類風濕關節(jié)炎-

1、類風濕關節(jié)炎病因RA的病因研究迄今尚無定論,MHC-抗原以及各種炎癥介質、細胞因子、趨化因子在RA發(fā)病過程中的作用都被深入研究過,但其發(fā)病機制仍不清楚。1.環(huán)境因素未證實有導致本病的直接感染因子,但目前認為一些感染因素(可能有細菌、支原體和病毒等可能通過某些途徑影響RA的發(fā)病和病情進展,其機制為:活化T細胞和巨噬細胞并釋放細胞因子;活化B細胞產生RA抗體,滑膜中的B細胞可能分泌致炎因子如TNF-,B細胞可以作為抗原呈遞細胞,提供CD4+細胞克隆增殖和效應所需要的共刺激信號;感染因子的某些成分和人體自身抗原通過分子模擬而導致自身免疫性的產生。2.遺傳易感性流行病學調查顯示,RA的發(fā)病與遺傳因素密

2、切相關。家系調查發(fā)現(xiàn)RA先證者的一級親屬發(fā)生RA的概率為11%。對孿生子的調查結果顯示,單卵雙生子同時患RA的概率為12%30%,而雙卵孿生子同患RA的概率只有4%。許多地區(qū)和國家進行研究發(fā)現(xiàn)HLA-DR4單倍型與RA的發(fā)病相關。3.免疫紊亂免疫紊亂被認為是RA主要的發(fā)病機制,是以活化的CD4+T細胞和MHC-型陽性的抗原遞呈細胞(APC浸潤滑膜關節(jié)為特點的?；りP節(jié)組織的某些特殊成分或體內產生的內源性物質也可能作為自身抗原被APC呈遞活化CD4+T細胞,啟動特異性免疫應答,導致相應的關節(jié)炎癥狀。在病程中T細胞庫的不同T細胞克隆因受到體內外不同抗原的刺激而活化增殖,滑膜的巨噬細胞也因抗原而活化

3、,使細胞因子如TNF-a、IL-1、IL-6、IL-8等增多,促使滑膜處于慢性炎癥狀態(tài)。TNF-進一步破壞關節(jié)軟骨和骨,結果造成關節(jié)畸形。IL-1是引起RA全身性癥狀如低熱、乏力、急性期蛋白合成增多的主要細胞因子,是造成C反應蛋白和血沉升高的主要因素。另外,B細胞激活分化為漿細胞,分泌大量免疫球蛋白。免疫球蛋白和RF形成的免疫復合物,經(jīng)補體激活后可以誘發(fā)炎癥。RA患者中過量的Fas分子或Fas分子和Fas配體比值的失調都會影響滑膜組織細胞的正常凋亡,使RA滑膜炎免疫反應得以持續(xù)?？梢?RA是遺傳易感因素、環(huán)境因素及免疫系統(tǒng)失調等各種因素綜合作用的結果。2臨床表現(xiàn)流行病學資料顯示,RA發(fā)生于任何

4、年齡,80%發(fā)病于3550歲,女性患者約3倍于男性。RA的臨床表現(xiàn)多樣,從主要的關節(jié)癥狀到關節(jié)外多系統(tǒng)受累的表現(xiàn)。RA多以緩慢而隱匿的方式起病,在出現(xiàn)明顯關節(jié)癥狀前可有數(shù)周的低熱,少數(shù)患者可有高熱、乏力、全身不適、體重下降等癥狀,以后逐漸出現(xiàn)典型關節(jié)癥狀。少數(shù)則有較急劇的起病,在數(shù)天內出現(xiàn)多個關節(jié)癥狀。(一關節(jié)可分滑膜炎癥狀和關節(jié)結構破壞的表現(xiàn),前者經(jīng)治療后有一定可逆性,但后者一經(jīng)出現(xiàn)很難逆轉。RA病情和病程有個體差異,從短暫、輕微的少關節(jié)炎到急劇進行性多關節(jié)炎均可出現(xiàn),常伴有晨僵。1.晨僵早晨起床后病變關節(jié)感覺僵硬,稱“晨僵”(日間長時間靜止不動后也可出現(xiàn),如膠黏著樣的感覺,持續(xù)時間至少1小

5、時者意義較大。晨僵出現(xiàn)在95%以上的RA患者。晨僵持續(xù)時間和關節(jié)炎癥的程度呈正比,它常被作為觀察本病活動指標之一,只是主觀性很強。其他病因的關節(jié)炎也可出現(xiàn)晨僵,但不如本病明顯和持久。2.痛與壓痛關節(jié)痛往往是最早的癥狀,最常出現(xiàn)的部位為腕、掌指關節(jié)、近端指間關節(jié),其次是足趾、膝、踝、肘、肩等關節(jié)。多呈對稱性、持續(xù)性,但時輕時重,疼痛的關節(jié)往往伴有壓痛,受累關節(jié)的皮膚出現(xiàn)褐色色素沉著。3.關節(jié)腫多因關節(jié)腔內積液或關節(jié)周圍軟組織炎癥引起,病程較長者可因滑膜慢性炎癥后的肥厚而引起腫脹。凡受累的關節(jié)均可腫脹,常見的部位為腕、掌指關節(jié)、近端指間關節(jié)、膝等關節(jié),亦多呈對稱性。4.關節(jié)畸形見于較晚期患者,關節(jié)

6、周圍肌肉的萎縮、痙攣則使畸形更為加重。最為常見的晚期關節(jié)畸形是腕和肘關節(jié)強直、掌指關節(jié)的半脫位、手指向尺側偏斜和呈“天鵝頸”樣及“紐扣花樣”表現(xiàn)。重癥患者關節(jié)呈纖維性或骨性強直失去關節(jié)功能,致使生活不能自理。5.特殊關節(jié)(1頸椎的可動小關節(jié)及周圍腱鞘受累出現(xiàn)頸痛、活動受限,有時甚至因頸椎半脫位而出現(xiàn)脊髓受壓。(2肩、髖關節(jié)其周圍有較多肌腱等軟組織包圍,由此很難發(fā)現(xiàn)腫脹。最常見的癥狀是局部痛和活動受限,髖關節(jié)往往表現(xiàn)為臀部及下腰部疼痛。(3顳頜關節(jié)出現(xiàn)于1/4的RA患者,早期表現(xiàn)為講話或咀嚼時疼痛加重,嚴重者有張口受限。6.關節(jié)功能障礙關節(jié)腫痛和結構破壞都引起關節(jié)的活動障礙。美國風濕病學會將因本

7、病而影響了生活的程度分為四級:I級:能照常進行日常生活和各項工作;級:可進行一般的日常生活和某種職業(yè)工作,但參與其他項目活動受限;級:可進行一般的日常生活,但參與某種職業(yè)工作或其他項目活動受限;級:日常生活的自理和參與工作的能力均受限。(二關節(jié)外表現(xiàn)1.類風濕結節(jié)是本病較常見的關節(jié)外表現(xiàn),可見于20%30%的患者,多位于關節(jié)隆突部及受壓部位的皮下,如前臂伸面、肘鷹嘴突附近、枕、跟腱等處。其大小不一,結節(jié)直徑由數(shù)毫米至數(shù)厘米、質硬、無壓痛、對稱性分布。此外,幾乎所有臟器如心、肺、眼等均可累及。其存在提示本病的活動。2.類風濕血管炎RA患者的系統(tǒng)性血管炎少見,體格檢查能觀察到的有指甲下或指端出現(xiàn)的

8、小血管炎,其表現(xiàn)和滑膜炎的活動性無直接相關性,少數(shù)引起局部組織的缺血性壞死。眼受累多為鞏膜炎,嚴重者因鞏膜軟化而影響視力。RF陽性的患者可出現(xiàn)亞臨床型的血管炎,如無臨床表現(xiàn)的皮膚和唇腺活檢可有血管壁免疫物質的沉積,亞臨床型血管炎的長期預后尚不明確。3.肺肺受累很常見,其中男性多于女性,有時可為首發(fā)癥狀。(1肺間質病變是最常見的肺病變,見于約30%的患者,逐漸出現(xiàn)氣短和肺功能不全,少數(shù)出現(xiàn)慢性纖維性肺泡炎則預后較差。肺功能和肺影像學檢查異常,特別是高分辨CT有助早期診斷。(2結節(jié)樣改變肺內出現(xiàn)單個或多個結節(jié),為肺內的類風濕結節(jié)表現(xiàn)。結節(jié)有時可液化,咳出后形成空洞。(3Caplan綜合征塵肺患者合

9、并RA時易出現(xiàn)大量肺結節(jié),稱之為Caplan綜合征,也稱類風濕性塵肺病。臨床和胸部X線表現(xiàn)均類似肺內的類風濕結節(jié),數(shù)量多,較大,可突然出現(xiàn)并伴關節(jié)癥狀加重。病理檢查結節(jié)中心壞死區(qū)內含有粉塵。(4胸膜炎見于約10%的患者。為單側或雙側性的少量胸腔積液,偶為大量胸腔積液。胸水呈滲出性,糖含量很低。(5肺動脈高壓一部分是肺內動脈病變所致,另一部分為肺間質病變引起。4.心臟受累急性和慢性的RA患者都可以出現(xiàn)心臟受累,其中心包炎最常見,多見于RF陽性、有類風濕結節(jié)的患者,但多數(shù)患者無相關臨床表現(xiàn)。通過超聲心動圖檢查約30%出現(xiàn)小量心包積液。5.胃腸道患者可有上腹不適、胃痛、惡心、納差、甚至黑糞,多與服用

10、抗風濕藥物,尤其是非甾體抗炎藥有關,很少由RA本身引起。6.腎本病的血管炎很少累及腎,偶有輕微膜性腎病、腎小球腎炎、腎內小血管炎以及腎臟的淀粉樣變等報道。7.神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)受壓是RA患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)病變的常見原因。受壓的周圍神經(jīng)病變與相應關節(jié)的滑膜炎的嚴重程度相關。最常受累的神經(jīng)有正中神經(jīng)、尺神經(jīng)以及橈神經(jīng),神經(jīng)系統(tǒng)的受累可以根據(jù)臨床癥狀和神經(jīng)定位來診斷,如正中神經(jīng)在腕關節(jié)處受壓而出現(xiàn)腕管綜合征。隨著炎癥的減輕,患者的神經(jīng)病變逐漸減輕,但有時需要手術減壓治療。脊髓受壓表現(xiàn)為漸起的雙手感覺異常和力量的減弱,腱反射多亢進,病理反射陽性。多發(fā)性單神經(jīng)炎則因小血管炎的缺血性病變所造成。8.血液系統(tǒng)患者的

11、貧血程度通常和病情活動度相關,尤其是和關節(jié)的炎癥程度相關。RA患者的貧血一般是正細胞正色素性貧血,本病出現(xiàn)小細胞低色素性貧血時,貧血可因病變本身或因服用非甾體抗炎藥而造成胃腸道長期少量出血所致;此外,與慢性疾病性貧血(ACD的發(fā)病機制有關,在患者的炎癥得以控制后,貧血也可以得以改善。在病情活動的RA患者常見血小板增多,其增高的程度和滑膜炎活動的關節(jié)數(shù)正相關,并受關節(jié)外表現(xiàn)的影響,血小板增高的機制還不是很明確。9.干燥綜合征30%40%RA患者在疾病的各個時期均可出現(xiàn)此綜合征,隨著病程的延長,干燥綜合征的患病率逐漸增多?？诟伞⒀鄹墒谴司C合征的表現(xiàn),但部分患者癥狀不明顯,必須通過各項檢查證實有干燥

12、性角、結膜炎和口干燥征。3檢查1.血象有輕至中度貧血?；顒悠诨颊哐“蹇稍龈?。白細胞計數(shù)及分類多正常。2.炎性標志物血沉和C反應蛋白(CRP常升高,并且和疾病的活動度相關。3.自身抗體檢測自身抗體有利于RA與其他炎性關節(jié)炎如銀屑病關節(jié)炎、反應性關節(jié)炎和退行性關節(jié)炎的鑒別。RA新的抗體不斷被發(fā)現(xiàn),其中有些抗體診斷的特異性較RF、明顯提高,且可在疾病早期出現(xiàn),如抗環(huán)瓜氨酸肽(CCP抗體,抗核周因子(APF抗體、抗角蛋白抗體(AKA以及抗Sa抗體等。(1類風濕因子可分為IgM、IgG和IgA型RF。在常規(guī)臨床工作中主要檢測IgM型RF,它見于約70%的患者血清,其滴度一般與本病的活動性和嚴重性呈比例

13、。但RF并非RA的特異性抗體,甚至在5%的正常人也可以出現(xiàn)低滴度的RF,因此RF陽性者必須結合臨床表現(xiàn),方能診斷本病。(2抗角蛋白抗體譜有抗核周因子(APF抗體、抗角蛋白抗體(AKA、抗聚角蛋白微絲蛋白抗體(AFA和抗環(huán)瓜氨酸肽(CCP抗體。這組抗體的靶抗原為細胞基質的聚角蛋白微絲蛋白(filaggrin,環(huán)瓜氨酸肽是該抗原中主要的成分,因此抗CCP抗體在此抗體譜中對RA的診斷敏感性和特異性高,已在臨床中普遍使用。這些抗體有助于RA的早期診斷,尤其是血清RF陰性、臨床癥狀不典型的患者。由于它們的表位都含有瓜氨酸,故稱之為瓜氨酸相關自身免疫系統(tǒng),此系統(tǒng)可能在RA的發(fā)病及發(fā)展中起作用。4.免疫復合

14、物和補體 70%患者血清中出現(xiàn)各種類型的免疫復合物，尤其是活動期和 RF 陽性患者。在急性期 和活動期，患者血清補體均有升高，只有在少數(shù)有血管炎者出現(xiàn)低補體血癥。 5.關節(jié)滑液 正常人關節(jié)腔內的滑液不超過3.5ml。在關節(jié)有炎癥時滑液增多，滑液中的白細胞明顯 增多，達2000×106/L75000×106/L，且中性粒細胞占優(yōu)勢，其黏度差，含葡萄糖量低 （低于血糖） 。 6.關節(jié)影像學檢查 （1）X 線平片對 RA 診斷、關節(jié)病變分期、病變演變的監(jiān)測均很重要。初診至少應攝 手指及腕關節(jié)的 X 線片，早期可見關節(jié)周圍軟組織腫脹影、關節(jié)端骨質疏松（期） ；進而 關節(jié)間隙變窄（期

15、） ；關節(jié)面出現(xiàn)蟲蝕樣改變（期） ；晚期可見關節(jié)半脫位和關節(jié)破壞后 的纖維性和骨性強直（期） 。診斷應有骨侵襲或肯定的局限性或受累關節(jié)近旁明顯脫鈣。 （2）其他包括關節(jié) X 線數(shù)碼成像、CT 及 MRI，它們對診斷早期 RA 有幫助。MRI 可 以顯示關節(jié)軟組織早期病變，如滑膜水腫、骨破壞病變的前期表現(xiàn)骨髓水腫等。CT 可以顯 示在 X 線片上尚看不出的骨破壞，但由于需要一定條件，目前不能普遍用于日常臨床工作。 7.類風濕結節(jié)的活檢 其典型的病理改變有助于本病的診斷。 4診斷 目前 RA 的診斷仍沿用 ACRl987年修訂的分類標準：關節(jié)內或周圍晨僵持續(xù)至少1小 時；至少同時有3個關節(jié)區(qū)軟組織

16、腫或積液；腕、掌指、近端指間關節(jié)區(qū)中，至少1個 關節(jié)區(qū)腫脹；對稱性關節(jié)炎；有類風濕結節(jié)；血清 RF 陽性（所用方法正常人群中不 超過5%陽性） ；X 線片改變（至少有骨質疏松和關節(jié)間隙狹窄） 。符合以上7項中4項者可 診斷為 RA（第一至第四項病程至少持續(xù)6周） 。 上述分類標準不僅適用于大規(guī)模的流行病學調查、 藥物驗證等病例的選擇， 在臨床醫(yī)療 工作中也以此作為診斷標準，但容易遺漏一些早期或不典型的患者，主要有以下原因：一是 早期 RA 多數(shù)只有關節(jié)炎的表現(xiàn)，缺乏影像學的支持。二是 RF 并非 RA 的特異性抗體，而 且有20%30%RA 患者 RF 陰性。再者不少其他疾病早期也表現(xiàn)為關節(jié)炎

17、。 RA 是一種異質性疾病，其起病可緩可急，可為單關節(jié)性也可為多關節(jié)性，可為只有關 節(jié)炎癥狀，也可同時有關節(jié)外表現(xiàn)，甚或以非關節(jié)癥狀如滑囊炎出現(xiàn)。其病程可能表現(xiàn)為自 限性，即一次發(fā)作后自行緩解，不再發(fā)作；大部分呈間歇性發(fā)作或輕重起伏持續(xù)發(fā)展；少數(shù) 為進展性的“惡性型”。在早期診斷的問題上要特別謹慎，既要避免過度診斷、過度用藥， 也不能耽誤治療。 5鑒別診斷 1.骨關節(jié)炎 為退行性骨關節(jié)病，本病多見于50歲以上者。主要累及膝、脊柱等負重關節(jié)?；顒訒r 關節(jié)痛加重，可有關節(jié)腫、積液。手指骨關節(jié)炎常被誤診為 RA，尤其在遠端指間關節(jié)出現(xiàn) 赫伯登（Heberden）結節(jié)和近端指關節(jié)出現(xiàn)布夏爾（Bouch

18、ard）結節(jié)時易被視為滑膜炎。 OA 通常無游走性疼痛，大多數(shù)患者血沉正常，RF 陰性或低滴度陽性。X 線示關節(jié)間隙狹 窄、關節(jié)邊緣呈唇樣增生或骨疣形成。 2.強直性脊柱炎 主要侵犯脊柱，當周圍關節(jié)受累，特別是以膝、踝、髖關節(jié)為首發(fā)癥狀者，需與 RA 相 鑒別。AS 多見于青壯年男性，外周關節(jié)受累以非對稱性的下肢大關節(jié)炎為主，極少累及手 關節(jié)，骶髂關節(jié)炎具典型的 X 線改變?？捎屑易迨?，900%以上患者 HLA-B27陽性。血清 RF 陰性。 3.銀屑病關節(jié)炎 本病多發(fā)生于皮膚銀屑病后若干年， 其中30%50%的患者表現(xiàn)為對稱性多關節(jié)炎， 與 RA 極為相似。其不同點為本病累及遠端指關節(jié)處更明

19、顯，且表現(xiàn)為該關節(jié)的附著端炎和手 指炎。同時可有骶髂關節(jié)炎和脊柱炎，血清 RF 多陰性。 4.系統(tǒng)性紅斑狼瘡 部分患者手指關節(jié)腫痛為首發(fā)癥狀，且部分患者 RF 陽性，而被誤診為 RA。然而本病 的關節(jié)病變較 RA 為輕，一般為非侵襲性，且關節(jié)外的系統(tǒng)性癥狀如蝶形紅斑、脫發(fā)、蛋白 尿等較突出。血清 ANA、抗雙鏈 DNA（dsDNA）抗體等多種自身抗體陽性。 5.其他病因的關節(jié)炎 風濕熱的關節(jié)炎，腸道感染后或結核感染后反應性關節(jié)炎，均各有其原發(fā)病特點。 6治療 由于本病的病因和發(fā)病機制未完全明確，目前臨床上尚缺乏根治及預防本病的有效措 施。減輕關節(jié)癥狀、延緩病情進展、防止和減少關節(jié)的破壞、保護關

20、節(jié)功能、最大限度地提 高患者的生活質量，是目前的治療目標。為達到上述目的，早期診斷和早期治療是極為重要 的。 治療措施包括：一般性治療、藥物治療、外科手術治療，其中以藥物治療最為重要。 （一）一般性治療 包括休息、關節(jié)制動（急性期） 、關節(jié)功能鍛煉（恢復期） 、物理療法等。臥床休息只適 宜于急性期、發(fā)熱以及內臟受累的患者。 （二）藥物治療 根據(jù)藥物性能，治療 RA 的常用藥物分為四大類，即非甾體抗炎藥（NSAID） 、改變病 情抗風濕藥（DMARD） 、糖皮質激素和植物藥等。 1.非甾體抗炎藥 NSAID 具鎮(zhèn)痛消腫作用，是改善關節(jié)炎癥狀的常用藥，但不能控制病情（作用機制見 總論） ，必須與改

21、變病情抗風濕藥同服。常用 NSAID 如下：塞來昔布，有磺胺過敏者禁 用；美洛昔康；雙氯芬酸；吲哚美辛，胃腸道反應較上述3種藥物多；屬同類結構的 有舒林酸、阿西美辛等；萘普生；布洛芬。無論選擇何利 NSAID，都會出現(xiàn)胃腸道不 良反應，使用中必須加以注意，劑量都應個體化；只有在一種 NSAID 足量使用12周后無 效才更改為另一種；應避免兩種或兩種以上 NSAID 同時服用，因其療效不疊加，而不良反 應增多；老年人宜選用半衰期短的 NSAID 藥物，對有潰瘍病史的老年人，宜服用選擇性 COX-2抑制劑以減少胃腸道的不良反應。 2.抗風濕藥 該類藥物較 NSAID 發(fā)揮作用慢，臨床癥狀的明顯改善需16個月，有改善和延緩病情 進展的作用。一般認為 RA 診斷明確都應使用 DMARD，藥