艾滋病治療研究進展

1、艾滋病治療研究進展院系:數(shù)學系 姓名：周立超 班級:2013級金融與財務外包1班 學號：2013065147自1970年人類出現(xiàn)首例愛滋病感染以來，艾滋病以驚人的速度在全球的迅速蔓延傳播,，人類正受到艾滋病病毒的嚴峻挑戰(zhàn)，對人類構成了嚴重的威脅。但是，科學家自始至終從沒有放棄對艾滋病治療的研究，并通過各種方法和手段，包括抗病毒療法、治療性疫苗和基因治療，還有我國傳統(tǒng)的中醫(yī)治療，都很有可能成為治療愛滋病的有效手段，我相信在不久的將來人類必將戰(zhàn)勝這個“世紀之病”?！娟P鍵詞】：愛滋病，抗病毒、疫苗、基因和中醫(yī)治療這篇文章通過對這些方法和手段的詳細介紹，來讓人們更加深入 的了解愛滋病病毒是通過什么方法

2、和手段來侵入人體T細胞，破壞人體免疫系統(tǒng)，以及我們可以通過什么方法和手段來阻止艾滋病病毒的侵入，來達到預防和治療愛滋病的目的。1 抗病毒治療抗病毒治療法又叫“雞尾酒療法”， 現(xiàn)稱為“高效抗逆轉錄病毒療法”， 【包括“ 逆轉錄酶抑制”、“蛋白酶抑制” 以及“融合酶抑制”這三種療法。下面將作詳細介紹。1.1 逆轉錄酶抑制劑1、2、3 逆轉錄酶抑制劑包括“核苷類逆轉錄酶抑制劑(NRTIs)”和“非核 苷類逆轉錄酶抑制劑(NNRTIs)”，其中NRTIs通過對阻斷病毒RNA基因的逆轉錄，即阻斷病毒的雙股DNA的形成，使病毒失去復制的模板。此類藥物首先進入被感染的細胞，然后結合到病毒DNA鏈的3末端，則

3、病毒不能再進行5到3磷酸二酯鍵的結合，競爭性抑制艾滋病病毒逆轉錄酶活性，可導致未成熟的DNA鏈合成終結，從而使病毒復制受到抑制。這些藥物包括齊多夫定、去羥肌苷、扎西他濱、司坦夫定、拉米夫定、阿巴卡韋等，但這些藥物也有一定的耐藥性，主要包括逆轉錄酶對底物的識別機制及對核苷(酸)類抑制劑的切除反應,并且核糖核酸酶氨活性對耐藥性的產生也有一定的影響。而NNRTIs 是一類在結構上差異很大，但作用機制相似的化合物。NNRTIs能與HIV1 RT特異性結合，結合位點與底物結合位點不在同一位置，因此NNRTIs對RT的抑制為非競爭性抑制。NNRTIs對細胞的毒性很小，而且在極低的濃度時也能抑制HIV1的復

4、制。這些天然藥物主要包括nevirapine，delavirdine 和efavirenz，但這些藥物容易使HIV 1RT產生突變，因為HIV1 RT的NNRTIs結合部位周圍氨基酸殘基很容易產生突變，形成抗性，因而限制了NNRTIs抗病毒潛力的發(fā)揮。1.2 蛋白酶抑制4 蛋白酶根據(jù)其作用機制不同分為4種:絲氨酸蛋白酶、半胱氨 酸蛋白酶，金屬蛋白酶和天冬氨?；鞍酌?。而HIV蛋白酶屬于天冬氨?；鞍酌福怯珊?9個氨基酸的多肽鏈形成的C 2 對稱的均二聚體，其天然產物包括淺藍菌素、鋅和利用體外藥物模型篩選的天然產物, 利用體外藥物模型篩選的天然產物一直是藥物或其前導物的主要來源，其以短肽為底物

5、作酶促反應，然后根據(jù)底物的有無標記和標記物的特點分別進行HPLC、放射性、熒光分析或ELISA檢測，從而可以得到一些有抑制HIV蛋白酶活性的物質。除此之外還有以以底物為基礎設計的HIV蛋白酶抑制、還原酰胺、次磷酸酯、，-二氟酮等HIV蛋白酶抑制劑。這些酶的特異性裂解活性對該病毒復制周期正常運轉和病毒毒粒成熟至關重要，是病毒復制必需的酶，可以作為抗HIV的藥物靶點 。1.3 融合酶抑制劑5眾所周知，HIV主要有兩個亞型（HIV-1HE HIV-2），其中HIV -1表面的糖蛋白 gp160在病毒與細胞融合過程中起重要作用。gp160 首先在細胞蛋白酶催化作用下裂解為gp120和gp41兩個功能片

6、段，gp120的主要功能是與輔助T淋巴細胞、巨噬細胞及樹突狀細胞表面的CD4蛋白及趨化因子周倜結合，引發(fā)病毒與細胞的粘附作用?，F(xiàn)可設計的多肽類細胞融合酶抑制劑可阻斷gp160的裂解，封閉gp120和gp41或抑制其相應受體和輔助受體的活性，即可達到抑制病毒與細胞融合的目的。由于逆轉錄酶抑制劑和蛋白酶抑制的一些毒副禁忌證，而且融合 酶抑制劑分子量小、結構簡單、生物毒性低和作用效果明顯等優(yōu)點，現(xiàn)已成為成為繼逆轉錄酶、蛋白酶、整合酶作用靶點之后又一個新型的藥物靶點，為抗AIDS藥物的開發(fā)與研究開辟了一個嶄新的領域。2 愛滋病疫苗 從疫苗的存在形式上看,可供選擇的HIV候選疫苗包括下列幾種:傳統(tǒng)疫苗(

7、滅活疫苗和減毒活疫苗)、合成肽和蛋白亞單位疫苗、DNA疫苗以及載體疫苗。2.1 傳統(tǒng)疫苗 6傳統(tǒng)疫苗包括滅活疫苗和減毒活疫苗，其中滅活疫苗是HIV 病毒經滅活處理，使其失去感染性但保留免疫原性而制得的疫苗。其優(yōu)點是以完整的病原體顆粒同機體的免疫系統(tǒng)發(fā)生相互作用，產生的免疫應答強而全面，且制備簡單。但研制較困難。原因是滅活過程不安全，且滅活后病毒的核酸仍完整，另外培養(yǎng)成本一也很高。所以目前滅活疫苗一般只用于HIV感染者。而減毒活疫苗是將HIV在體外或動物體內內長期傳代，也可用人工方法講一些重要基因去除缺失或造成功能喪失，使其失去致病性，但其制備方法也難保安全性，目前仍處于研究狀態(tài)。2.2 合成肽

8、和蛋白亞單位疫苗 合成多肽疫苗是運用肽合成技術制備的一種高純度制品。肽 合成技術在確定HIV蛋白的功能區(qū)和定位抗原決定簇過程中發(fā)揮了重要作用，能刺激人體免疫反應，可通過化學反應制備，目前也處于研究之中。蛋白亞單位疫苗可用細胞系或酵母重組表達出具有HIV膜蛋白基因的HIV疫苗，但其引起的體液免疫對病人體內分離的臨床毒株無效或效果差，所以目前研究的目標主要集中于提高已確定的膜蛋白上存在的保守中和表位的免疫原性。2.3 DNA疫苗 它是一種直接將編碼某種蛋白的外源基因導入人體和動物體內，借機體的細胞表達出模仿真病原體抗原的一種疫苗。DNA疫苗得益于基因工程技術，屬于基因治療的中的一種，下面是基因治療

9、將做詳細介紹。 2.4 載體疫苗 載體疫苗是以病毒或細菌作為載體來表達外源免疫基因的 疫苗。而HIV載體疫苗包括豆苗病毒、腺病毒、脊髓灰質炎病毒和卡介苗等。其中豆苗病毒和卡介苗屬于復制缺陷型疫苗，一般認為復制缺陷型安全性較好但其免疫原性不夠強，其誘導能力差，免疫不持久，這些問題有待克服。盡管愛滋病疫苗研究已取得了較大進展，但還未在臨床試驗中真 正能起保護作用的疫苗，艾滋病疫苗仍面臨著前所未有的挑戰(zhàn)?，F(xiàn)國際間已加強了合作，并探討吸引和企業(yè)參與HIV疫苗研究新機制，而我國也把研制艾滋病疫苗當作國家重點支持項目，把攻克艾滋病疫苗做出中國應有的貢獻。 3 基因治療 基因治療是將抗病毒基因導入患者的細胞

10、內，賦予患者新的抗病機能，它包括目的基因的選擇與克隆、載體的構建與包裝及受體的選擇與轉入等。 3.1 抗HIV基因7、8 現(xiàn)研究最多的抗-HIV基因是反義核酸和核酶，其中反義核酸反義 核酸是互補于mRNA的RNA或DNA，在細胞內形成部分雙鏈，阻礙mRNA的剪接、運送和翻譯，降低mRNA的穩(wěn)定性，從而影響基因的構成。有一些科學家做了相關抑制HIV實驗，但由于受調控水平的限制或者由于反義RNA量的不足，而導致失敗，但現(xiàn)最需解決的問題是反義核酸的專一性和進入靶細胞之前的降解。核酶是一種具有核酸內切酶活性的RNA分子，可特異性地切割靶RNA序列。它最初由Haseloff在研究煙草病毒時發(fā)現(xiàn)的，迄今，

11、人們發(fā)現(xiàn)的核酶有六種類型，但從結構上看主要分為" 兩大類：錘頭狀核酶和發(fā)夾狀核酶。核酶的優(yōu)點是序列特異性；不編碼蛋白質，無免疫原性；可以重復使用。使其在基因治療領域中倍受青睞，其研究進展也相當迅速。但核酶的穩(wěn)定性較低，生理條件下反應速度緩慢是其用于抗-HIV的不足之處，同時對它在機體內是怎樣被轉錄的和轉錄后抗RNase的能力還需做進一步的探索。 3.2 基因疫苗 9 與傳統(tǒng)疫苗相比，DNA疫苗具有制備簡單、可塑性大、生 產工藝簡單、成本低等優(yōu)點。但其最大的優(yōu)點在于疫苗抗原可以在人體靶細胞內天然表達?？茖W家曾經用人猿做過試驗，方法是肌內接種100g質粒pm160,產生了高滴度的抗體，該

12、抗體在體外能中和HIV-1的感染。接種后T淋巴細胞明顯增殖。證明了類人猿能通過接種質粒pm160產生非常強的特異性CTL應答，所有的類人猿都有不同程度的抗感染能力，其中一組取得了100%的抗感染力。此結果說明DNA疫苗接種技術不僅可預防艾滋病，同時可產生T殺傷細胞清除體內的感染病毒細胞以達到治愈的目的。但目前DNA疫苗的出現(xiàn)才在近幾年出現(xiàn)，出現(xiàn)的問題還需進一步觀察。 4 中醫(yī)治療艾滋病10 4.1 研究發(fā)現(xiàn)，一些中藥能夠以HIV復制生命周期中的不同階段為靶點而干擾HIV復制，包括吸附、融合、逆轉 錄、整合、轉錄、翻譯、釋放、組裝、成熟(在蛋白酶作用下將新生成的多肽鏈切割成組裝 具有感染力新病毒

13、所需要的片段)，從而抑制HIV在體內的增殖。如黃連、紫草、丹參、五味子、黃芩、天花粉、甘草和姜黃等有抑制HIV逆轉錄酶活性的作用；烏梅、石榴皮、鴉膽子、黃芩、槐花、蒲公英、射干、知母、黃連、淫羊藿、白花蛇舌草、黃柏、桔梗和牡丹皮等可抑制HIV蛋白酶活性；還有一些中藥能夠提高機體免疫?，F(xiàn)這篇文章我將介紹幾種中藥抗HIV作用機制。 4.2 甘草 甘草有很強的抵抗病毒的作用，其主要抗病毒活性成分為 甘草酸。日本學者、Sasaki H、Takei M等人實驗發(fā)現(xiàn)，甘草酸可抑制HIV的復制。其作用機制是甘草酸能夠阻斷HIV與宿主細胞表面輔助受體CCR5 CXCR4的結合，通過抑制酪蛋白激酶2對HIV逆轉

14、錄酶和蛋白酶的磷酸化而抑制這2種酶的活性-5I6。據(jù)報導，甘草酸還可通過抑制NF和LT的結合而抑制LTR所調節(jié)基因的表達，阻斷HIV基因的轉錄 。 4.3 黃芩 先研究證明黃芩的抗HIV作用主要歸功于其活性成分黃芩苷和黃芩素。黃芩苷可抑制T細胞C8166中HIV的復制和在濃度200g/ml抑制重組HIV逆轉錄酶活性。而黃芩中的另外一種活性成分黃芩素，當濃度為2s/ml時，可抑制HIV逆轉錄酶活性達90以上，而且黃芩素能夠與HIV整合酶催化核心區(qū)的疏水區(qū)域結合，從而引起整合酶構象發(fā)生變化失去活性 4.4 天花粉 天花粉具有清熱瀉火、生津止渴和消腫排膿的功效，其含有的一 種蛋白質，叫核糖體失活蛋白，即天花粉蛋白(TCS)，可抑制被感染的淋巴細胞和單核巨噬細胞中HIV的復制。 5 結語11 綜上所述，AIDS 作為一個世界難題, 各國學者在不斷的探索其治療方法, 其中HIV的基因治療是最令人矚目最有可能在未來成為治療艾滋