Cox2與結(jié)腸腫瘤的關(guān)系(1)

1、    Cox2與結(jié)腸腫瘤的關(guān)系(1)    Cox2基因的擴(kuò)增及其過(guò)度表達(dá)與結(jié)腸腫瘤的發(fā)生發(fā)展和轉(zhuǎn)移關(guān)系密切。近年研究表明，非甾體類抗炎藥（NSAID）的應(yīng)用可抑制結(jié)腸腺瘤和腺癌的發(fā)生和發(fā)展。NSAID的主作用機(jī)制為抑制Cox2酶的活性。本文主綜述Cox2與結(jié)腸腫瘤的關(guān)系。 關(guān)鍵詞：Cox2基因 前列腺素 結(jié)腸腫瘤 前列腺素過(guò)氧化物合成酶-1（PGHS-1）和前列腺素過(guò)氧化物合成酶-2（PGHS-2）是花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素和二十烷類的關(guān)鍵酶。這兩種酶的異構(gòu)體分別稱為Cox1和Cox2。經(jīng)研究表明：Cox1僅在

2、細(xì)胞外網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中起作用，而Cox2在細(xì)胞外網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)和細(xì)胞核邊緣起作用。Cox1存在于大多數(shù)組織的核膜和微粒體片段中，于1976年由Miyanmoto等首次從牛小囊腺中的提取1，其mRNA表達(dá)和蛋白水平在人體內(nèi)保持相對(duì)穩(wěn)定。Cox1促進(jìn)前列腺素生成，從而維護(hù)人體正常功能，如胃腸道細(xì)胞保護(hù)、血管內(nèi)平衡（vascular homeostasis）和腎功能3。Cox2于1989年由Simmons等報(bào)道，Cox2的表達(dá)可被廣泛的血管內(nèi)外激活物所誘導(dǎo)，如白介素（IL）-1、腫瘤壞死因子（TNF）、血清素、表皮生長(zhǎng)因子、突觸活動(dòng)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）-、人絨毛膜促性腺激素、干擾素（IFN）-、血小板活化因

3、子（PAF）和內(nèi)皮素等1,2。Cox2蛋白產(chǎn)物與甾體產(chǎn)物增加一致，這是由于致裂原（phorbol ester）刺激的結(jié)果。在致裂原刺激下，RIE（小鼠腸上皮細(xì)胞）的前列腺素生成迅速增加，而在靜息狀態(tài)下，這些細(xì)胞中未發(fā)現(xiàn)Cox2，從而推測(cè)前列腺素不是Cox2酶的產(chǎn)物1。 1結(jié)構(gòu)和功能 Cox1基因由11個(gè)外顯子和10個(gè)內(nèi)含子組成，全長(zhǎng)22.5kb，位于染色體9q32q33.3上，相比之下，Cox2基因全長(zhǎng)只有8.3kb，由于長(zhǎng)度短導(dǎo)致內(nèi)含子更小，大多數(shù)外顯子得到保存，但也有例外。熒光雜交法顯示，Cox2基因位于染色體1q25.225.3,PLA2G4（磷酸酯酶基因之一）在1號(hào)染色體上與Cox2基

4、因靠得很近，因分泌型PLA2也是改變表型的基因之一，因此Cox2和PLA2存在某些生物學(xué)上的關(guān)聯(lián)。Cox1和Cox2的mRNA轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物分別為2.7kb和4.5kb，在受到致裂原刺激后，Cox2 mRNA表達(dá)水平在30分鐘內(nèi)迅速增加，保持68小時(shí)，在24小時(shí)內(nèi)迅速恢復(fù)至基礎(chǔ)水平。過(guò)多的刺激并不能導(dǎo)致更多的Cox2產(chǎn)物生成，只能產(chǎn)生一系列初始的基因活動(dòng)應(yīng)答1。 在Cox2催化過(guò)程中轉(zhuǎn)錄因子是連續(xù)一致的。CarGbox、NF-IL-6(IL-6核心因子)、PEA-1、myb、cAMP、NF-kb、PEA-3在外顯子1中存在TPA應(yīng)答，Gel染色化驗(yàn)和對(duì)刪除結(jié)果增加的分析顯示，Cox2催化CAAT增長(zhǎng)

5、物和-蛋白同源序列的結(jié)合需forskolin、黃體刺激素和卵泡刺激素，使Cox2基因具有轉(zhuǎn)錄活性。盡管Cox2基因的轉(zhuǎn)錄可因血漿容量增加而增加，但在Cox2的催化過(guò)程中，5端序列缺乏確切的血清應(yīng)答物，未轉(zhuǎn)錄的Cox2的3端有3個(gè)多腺苷酸鹽信號(hào)，這就解釋了為何在Northern印跡法中顯示不同大小的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物的現(xiàn)象，此條帶富含AT，包含17個(gè)Shaw-Kamens序列拷貝數(shù)1。 Cox1密碼有一個(gè)565殘基，65kD蛋白包括一個(gè)短鏈信號(hào)肽和四個(gè)N-連接甘油酸，Cox2具有較粗的70kD蛋白，與Cox1蛋白相比有75%的同源性。與Cox1相比，Cox2氨基終端被輕微縮短，碳鏈終端插入18-殘基，而C

6、ox1缺如。Cox1和Cox2的氨基酸序列有61%的同源性，最初的氨基酸序列差異引起蛋白質(zhì)的二級(jí)和三級(jí)結(jié)構(gòu)不同，從而影響到這2種酶的活性。Cox1可被阿司匹林完全抑制，而Cox2在阿司匹林治療結(jié)束后可將花生四烯酸轉(zhuǎn)化為HETEs(15-羥花生四烯酸)，發(fā)揮類似15-脂氧化酶的功能。在致裂原刺激下，Cox2 mRNA產(chǎn)生完全拼接的衍生物并被轉(zhuǎn)錄為Cox2蛋白1。 Cox2基因表達(dá)紊亂可導(dǎo)致腎發(fā)育異常、心肌纖維化和卵巢缺失，而Cox1基因表達(dá)紊亂可導(dǎo)致與Cox2完全不同的表型改變。無(wú)Cox1表達(dá)的小鼠生存良好。無(wú)胃腸道病理改變，用少量消炎痛即可導(dǎo)致胃潰瘍。總之，Cox1和Cox2基因的表達(dá)紊亂可顯

7、示獨(dú)特的表型改變，在組織中這兩種異構(gòu)體顯示不同的功能1。 2 Cox2與結(jié)腸腫瘤的關(guān)系 1988年，Kune等報(bào)道了經(jīng)常使用阿司匹林與不用阿司匹林的人相比，前者結(jié)腸癌的發(fā)生率減少40%。許多流行病學(xué)研究表明NSAID可減少結(jié)腸癌發(fā)生3。Giardielle等報(bào)道，在家族性多發(fā)性腸腺瘤（FAP）中，NSAID的應(yīng)用可使腺瘤的大小和數(shù)量有所減少6。目前已知NSAID的主作用機(jī)制就是抑制Cox，即抑制Cox1和Cox2酶的活性。 許多報(bào)道顯示，人結(jié)腸腫瘤中前列腺素2（PGE2）水平遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于周圍正常組織，但低PGE2水平的結(jié)腸腫瘤細(xì)胞也有發(fā)現(xiàn)。而Maxwell等報(bào)道，PGE2的最初來(lái)源是修復(fù)組織中的巨

8、噬細(xì)胞而不是腫瘤細(xì)胞。由于PGE2可抑制NK、LAK、細(xì)胞毒細(xì)胞的活性，抑制IL-2的產(chǎn)生，降低IL-2受體和IFN-受體的表達(dá)，故抑制Cox2酶活性可導(dǎo)致前列腺素減少并具有逆轉(zhuǎn)腫瘤的免疫抑制作用3。 Eberhert等提出，Cox2 mRNA的表達(dá)在大多數(shù)人結(jié)腸腫瘤中比正常粘膜明顯增加。用特殊的抗血清測(cè)定Cox1和Cox2在結(jié)腸腫瘤和正常的結(jié)腸組織中的免疫反應(yīng)，結(jié)果顯示如下：（1）在正常結(jié)腸組織中，Cox1和Cox2表達(dá)在粘膜上皮細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞中均很弱。（2）Cox1在結(jié)腸癌組織和正常結(jié)腸組織中表達(dá)均很弱3,4。（3）Cox2的免疫反應(yīng)在結(jié)腸癌組織中的炎癥單核細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)

9、胞和癌細(xì)胞中均明顯表達(dá)。（4）在結(jié)腸癌病人的癌細(xì)胞中，Cox2的免疫反應(yīng)強(qiáng)度遠(yuǎn)比結(jié)腸癌組織周圍的粘膜上皮細(xì)胞、炎癥單核細(xì)胞和成纖維細(xì)胞強(qiáng)。Eberhart等用Northern印跡法測(cè)出，在大多數(shù)結(jié)腸癌細(xì)胞中Cox2基因的表達(dá)較其周圍的正常粘膜有明顯增強(qiáng)，推測(cè)結(jié)腸癌細(xì)胞可能與Cox2有重聯(lián)系3。 經(jīng)測(cè)定，85%95%的結(jié)腸腺癌和40%50%的結(jié)腸腺瘤（有惡變傾向）7,9Cox2水平增高。Cox2在低分化腺癌中免疫染色為異質(zhì)性的，而在高分化和中等分化腺癌中則為同質(zhì)性的3，提示Cox2表達(dá)水平增高與腫瘤分化有關(guān)。因此Cox2在結(jié)腸上皮的表達(dá)水平高低將成為結(jié)腸腺癌預(yù)后判斷的標(biāo)記物1。 Lee等的研究顯

10、示，PGE2產(chǎn)物與Cox2蛋白水平有關(guān)，而與Cox2 mRNA水平無(wú)關(guān)8。在人結(jié)腸腺瘤中可見(jiàn)Cox2 mRNA表達(dá)水平增高，而沒(méi)有相應(yīng)的Cox2蛋白水平增加8。 Sheng等用Western印跡法和免疫組化染色法發(fā)現(xiàn)，在結(jié)腸癌細(xì)胞中Cox2蛋白水平增加。具體方法是：采用HCA-7細(xì)胞（持續(xù)表達(dá)高水平的Cox2蛋白）和HCT-116細(xì)胞（缺乏Cox2蛋白）。用選擇性Cox2抑制劑Sc-58125治療植入HCA-7細(xì)胞的裸鼠，可減少85%90%的腫瘤生成，而且Sc-58125也可抑制HCA-7細(xì)胞在結(jié)腸上皮上的生成。相反，Sc-58125對(duì)植入HCA-116的裸鼠無(wú)效5。  &

11、#160;         關(guān)鍵詞： Cox2基因 前列腺素 結(jié)腸腫瘤 摘 Cox2基因的擴(kuò)增及其過(guò)度表達(dá)與結(jié)腸腫瘤的發(fā)生發(fā)展和轉(zhuǎn)移關(guān)系密         本篇論文是由3COME文檔頻道的網(wǎng)友為您在網(wǎng)絡(luò)上收集整理餅投稿至本站的，論文版權(quán)屬原作者，請(qǐng)不用于商業(yè)用途或者抄襲，僅供參考學(xué)習(xí)之用，否者后果自負(fù)，如果此文侵犯您的合法權(quán)益，請(qǐng)聯(lián)系我們。tsyjii等提出，Cox2基因過(guò)度表達(dá)可增加腸上皮細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的粘著力，并抑制細(xì)胞

12、凋亡4,7。同樣，Raymond等還發(fā)現(xiàn)，這些細(xì)胞的G1期延長(zhǎng)3倍，G1期延長(zhǎng)可抑制細(xì)胞凋亡，促進(jìn)一系列連續(xù)的基因變異，可導(dǎo)致腫瘤生長(zhǎng)9。這些變化可被NSAID抑制。 Cox2的過(guò)氧化酶活動(dòng)可催化一系列異體氧化反應(yīng)，包括許多致癌物產(chǎn)生的氧化胺與DNA作用，產(chǎn)生基底內(nèi)收，從而影響抑癌基因?qū)е履[瘤產(chǎn)生。Cox2在抑癌基因轉(zhuǎn)變?yōu)橥蛔兊陌┗蜻^(guò)程中起很重作用3。此外，Cox2的持續(xù)表達(dá)可引起表型改變，從而影響結(jié)腸癌的轉(zhuǎn)移11。 3 展望 Cox2基因表達(dá)水平在大多數(shù)結(jié)腸腫瘤中明顯升高，Cox2可抑制結(jié)腸腺瘤和腺癌的產(chǎn)生和轉(zhuǎn)移，但其具體機(jī)制尚不明確。目前尚需進(jìn)一步的研究來(lái)明確Cox2基因在結(jié)腸腫瘤的形成

13、中所起的作用，同時(shí)為尋找選擇性的Cox2抑制劑，為結(jié)腸腫瘤的治療和預(yù)防開(kāi)辟新的途徑。    參考文獻(xiàn) 1 Williams CS et al. Am J Physiol,1996;270(1):G393G400 2 Williams CS et al. Gastroenterology,1996;111(4):11341140 3 Sano H et al .Cancer Res,1995;55(17):37853789 4 DuBois RN et al. Gastroenterology,1996;110(4):12591262 5 Sheng H et al. J Clin Invest,1997;99(9):22542259 6 Eberhart CE et al. Gastroenterology,1994;107(4):11831188 7 Boolbol SK et al. Cancer Res,1996;56(11):25562560 8 Liu XH et al. Ca