi)，其難易程度往往取決于脂溶性大小和分子大小。影響藥物通過血腦屏障的因素：（1）藥物的脂溶性：藥物通過血腦屏障與脂溶性存在一閾值，脂溶性超過閾值，在一定的范圍，隨脂溶性增加，藥物通透性線性增加，最后通透性達極值，即不再隨脂溶性增加而增加。（2）分子量大?。海?）生理因素和病理因素：滲透壓：高滲透性溶液可顯著開放血腦屏障，促進藥物進入腦內(nèi)；某些疾病：如中風(fēng)、驚厥、腦水腫等也會引起血腦屏障滲透性開放。各種作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物或毒物：如化學(xué)致驚劑，金

13、屬離子鋁和鉛等可引起不可逆地BBB開放。各種原因引起的腦損傷如腦缺血、缺氧，腦外傷等均可不同程度地影響血腦屏障的通透性。炎癥及其炎癥介質(zhì)通過各種機制促進BBB開放。（4）藥物相互作用：某些藥物可能通過作用于同一載體，而影響藥物的轉(zhuǎn)運。如p-糖蛋白抑制劑環(huán)孢素A(cyclosporin A)通過抑制BBB上的P-糖蛋白功能，促進多種藥物如柔紅霉素（doxorubicin）、尼莫地平(nimodipine)等進入腦內(nèi)。3. 藥物與血漿蛋白的結(jié)合：藥物進入血液后，通常與血漿中蛋白質(zhì)結(jié)合，只有游離的藥物才能透過生物膜進入到相應(yīng)的組織或靶器官，產(chǎn)生效應(yīng)或進行代謝與排泄。因此結(jié)合型藥物起著類似的藥庫作用。

14、藥物進入到相應(yīng)組織后也會與組織中蛋白結(jié)合，也起到藥庫作用。這類貯庫對于藥物作用和維持時間長短有十分重要的意義。藥物與血漿蛋白結(jié)合的程度常以結(jié)合藥物的濃度與總濃度比值表示，稱為血漿蛋白結(jié)合率。酸性藥物主要與白蛋白結(jié)合；堿性藥物主要與1酸性糖蛋白或脂蛋白結(jié)合；許多內(nèi)源性物質(zhì)及維生素等主要與球蛋白結(jié)合。這種結(jié)合是可逆的，結(jié)合與解離處于動態(tài)平衡。當(dāng)結(jié)合率大于0.9，表示高度結(jié)合；而低于0.2，則血漿蛋白結(jié)合很低。對于血漿蛋白結(jié)合率高的藥物，在藥物結(jié)合達飽和時，再增加給藥量，血藥濃度驟增。注意：兩種藥物競爭血漿蛋白的同一結(jié)合部位可使蛋白結(jié)合率低的藥物在血漿中的游離濃度顯著增加，產(chǎn)生毒性反應(yīng)。（三） 代

15、謝(metabolism)藥物代謝：藥物進入體內(nèi)后，發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)上的變化，又稱為生物轉(zhuǎn)化(biotransformation)。藥物進入機體后主要以兩種方式消除：是藥物不經(jīng)任何代謝而直接以原型隨糞便和尿液排出體外；是部分藥物在體內(nèi)經(jīng)代謝后，再以原型和代謝物的形式隨糞便和尿液排出體外。將藥物的代謝和排泄統(tǒng)稱為消除（elimination）。藥物的代謝是藥物從體內(nèi)消除的主要方式之一。藥物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化主要有兩個步驟：第一步：稱為相代謝反應(yīng)，藥物在這相反應(yīng)中被氧化、還原或水解；催化相反應(yīng)的酶主要為肝微粒體中的細胞色素P450酶(P450)，因此肝臟是藥物生物轉(zhuǎn)化的主要部位。第二步：稱為相代謝反應(yīng)，

16、藥物在這一相反應(yīng)中與一些內(nèi)源性的物質(zhì)（如葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸等結(jié)合或經(jīng)甲基化、乙?；笈懦鲶w外，催化相反應(yīng)的酶有許多，其中主要的有葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶、谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶、磺基轉(zhuǎn)移酶和乙?；D(zhuǎn)移酶等。 在上述的代謝反應(yīng)中由P450酶所催化的相反應(yīng)是藥物在體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵性步驟，因為這一步反應(yīng)常常是藥物從體內(nèi)消除的限速步驟，它可以影響到藥物的許多重要的藥動學(xué)特性，如藥物的半衰期、清除率和生物利用度等。 藥物的代謝反應(yīng)大致可以分為氧化、還原、水解和結(jié)合四大類型，前三者屬相代謝反應(yīng)，結(jié)合反應(yīng)屬相代謝反應(yīng)。藥物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后的活性變化：一般來說，藥物在體內(nèi)經(jīng)過代謝轉(zhuǎn)化后，極性增加，這有利于藥物的排泄

17、。但藥物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后，其代謝物藥理活性變化較為復(fù)雜，概括起來大致有下列幾種變化：1代謝物活性或毒性降低：多數(shù)藥物經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化后活性降低或失活，其代謝物的藥理作用減弱或消失，2形成活性代謝物：許多藥物在體內(nèi)可以形成活性代謝物，其活性與母藥相比大致有以下幾種情況：代謝物活性小于母藥代謝物的活性與母藥相當(dāng) 代謝物活性大于母藥，如氯雷他定的代謝物去羧乙氧基氯雷他定的抗組胺活性大于氯雷他定，因此通過活性代謝物來尋找更為安全有效的藥物是目前新藥開發(fā)研究的一條重要線索。3形成毒性代謝物：如對乙酰氨基酚在體內(nèi)可以形成具有肝毒性的中間代謝產(chǎn)物；磺胺噻唑的乙酰化產(chǎn)物溶解度降低，導(dǎo)致在腎小管析出結(jié)晶，引起腎損害。4前

18、藥(prodrug)的代謝激活：有些藥物本身沒有藥理活性，需在體內(nèi)經(jīng)代謝激活，才能發(fā)揮作用（如硫唑嘌呤經(jīng)硫醚水解變?yōu)?-巰基嘌呤），稱這種藥物為前體藥物(prodrug)。前體藥物一般是通過第相代謝反應(yīng)被激活，再通過第和第相代謝反應(yīng)失活和消除。前藥的制備是藥物結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化規(guī)律的一種成功的應(yīng)用，它可以提高藥物作用的選擇性，降低藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率，并可克服某些制劑的缺點。如抗帕金森氏病藥左旋多巴和抗高血壓藥甲基多巴，可迅速進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)原，在那里分別代謝為多巴胺和-甲基去甲腎上腺素，發(fā)揮治療作用，一方面提高了藥物作用的選擇性，另一方面降低了兩者的外周不良反應(yīng)發(fā)生率。因而代謝過程并不等于解毒過

19、程。影響藥物代謝的因素：藥物在體內(nèi)的代謝轉(zhuǎn)化一般是在酶的催化下進行的，體內(nèi)參與藥物代謝的酶主要是肝臟的P450酶，P450酶的一個重要的特性就是可以被誘導(dǎo)或抑制，同時P450酶存在明顯的種族、年齡和性別的差異，且具有明顯的多態(tài)性，這些因素都會影響到肝藥酶的含量和活性，必然會對藥物的代謝轉(zhuǎn)化產(chǎn)生影響，從而使藥物的效應(yīng)和藥動學(xué)行為產(chǎn)生相應(yīng)的變化。影響藥物代謝的因素大致可有下列的幾種：。代謝相互作用：由于P450酶的可以被誘導(dǎo)或抑制。許多臨床常用的藥物可以對P450酶產(chǎn)生誘導(dǎo)或抑制作用，因此當(dāng)兩種或兩種以上的藥物合用時就會出現(xiàn)藥物間的代謝相互作用。如苯巴比妥、卡馬西平、苯妥英鈉、利福平、地噻米松及乙

20、醇等可使肝藥酶的活性增加，稱之為肝藥酶誘導(dǎo)劑，它們可以加速其它藥物的代謝而使藥效減弱。有些藥物如氯霉素、別嘌呤醇、異煙肼、酮康唑、西咪替丁和保泰松等可以抑制P450酶，使其活性降低，使其它藥物的代謝減慢而藥效增強。（酮康唑可以抑制特非那丁的代謝，使特非那丁的血藥濃度大幅提高而導(dǎo)致致命性的室性心律失常）藥物間的代謝抑制一般被認為是一種潛在危險，應(yīng)盡量加以避免。因此了解聯(lián)合用藥時藥物間的潛在代謝相互作用具有十分重要的臨床意義，可以提高臨床用藥的安全性和有效性。種屬差異性：不同種屬的P450同工酶的組成是不同的，因此同一種藥物在不同種屬的動物和人體內(nèi)的代謝途徑和代謝產(chǎn)物可能是不同的。這是由于P450

21、在不同種屬中的基因表達上的差異所造成的，P450在不同種屬的動物和人體內(nèi)的表達有質(zhì)和量的差異，因此不同種屬的動物和人體內(nèi)的CYP450酶的底物和產(chǎn)物的特異性及P450酶的活性可以不同。這是造成藥物等外源性物質(zhì)在不同種屬中代謝差異的主要原因。年齡和性別差異：年齡的影響：機體的許多生理機能（如肝、腎功能等）與年齡有關(guān)。兒童：肝臟尚未發(fā)育完全，因此肝藥酶的含量和活性較低，使藥物在體內(nèi)的代謝消除受到影響，以致出現(xiàn)毒副作用。（如新生兒肝臟缺乏葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶服用氯霉素可導(dǎo)致灰嬰綜合癥）老年人：心、肝、腎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等器官的功能明顯衰退，肝臟和腎臟實質(zhì)減少，肝、腎血流量下降，尤其是肝中的藥物代謝酶的數(shù)量

22、和活性均有不同程度的降低，對藥物的代謝和排泄能力明顯降低，可使血藥濃度過高或作用持續(xù)時間過于持久而出現(xiàn)不良反應(yīng)甚至毒性。 性別的影響：多數(shù)藥物在人體內(nèi)的代謝沒有表現(xiàn)出明顯的性別差異，但有些藥物的體內(nèi)過程確實存在性別的差異，如利多卡因在女性體內(nèi)的半衰期比男性長；阿司匹林和利福平在女性體內(nèi)的血藥濃度高于男性；普萘洛爾、利眠寧和地西泮在女性體內(nèi)的清除率低。女性在月經(jīng)周期、懷孕和哺乳期能夠通過改變藥物的吸收、分布和清除而對有些藥物的體內(nèi)過程產(chǎn)生影響，使藥物的藥動學(xué)行為表現(xiàn)出明顯的性別差異。遺傳變異性：遺傳變異是造成藥物的體內(nèi)過程出現(xiàn)個體差異的主要原因之一。因為大多數(shù)藥物在體內(nèi)通過各種酶的代謝轉(zhuǎn)化而消除

23、，而體內(nèi)許多參與藥物代謝的酶如P450酶、N-乙酰轉(zhuǎn)移酶、甲基轉(zhuǎn)移酶、硫酸轉(zhuǎn)移酶、葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶、乙醇脫氫酶和乙醛脫氫酶等均存在遺傳變異，使這些酶的含量或活性在不同的個體間表現(xiàn)出明顯的差異，造成這些藥物代謝酶具有遺傳多態(tài)性，出現(xiàn)不同的遺傳表型即強代謝型（或快代謝型）和弱代謝型（或慢代謝型）。對于弱代謝者而言，藥物在體內(nèi)的代謝能力減弱，因而藥物從體內(nèi)的消除減慢，藥物的消除半衰期明顯延長，同時血藥濃度和AUC顯著升高，其結(jié)果是藥理效應(yīng)的增強，甚至引起毒副作用，此外由于原型藥物的顯著升高，反復(fù)多次用藥時易引起藥物的蓄積而產(chǎn)生蓄積性毒性。對于強代謝者而言則正好與此相反。如奧美拉唑在人群中的藥動學(xué)存在

24、非常顯著的個體差異，主要是由于參與其羥化代謝的CYP2C19發(fā)生遺傳變異，表現(xiàn)出明顯的遺傳多態(tài)性，使人群中不同個體CYP2C19的羥化代謝能力存在較大的差異，按代謝能力的大小可將人群分為強代謝者（EMs）和弱代謝者(PMs)，弱代謝者中的消除半衰期明顯延長，其AUC值顯著升高。病理狀態(tài)：當(dāng)肝功能嚴重不足時，會對主要經(jīng)肝臟代謝轉(zhuǎn)化的藥物的代謝產(chǎn)生非常顯著的影響。經(jīng)肝臟代謝激活的藥物，如可的松、強的松等的代謝激活作用被減弱，其療效也被減弱。 主要經(jīng)肝臟代謝失活的藥物如甲苯磺丁脲、氯霉素等的代謝減弱，作用則被加強。肝血流量減少而使肝血流限制性清除的藥物如普萘洛爾、利多卡因等的代謝速率減慢。（四） 排

25、 泄(elimination)定義：藥物的原形或其代謝產(chǎn)物通過排泄器官排出體外的過程稱為排泄。主要排泄途徑為腎臟排泄和膽汁排泄。1腎排泄：腎臟是最重要的排泄器官腎臟排泄藥物及其代謝物涉及三個過程：腎小球的濾過（glomerular filtration）：只有游離藥物才能濾過，濾液中藥物濃度與血漿中游離藥物濃度相等。當(dāng)游離藥物腎清除率大于腎小球濾過率（glomerular filtration rate, GFR，約為125 ml/min），提示存在腎小管的主動分泌。腎小管主動分泌（active secretion）：包括兩個主動轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，一個主動分泌弱酸性藥物，一個分泌弱堿性藥物。兩個系統(tǒng)均

26、為非特異性，若有兩個分泌機制相同的藥物合并應(yīng)用，可發(fā)生競爭性抑制。如丙磺舒阻斷分泌青霉素，從而延長其療效。腎小管重吸收（reabsorption）：當(dāng)游離藥物腎清除率小于腎小球濾過率時，提示存在腎小管重吸收（主動、被動）。藥物在腎小管重吸收主要是被動重吸收（簡單擴散），具有下列特點：脂溶性大的藥物易被再吸收，排泄緩慢；藥物代謝物極性通常大于原形藥，易被排泄；尿液pH影響藥物的解離度，進而影響藥物重吸收。堿化尿液使酸性藥物在尿中離子化，酸化尿液使堿性藥物在尿中離子化，阻止藥物重吸收，從而可加速藥物排泄，這是藥物中毒常用的解毒方法。2膽汁排泄：膽汁排泄是原型藥物的次要排泄途徑，但是多數(shù)藥物的代謝產(chǎn)

27、物，尤其是水溶性代謝產(chǎn)物的主要排泄途徑。藥物及其代謝物經(jīng)膽汁排泄往往是主動過程。目前已發(fā)現(xiàn)了三個轉(zhuǎn)運系統(tǒng)即有機酸、有機堿和中性有機物等（也存在同類藥物相互競爭的現(xiàn)象，如丙磺舒抑制利福平及吲哚美辛的膽汁排泄）。肝腸循環(huán)（enterohepatic cycle）：某些藥物，尤其是膽汁排泄分數(shù)高的藥物， 經(jīng)膽汁排泄至十二指腸后，被重吸收，稱之為肝腸循環(huán)。也有一些結(jié)合型代謝物經(jīng)膽汁排泄到腸道后，在腸道菌的作用下，水解釋放出原型藥物，也會再次吸收形成肝腸循環(huán)。因此抑制腸道菌的生成，有可能影響肝腸循環(huán)。由于膽囊排空是間斷的，藥物的再次吸收，有可能使血藥濃度出現(xiàn)雙峰或多峰。第三節(jié) 藥代動力學(xué)基本概念藥物動力

28、學(xué)研究的主要目標就是揭示藥物在體內(nèi)的動態(tài)變化規(guī)律性。藥物在體內(nèi)經(jīng)歷吸收（absorption）、分布（distribution）、代謝（metabolism）和排泄（excretion）過程的處置，自始至終都處于動態(tài)變化之中，且藥物的體內(nèi)處置過程非常復(fù)雜，受到體內(nèi)諸多因素的影響，為了揭示藥物在體內(nèi)的動態(tài)變化規(guī)律，常常要借助數(shù)學(xué)的方法來闡明體內(nèi)藥量隨時間而變化的規(guī)律性。即根據(jù)體內(nèi)藥量和時間的數(shù)據(jù)，建立一定的數(shù)學(xué)模型，求得相應(yīng)的藥動學(xué)參數(shù)，通過這些參數(shù)來描述藥物體內(nèi)過程的動態(tài)變化規(guī)律，以幫助我們了解藥物作用的規(guī)律性，闡明藥物的作用和毒性產(chǎn)生的物質(zhì)基礎(chǔ)，進而指導(dǎo)臨床制定合理的給藥方案，提高用藥的安全

29、性和合理性，同時對新藥的開發(fā)研究和評價也有一定的指導(dǎo)意義。藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)的處理分析方法：房室模型（compartment model）分析法：房室模型理論從速度論的角度出發(fā)，把機體看成是由若干個房室（compartment）組成的一個完整的系統(tǒng)，稱之為房室模型。房室模型中的房室劃分主要是依據(jù)藥物在體內(nèi)各組織或器官的轉(zhuǎn)運速率而確定的，只要藥物在其間的轉(zhuǎn)運速率相同或相似，就可歸納成為一個房室，但這里所指的房室只是數(shù)學(xué)模型中的一個抽象概念，并不代表解剖學(xué)上的任何一個組織或器官，因此房室模型的劃分具有抽象性和主觀隨意性。但房室的概念又是與體內(nèi)各組織器官的生理解剖學(xué)特性（如血流量、膜通透性等）有一定的聯(lián)

30、系。同一房室中的各組織部位的藥物濃度并不一定相同，但藥物在其間的轉(zhuǎn)運速率是相同或相似的。根據(jù)藥物在體內(nèi)的動力學(xué)特性，房室模型可分為一房室模型、二房室模型和多房室模型。（在應(yīng)用房室模型研究藥物的動力學(xué)特征時，假定藥物在各房室間的轉(zhuǎn)運速率以及藥物從房室中消除的速度均符合一級反應(yīng)動力學(xué)（反應(yīng)速度與反應(yīng)物的量（或濃度）成正比，dx/dtKX），故房室模型又稱線性房室模型，只適合于描述屬于線性動力學(xué)藥物的體內(nèi)過程。）一房室模型是指藥物在體內(nèi)迅速達到動態(tài)平衡，即藥物在全身各組織部位的轉(zhuǎn)運速率是相同或相似的，此時把整個機體視為一個房室，稱之為一房室模型。按一房室模型處置的藥物靜注給藥后，其血藥濃度-時間曲線

31、呈單指數(shù)函數(shù)的特征，即半對數(shù)血藥濃度-時間曲線呈直線關(guān)系。二房室模型則是將機體分為兩個房室，即中央室（central compartment）和外周室（peripheral compartment），中央室由一些血流比較豐富、膜通透性較好、藥物易于灌注的組織（如心、肝、腎、肺等）組成，藥物往往首先進入這類組織，血液中的藥物可迅速與這些組織中的藥物達到動態(tài)平衡；把血流不太豐富、藥物轉(zhuǎn)運速度較慢的，且難于灌注的組織（如脂肪、靜止?fàn)顟B(tài)的肌肉等）歸并成一個房室，稱為外周室，這些組織中的藥物與血液中的藥物需經(jīng)一段時間方能達到動態(tài)平衡。；按二房室模型處置的藥物靜注給藥后，其血藥濃度-時間曲線呈現(xiàn)出雙指數(shù)函

32、數(shù)的特征，即半對數(shù)血藥濃度-時間曲線呈雙指數(shù)曲線。非房室模型的的統(tǒng)計矩(statistical moment)方法:在運用房室模型估算藥動學(xué)參數(shù)時所選擇模型將直接影響到計算結(jié)果,而在實際工作中模型嵌合具有不確定性，實際數(shù)據(jù)和房室經(jīng)典理論有時吻合不理想。20世紀70年代前后有人提出以非房室模型來處理藥動學(xué)數(shù)據(jù)。非房室模型統(tǒng)計矩方法不受經(jīng)典房室模型的限制，適用于任何房室，僅僅假設(shè)藥物末端以單指數(shù)消除，以概率論和數(shù)理統(tǒng)計學(xué)中的統(tǒng)計矩方法為理論，對數(shù)據(jù)進行解析。目前已被各國藥品審品當(dāng)局推薦采用。藥代動力學(xué)中的（速率）動力學(xué)過程：通常按藥物轉(zhuǎn)運速度與藥物量或濃度之間的關(guān)系，可將藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運過程分為一

33、級、零級和米曼速率過程。l一級速率（線性速率）過程，又稱為線性動力學(xué)（linear pharmacokinetics）過程。大多數(shù)藥物的吸收、分布和消除都是以被動擴散的方式轉(zhuǎn)運，任一時刻體內(nèi)藥物的消除速率與體內(nèi)當(dāng)時的藥量成正比。k為一級速率常數(shù)在目前臨床使用的藥物中，絕大多數(shù)藥物在體內(nèi)的動力學(xué)過程屬于線性藥物動力學(xué)。這類藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運和消除速率常數(shù)呈現(xiàn)為劑量或濃度非依賴性（dose independent），表現(xiàn)為血藥濃度或血藥濃度曲線下面積與劑量呈正比（如藥物半衰期、清除率等為常數(shù)，AUC、Cmax與劑量成正比變化）。2非線性動力學(xué)（nonlinear pharmacokinetics）過

34、程零級速率過程藥物的消除速率在任何時間都恒定，與藥物濃度無關(guān)，稱為零級動力學(xué)過程。k為零級速率常數(shù)。特點：零級動力學(xué)過程是主動轉(zhuǎn)運的特點，任何耗能的逆濃度梯度轉(zhuǎn)運的藥物，因劑量過大，超過其負荷能力，均可出現(xiàn)飽和限速，而成為零級動力學(xué)過程。在臨床常用藥物中，苯妥英鈉、阿司匹林、雙香豆素及丙磺舒的代謝過程屬零級速率。米曼氏(Michaelis-Menten)速率過程定義：藥物體內(nèi)的消除速率受酶活力限制，在低濃度時表現(xiàn)為一級速率過程，而在高濃度時由于酶系統(tǒng)飽和，表現(xiàn)為零級過程。式中dCdt是指t時的藥物消除速率，Vm是該過程的最大速率，Km是米曼常數(shù)，它表示消除速率達到Vm一半時的藥物濃度。特點：當(dāng)

35、劑量或濃度較低時，CKm ，分母中的C可以忽略不計，則上式可簡化（相當(dāng)于一級過程）當(dāng)劑量或濃度較高時，CKm，分母中的Km可以忽略不計，則上式簡化為m（相當(dāng)于零級過程）此時t1/2與初濃度成正比關(guān)系 t1/2=C0/(2Vm)，即t1/2隨C0而遞增。當(dāng)劑量或濃度適中時，則上式不變 （藥物在體內(nèi)的消除呈現(xiàn)為混合型）非線性藥物動力學(xué)的動力學(xué)特征總結(jié)如下： 1高濃度時為零級過程。 2低濃度時為近似的一級過程。 3消除速率和半衰期不再為常數(shù)，而與初濃度C0有關(guān)。4AUC與劑量不成比例。非線性藥物動力學(xué)的研究對臨床上一些治療指數(shù)較窄的藥物（如苯妥英等）來說意義非常重大，了解它們的藥動學(xué)特征，有利于避免

36、出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)和保證臨床療效。目前新藥的藥動學(xué)研究中規(guī)定，必須對藥動學(xué)性質(zhì)進行研究，即研究不同劑量下藥物的藥動學(xué)行為是否發(fā)生變化。3 藥代動力學(xué)參數(shù)及其意義：藥動學(xué)參數(shù)(pharmacokinetic parameter)是反映藥物在體內(nèi)動態(tài)變化規(guī)律性的一些常數(shù)，如吸收、轉(zhuǎn)運和消除速率常數(shù)、表觀分布容積、消除半衰期等。通過這些參數(shù)來反映藥物在體內(nèi)經(jīng)時過程的動力學(xué)特點及動態(tài)變化規(guī)律性。如根據(jù)藥動學(xué)參數(shù)的特性，設(shè)計和制訂安全有效的給藥方案，包括給藥劑量、給藥間隔和最佳的給藥途徑等。有些參數(shù)還是評價藥物制劑質(zhì)量的重要指標，在藥劑學(xué)和新藥的開發(fā)研究中常常被用于制劑的體內(nèi)質(zhì)量評價。1半衰期（half

37、life，t1/2）定義：包括吸收半衰期(t1/2Ka)、分布半衰期(t1/2a)和消除半衰期，其中消除半衰期最為重要，代表血藥濃度降低一半所需要的時間。特點：一級速率過程的t1/2與劑量無關(guān)，而與消除速率常數(shù)成反比(t1/20.693/k，因而是常數(shù))注意：肝腎功能降低時常伴有消除速率下降，若不調(diào)整用藥方案，藥物可能在體內(nèi)蓄積導(dǎo)致中毒。重復(fù)給藥時由于某些藥物可能誘導(dǎo)肝藥酶或激發(fā)腎轉(zhuǎn)運機制，導(dǎo)致與單次給藥后的半衰期不同。緩釋制劑使藥物吸收延長從而改變了藥物的表觀半衰期，藥物消除速率并未改變。由于某些組織儲存藥物或產(chǎn)生活性代謝物，藥物的效應(yīng)物半衰期可能明顯長于藥代動力學(xué)的消除半衰期。2生物利用度(bioavailability) 定義：生物利用度是指藥物經(jīng)血管外給藥后，藥物被吸收進入血液循環(huán)的速度和程度的一種量度。生物利用度可通過測定藥物進入全身血循環(huán)的相對量(AUC)表示吸收程度，用血藥峰濃度(Cmax)及達峰時間(Tmax)表示吸收速度。生物利用度可以分為絕對生物利用度和相對生物利用度。藥-時曲線 以時間為橫坐標，以藥物的一些特征數(shù)量(如體內(nèi)藥量、血藥濃度、尿藥排泄速度、累計尿藥量等)為縱坐標作出的各種曲線。若縱坐標取對數(shù)時作出的圖，則稱為半對數(shù)曲線。曲線下面積(area under concen