抗類脂A治療梗阻性黃疸病人血液IL-6、IL-8水平的影響

1、抗類脂A治療梗阻性黃疸病人血液IL-6、IL-8水平的影響    提要目的：觀察梗阻性黃疸病人術(shù)前抗內(nèi)毒素治療對(duì)內(nèi)毒素血癥抑制及IL-6、IL-8的影響。方法：梗阻性黃疸病人分3組在術(shù)前分別給予一般手術(shù)治療(OJ組)，口服膽鹽(OJT1組)和靜脈注射抗內(nèi)毒素抗體(OJT2組)觀察血漿內(nèi)毒素(ET)、IL-6及IL-8含量變化。結(jié)果：3組術(shù)前ET、IL-6和IL-8水平差異不顯著。OJT1組和OJT2組用藥后血漿ET水平均顯著下降，明顯低于OJ組(P<0.01)，術(shù)后進(jìn)一步降低。IL-6在術(shù)后14 d顯著降低(P<0.01)，IL-8在術(shù)后7

2、d降低(P<0.05)。結(jié)論：術(shù)前應(yīng)用膽鹽和抗內(nèi)毒素抗體可有效降低梗阻性黃疸病人圍手術(shù)期血漿ET、IL-6及IL-8水平。關(guān)鍵詞梗阻性黃疸；內(nèi)毒素；抗內(nèi)毒素抗體中圖法分類號(hào)R575Changes of plasma IL-6 and IL-8 level during anti-endotoxin treatment in patients with obstructive jaundiceAbstractObjective: To investigate the changes of plasma IL-6 and IL-8 level and the inhibitory effec

3、ts of preoperative administraction of bile salt or anti-endotoxin antibody against endotoxemia in cases of obstructuve jaundice. Methods: The patients with obstructive jaundice were randomized into OJT1 group taking bile salt orally, OJT2 group receiving intravenous anti-endotoxin antibody and OJ gr

4、oup receiving general treatment. The plasma level of endotoxin (ET), IL-6 and IL-8 were determined in all the cases. Results: The plasma ET level was significantly lower in the patients of OJT1 and OJT2 groups than in those of OJ group preoperatively and was further decreased postoperatively (P<0

5、.01). The plasma IL-6 and IL-8 levels were significantly lower on the 7th to 14th day postoperatively in the OJT1 and OJT2 groups than the preoperative levels (P<0.05 and P<0.01). Conclusion: Preoperative administration of oral bile salt and intravenous anti-ET antibody could efficiently decre

6、ase the plasma levels of ET, IL-6 and IL-8 pre-and postoperatively in cases of obstructive jaundice.Key wordsobstructive jaundice; endotoxin; cytokine; anti-endotoxin antibody梗阻性黃疸病人圍手術(shù)期并發(fā)癥的發(fā)生率和死亡率高，與內(nèi)毒素血癥介導(dǎo)的細(xì)胞因子分泌嚴(yán)重失調(diào)導(dǎo)致血管擴(kuò)張和低血壓有明顯關(guān)系1。因此，有效地治療梗阻性黃疸引起的內(nèi)毒素血癥已成為降低手術(shù)并發(fā)癥和死亡率的關(guān)鍵。許多學(xué)者提倡術(shù)前應(yīng)用抗內(nèi)毒素藥物。本研究選用抗類脂A

7、抗體和膽酸鈉對(duì)梗阻性黃疸病人進(jìn)行治療，并觀察血中內(nèi)毒素(ET)、IL-6、IL-8的變化。為臨床上梗阻性黃疸病人的圍手術(shù)期處理提供理論依據(jù)。1材料與方法收集我科阻塞性黃疸病人36例，男性25例，女性11例，年齡3568歲，平均年齡48.5歲。其中膽總管結(jié)石16例；壺腹周圍腫瘤20例。膽道梗阻時(shí)間從10 d至60 d，平均24 d。肝功能：ALT 53128 IU/L(平均68 IU/L)；TB 78434 mol/L(平均152 mol/L)；ALP 68425 IU/L(平均225 IU/L)。分為3組，每組12例。OJ組：一般手術(shù)治療組；OJT1組：口服膽酸鈉加手術(shù)治療組，術(shù)前口服膽酸鈉0

8、.2 g每日3次，連續(xù)57d。OJT2組：拮抗內(nèi)毒素治療加手術(shù)治療組，術(shù)前靜脈注射抗類脂A單克隆抗體200 mg/d，連續(xù)3d。采血時(shí)相為治療前、術(shù)前及術(shù)后1、3、7、14、21、28 d共8個(gè)時(shí)相點(diǎn)。血漿內(nèi)毒素含量測(cè)定，采用偶氮顯色法定量測(cè)定，表示單位ng/L。血漿IL-6濃度測(cè)定，表示單位g/L。IL-8濃度測(cè)定，表示單位ng/L。各組數(shù)值均用±s表示，采用方差分析和t檢驗(yàn)。2結(jié)果梗阻性黃疸病人血漿內(nèi)毒素顯著升高，經(jīng)拮抗內(nèi)毒素或口服膽鹽治療后血中內(nèi)毒素明顯降低，治療前后差異非常顯著(P<0.01)，而未用藥物治療組需膽道梗阻解除后血中內(nèi)毒素水平才逐漸下降，術(shù)后3 d與術(shù)前比

9、較才有顯著變化(P<0.05)。見表1。組間比較單純行膽道引流組與加用藥物治療組之間有非常顯著變化(P<0.01)。表1血漿內(nèi)毒素含量變化(B/ng.L1)Tab 1Changes of consistency plasma endotoxin(B/ng.L1) Group Beforetreatment Beforeoperation After operation (d) 1 3 7 4 21 28  70.11±28.64 65.00±28.31 58.80±34.91 39.67±8.

10、32 35.78±5.61 OJT1 112.32±24.53 60.88±11.68* 37.56±10.54* 33.11±16.82* 29.33±14.04* 22.88±7.37* 21.55±5.64* 18.89±2.62* OJT2 104.49±15.11* 49.88±3.95* 41.11±11.12* 32.33±15.42* 21.11±6.39* 20.44±6.00* 19.55±5.6

11、4* 13.11±2.26*:P<0.05,：P<0.01 vs before treatment；*:P<0.05,*:P<0.01 vs OJ梗阻性黃疸病人IL-6升高，明顯高于正常對(duì)照組，加用藥物治療在術(shù)后14 d與術(shù)前比較有非常顯著變化(P<0.01)。而OJ組術(shù)后21 d與術(shù)前比較有非常顯著變化(P<0.01)，見表2。組間比較OJ組與加用藥物治療組之間有顯著變化(P<0.05)。表2梗阻性黃疸血漿IL-6變化(B/g.L1)Tab 2Changs of plasma IL-6 in patients with obstrutive

12、 jaundice(B/g.L1) Group Beforeoperation After operation (d) 1 3 7 14 21 28  5.49±0.95 4.09±1.21 3.32±1.01 OJT1 5.84±1.46 5.70±1.25 5.36±1.06 4.81±1.08 3.04±0.99 2.51±0.87 2.18±0.69 OJT2 5.64±1.40 5.59±1.28 5.19±1.36

13、 4.51±1.25 3.25±0.82 2.38±0.63 2.20±0.43:P<0.05,:P<0.01 vs before operation梗阻性黃疸病人血漿內(nèi)IL-8水平明顯升高，拮抗內(nèi)毒素治療術(shù)后7d出現(xiàn)顯著變化(P<0.05)，14 d出現(xiàn)非常顯著變化(P<0.01)，見表3。表3梗阻性黃疸血漿IL-8變化(B/ng.L1)Tab 3Changs of plasma IL-8 in patients with obstructive jaundice(B/ng.L1) Group Beforeoperat

14、ion After operation (d) 1 3 7 14 21 28  0.48±0.15 0.42±0.09 OJT1 0.66±0.11 0.55±0.17 0.59±0.12 0.65±0.21 0.47±0.05 0.39±0.04 0.38±0.06 OJT2 0.69±0.11 0.63±0.14 0.56±0.15 0.52±0.13 0.46±0.09 0.45±0.09 0.46±

15、0.08：P<0.05,:P<0.01 vs before operation3討論梗阻性黃疸病人圍手術(shù)期并發(fā)癥的發(fā)生率和死亡率高與內(nèi)毒素血癥誘導(dǎo)的細(xì)胞因子過度分泌有明顯關(guān)系1。由于肝臟Kupffer細(xì)胞受內(nèi)毒素過度作用出現(xiàn)線粒體水腫，核蛋白體脫落，粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腫脹或空泡核變，使內(nèi)毒素的吞噬、降解，滅活及排泄等環(huán)節(jié)均發(fā)生障礙，細(xì)菌、毒素溢出(Spillover)進(jìn)入體循環(huán)，導(dǎo)致內(nèi)毒素血癥2。受內(nèi)毒素刺激所產(chǎn)生的細(xì)胞因子有腫瘤壞死因子(TNF)、IL-1、IL-2、IL-6、IL-8等。由于這些細(xì)胞因子高水平表達(dá)及相互作用，可直接或間接造成肝細(xì)胞的損傷。細(xì)胞因子是機(jī)體細(xì)胞產(chǎn)生的一系列高

16、活性、多功能誘生蛋白，膽道梗阻時(shí)肝臟細(xì)胞因子間的動(dòng)態(tài)平衡，分泌嚴(yán)重失調(diào)。近年來研究表明Kupffer細(xì)胞具有釋放多種生物活性物質(zhì)的功能，能夠分泌各種細(xì)胞因子3，并參與機(jī)體免疫功能。內(nèi)毒素通過直接和間接方式損傷肝細(xì)胞，諸如非特異性地結(jié)合于肝細(xì)胞膜，從而干擾信息傳遞，降低細(xì)胞色素P-450水平，影響線粒體呼吸功能等，而細(xì)胞因子的介導(dǎo)作用有著決定意義。內(nèi)毒素作用于巨噬細(xì)胞，而且能誘生多種細(xì)胞因子及免疫調(diào)節(jié)介質(zhì)導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷。如：TNF-、IL-1、IL-6、IL-8，前列腺素及血小板活化因子等。IL-1和TNF-是激活的巨噬細(xì)胞對(duì)創(chuàng)傷反應(yīng)產(chǎn)生的兩種主要細(xì)胞因子，另一個(gè)細(xì)胞因子IL-6是肝臟急性時(shí)相蛋

17、白質(zhì)產(chǎn)生的強(qiáng)有力刺激物?？赡苁蔷奘杉?xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞或成纖維細(xì)胞對(duì)IL-1或TNF-產(chǎn)生反應(yīng)時(shí)釋放的第二信使。膽道梗阻時(shí)細(xì)胞因子分泌失調(diào)原因：由于內(nèi)毒素對(duì)肝臟巨噬細(xì)胞的持續(xù)作用，導(dǎo)致IL-1、IL-6、IL-8和TNF等細(xì)胞因子過度分泌。細(xì)胞因子間的相互誘生：TNF有強(qiáng)烈的誘生能力，可誘導(dǎo)TNF本身、IL-1、IL-6、IL-8等因子的大量分泌，而IL-1與TNF具有協(xié)同作用，可相互誘生。肝細(xì)胞功能受損，對(duì)細(xì)胞因子滅活能力下降，使這些細(xì)胞因子在肝內(nèi)畜積加重肝損害，形成惡性循環(huán)。本實(shí)驗(yàn)觀察到膽道梗阻時(shí)內(nèi)毒素及細(xì)胞因子IL-6、IL-8均升高。在合并膽道急性感染時(shí)尤為明顯。但在術(shù)前應(yīng)用抗內(nèi)毒素類脂A單

18、克隆抗體或膽酸鈉可較早的降低血中內(nèi)毒素水平(P<0.01)。而IL-6、IL-8的滯后降低可能與細(xì)胞因子間的相互誘生有關(guān)。且治療組與OJ組之間差異顯著(P<0.01)。由于內(nèi)毒素血癥可引起體內(nèi)一系列細(xì)胞因子和介質(zhì)的高水平表達(dá)，對(duì)肝臟及機(jī)體各臟器造成嚴(yán)重?fù)p害。在治療組中細(xì)胞因子IL-6與對(duì)照組比較變化顯著。但兩種治療組之間內(nèi)毒素水平差異不明顯。在拮抗內(nèi)毒素治療和口服膽酸鈉治療組中血內(nèi)毒素、IL-6、IL-8水平前者低于后者，有更好的治療效果。因此，術(shù)前應(yīng)用拮抗內(nèi)毒素藥物及口服膽酸鈉可明顯減輕內(nèi)毒素血癥和IL-6、IL-8水平，預(yù)防術(shù)后并發(fā)癥。參考文獻(xiàn)1Jiang W G, Puntis M C, Hallett M B. Neutrophil priming by cytokines in patients with obstructive jaunchice. HPB surg,1994,7(4):2812Scott C E, Grogan J B. The pathophysiology of biliary obstruction and its effect on phagocytic and immune function. J-Surg Res,1994,