化學(xué)制藥工藝學(xué)--卡托普利的生產(chǎn)工藝原理ppt課件

1、第第1212章章 卡托普利的生產(chǎn)工藝原理卡托普利的生產(chǎn)工藝原理第第1 1節(jié)節(jié) 概述概述14第第4 4節(jié)節(jié) 原輔材料與三廢治原輔材料與三廢治理理3第第3 3節(jié)節(jié) 生產(chǎn)工藝原理及其生產(chǎn)工藝原理及其過程過程2第第2 2節(jié)節(jié) 合成工藝路線及其合成工藝路線及其選擇選擇內(nèi)內(nèi) 容容第一節(jié)第一節(jié) 概概 述述一、簡(jiǎn)一、簡(jiǎn) 介介CH2CCONHSHCOOHH3C卡托普利卡托普利卡托普利是美國(guó)卡托普利是美國(guó)SquibbSquibb公司研制開發(fā)公司研制開發(fā)的第一個(gè)口服有效的血管緊張素轉(zhuǎn)化的第一個(gè)口服有效的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑類抗高血壓藥物。（酶抑制劑類抗高血壓藥物。（ACEIACEI）是人類使用合理藥物設(shè)計(jì)方法研制

2、成功的是人類使用合理藥物設(shè)計(jì)方法研制成功的第一個(gè)新藥，在藥物化學(xué)發(fā)展史上具有特殊第一個(gè)新藥，在藥物化學(xué)發(fā)展史上具有特殊地位！地位！是是20002000年世界上銷售額最高的年世界上銷售額最高的1010個(gè)藥物之一。個(gè)藥物之一。Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser血管緊張素原血管緊張素原 AngiotensinogenAsp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu血管緊張素血管緊張素I Angiotensin IAsp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe血管緊張素血管緊張素I

3、I Angiotensin II血管收縮血管收縮 血壓升高血壓升高醛固酮醛固酮 Aldosterone 血容量增加血容量增加 腎素腎素 Renin血管緊張素轉(zhuǎn)化酶血管緊張素轉(zhuǎn)化酶 ACEAngiotensin-converting enzyme Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg緩激肽緩激肽 BradykininArg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro血壓下降血壓下降A(chǔ)CE血管舒張血管舒張 腎上腺皮質(zhì)釋放腎上腺皮質(zhì)釋放Hypothetical binding of inhibitors to ACEZn+S1S1N CHOCCHNHR2OOCC

4、OCHR3NHHS2peptide inhibitorCCH2COOR2CHCOCHNOOSCH2COOR2CHCOCHNcarboxyalkylprolinemercaptoalkylproline 二、含巰基的二、含巰基的ACEIACEI阿拉普利AlaceprilCH2CHCH3CONCONHCHCOOHCH3CSOCH2C6H5卡托普利CaptoprilCH2CHCH3CONCOOHHS替普羅肽 TeprotideGlu-Trp-Pro-Arg-Pro-Glu-Ile-Pro-Pro第二節(jié)第二節(jié) 合成工藝路線及其選擇合成工藝路線及其選擇一、先形成酰胺一、先形成酰胺C-NC-N鍵，后完成鍵

5、，后完成2S2S和和2R2R構(gòu)型化合物分離的路線構(gòu)型化合物分離的路線評(píng)價(jià)：反應(yīng)中引入了保護(hù)基，減少副反應(yīng)發(fā)生的可能性，有利于得評(píng)價(jià)：反應(yīng)中引入了保護(hù)基，減少副反應(yīng)發(fā)生的可能性，有利于得到高純度的目標(biāo)產(chǎn)物。但同時(shí)增加了反應(yīng)的步驟，使總收率降低。到高純度的目標(biāo)產(chǎn)物。但同時(shí)增加了反應(yīng)的步驟，使總收率降低。該法適用于新藥開發(fā)的基礎(chǔ)性研究！該法適用于新藥開發(fā)的基礎(chǔ)性研究！路線路線1 1：路線路線2 2：評(píng)價(jià)：此路線反應(yīng)收率不理想，還未見實(shí)際應(yīng)用的報(bào)道。評(píng)價(jià)：此路線反應(yīng)收率不理想，還未見實(shí)際應(yīng)用的報(bào)道。路線路線3 3：優(yōu)點(diǎn)：原料價(jià)廉易得，反應(yīng)收率較高及優(yōu)點(diǎn)：原料價(jià)廉易得，反應(yīng)收率較高及2S2S和和2R2R

6、差向異構(gòu)體成鹽分離效果良好。差向異構(gòu)體成鹽分離效果良好。在工業(yè)生產(chǎn)中已得到廣泛應(yīng)用。在工業(yè)生產(chǎn)中已得到廣泛應(yīng)用。缺點(diǎn)：原料缺點(diǎn)：原料12-412-4需要硫化氫來制備，對(duì)環(huán)境造成一定的污染；需要硫化氫來制備，對(duì)環(huán)境造成一定的污染；需要對(duì)需要對(duì)12-712-7和和12-812-8分離，才能繼續(xù)下一步反應(yīng)，而副產(chǎn)物分離，才能繼續(xù)下一步反應(yīng)，而副產(chǎn)物12-812-8只能水解回收只能水解回收L-L-脯氨酸。脯氨酸。路線路線4 4：評(píng)價(jià)：路線中使用硫代乙酸，會(huì)產(chǎn)生評(píng)價(jià)：路線中使用硫代乙酸，會(huì)產(chǎn)生2R異構(gòu)體。同時(shí)，加成反應(yīng)的收率異構(gòu)體。同時(shí)，加成反應(yīng)的收率并不理想，和路線并不理想，和路線3相比無優(yōu)勢(shì)可言，工

7、業(yè)化價(jià)值不大。相比無優(yōu)勢(shì)可言，工業(yè)化價(jià)值不大。路線路線5 5：評(píng)價(jià)：該路線經(jīng)氯代和硫氫酸氨取代引入巰基，無需使用硫代乙酸，避免了評(píng)價(jià)：該路線經(jīng)氯代和硫氫酸氨取代引入巰基，無需使用硫代乙酸，避免了在硫代乙酸生產(chǎn)過程中硫化氫對(duì)環(huán)境的污染，具有一定的使用價(jià)值。在硫代乙酸生產(chǎn)過程中硫化氫對(duì)環(huán)境的污染，具有一定的使用價(jià)值。但是，但是，2R2R異構(gòu)體仍然存在。異構(gòu)體仍然存在。路線路線6 6：評(píng)價(jià)：此路線是工業(yè)生產(chǎn)中廣泛采用的方法之一。評(píng)價(jià)：此路線是工業(yè)生產(chǎn)中廣泛采用的方法之一。通過吡咯烷與二硫化碳對(duì)雙鍵的加成導(dǎo)入巰基，避免了硫代乙酸的使用環(huán)保）。通過吡咯烷與二硫化碳對(duì)雙鍵的加成導(dǎo)入巰基，避免了硫代乙酸的使

8、用環(huán)保）。2S2S和和2R2R差向異構(gòu)體的混合物，不需要與有機(jī)堿成鹽，直接通過重結(jié)晶便可得到差向異構(gòu)體的混合物，不需要與有機(jī)堿成鹽，直接通過重結(jié)晶便可得到2S2S體的純品，大幅度地簡(jiǎn)化了操作，總收率也有一定的提高。體的純品，大幅度地簡(jiǎn)化了操作，總收率也有一定的提高。二、先制備二、先制備2S2S構(gòu)型的側(cè)鏈，后形成酰胺碳構(gòu)型的側(cè)鏈，后形成酰胺碳- -氮鍵的路線氮鍵的路線HOOHOSOCl2ClClOL-脯氨酸ClNOHOOCNaHSHSNOHOOC評(píng)價(jià)：此路線的原料甲基羥基丙酸可由異丁醇通過微生物發(fā)酵法制備。評(píng)價(jià)：此路線的原料甲基羥基丙酸可由異丁醇通過微生物發(fā)酵法制備。該方法選用手性化合物為原料，

9、在構(gòu)建化合物分子骨架之前就已經(jīng)獲得了該方法選用手性化合物為原料，在構(gòu)建化合物分子骨架之前就已經(jīng)獲得了2S異構(gòu)體，從而大幅度降低了異構(gòu)體，從而大幅度降低了L-脯氨酸的消耗；巰基的引入在整個(gè)路線的最后脯氨酸的消耗；巰基的引入在整個(gè)路線的最后一步進(jìn)行，所用的試劑為硫氫化鈉，無需使用硫化氫，減少了對(duì)環(huán)境的污染。一步進(jìn)行，所用的試劑為硫氫化鈉，無需使用硫化氫，減少了對(duì)環(huán)境的污染。是工業(yè)生產(chǎn)卡托普利的重要方法之一。是工業(yè)生產(chǎn)卡托普利的重要方法之一。路線路線1 1：路線路線2 2：SOHOL-p-有機(jī)堿O拆分SOHOOSOCl2SClOOL-脯氨酸水解NOHSCOOH評(píng)價(jià)：避免了評(píng)價(jià)：避免了L-脯氨酸單耗過

10、大，同時(shí)所選用的手性有機(jī)堿拆分試劑比較脯氨酸單耗過大，同時(shí)所選用的手性有機(jī)堿拆分試劑比較廉價(jià)而且可回收套用，因而具有良好的經(jīng)濟(jì)效益，在工業(yè)生產(chǎn)中得到了廉價(jià)而且可回收套用，因而具有良好的經(jīng)濟(jì)效益，在工業(yè)生產(chǎn)中得到了實(shí)際應(yīng)用。此法仍然無法避免對(duì)環(huán)境帶來的污染。實(shí)際應(yīng)用。此法仍然無法避免對(duì)環(huán)境帶來的污染。硫代乙酸硫代乙酸路線路線3 3：SOCH3O假單胞菌OSOHOOSOCl2SClOOL-脯氨酸水解NOHSCOOH酶法拆分酶法拆分評(píng)價(jià)：酶法拆分技術(shù)，具有立體專一性強(qiáng)，反應(yīng)條件溫和，化學(xué)收率較高評(píng)價(jià)：酶法拆分技術(shù)，具有立體專一性強(qiáng)，反應(yīng)條件溫和，化學(xué)收率較高產(chǎn)物光學(xué)純度好，對(duì)環(huán)境的污染小等優(yōu)點(diǎn)，是一

11、個(gè)具有良好應(yīng)用前景的卡托普利產(chǎn)物光學(xué)純度好，對(duì)環(huán)境的污染小等優(yōu)點(diǎn)，是一個(gè)具有良好應(yīng)用前景的卡托普利的制備途徑。的制備途徑。路線路線4 4：評(píng)價(jià)：此路線是近年報(bào)道的合成卡托普利的一個(gè)重要方法，具有原料廉價(jià)、評(píng)價(jià)：此路線是近年報(bào)道的合成卡托普利的一個(gè)重要方法，具有原料廉價(jià)、操作簡(jiǎn)便、收率高等優(yōu)點(diǎn)，是工業(yè)化生產(chǎn)的可行途徑之一。操作簡(jiǎn)便、收率高等優(yōu)點(diǎn)，是工業(yè)化生產(chǎn)的可行途徑之一。第三節(jié)第三節(jié) 生產(chǎn)工藝原理及其過程生產(chǎn)工藝原理及其過程一、一、3-3-乙酰巰基乙酰巰基-2-2-甲基丙酸甲基丙酸12-512-5的制備的制備OHO+SHOSOOHO1 1、工藝原理、工藝原理2 2、反應(yīng)條件及其影響因素、反應(yīng)條

12、件及其影響因素（1嚴(yán)格控制反應(yīng)溫度，防止副反應(yīng)的發(fā)生。嚴(yán)格控制反應(yīng)溫度，防止副反應(yīng)的發(fā)生。（2 2反應(yīng)物的配料比：反應(yīng)物的配料比：2-2-甲基丙烯酸：硫代乙酸甲基丙烯酸：硫代乙酸= 1:1.3(= 1:1.3(摩爾比摩爾比) )二、二、3-3-乙酰巰基乙酰巰基-2-2-甲基丙酰氯甲基丙酰氯12-612-6的制備的制備1 1、工藝原理、工藝原理2 2、反應(yīng)條件及其影響因素、反應(yīng)條件及其影響因素（1氯化劑的種類對(duì)反應(yīng)效果有一定的影響氯化劑的種類對(duì)反應(yīng)效果有一定的影響選用選用SOCl2SOCl2作氯化劑反應(yīng)收率較高，其沸點(diǎn)低，回收方便，反作氯化劑反應(yīng)收率較高，其沸點(diǎn)低，回收方便，反應(yīng)中所產(chǎn)生的二氧化

13、硫和氯化氫均為氣體，易于除去。應(yīng)中所產(chǎn)生的二氧化硫和氯化氫均為氣體，易于除去。（2） 該反應(yīng)需控制溫度在該反應(yīng)需控制溫度在20-30度之間，攪拌反應(yīng)度之間，攪拌反應(yīng)36h，收率可達(dá)到，收率可達(dá)到90%以上。反應(yīng)溫度以上。反應(yīng)溫度過高，可導(dǎo)致副反應(yīng)的發(fā)生。過高，可導(dǎo)致副反應(yīng)的發(fā)生。討論：可能會(huì)產(chǎn)生哪些副產(chǎn)物呢？討論：可能會(huì)產(chǎn)生哪些副產(chǎn)物呢？（3整個(gè)操作需在無水條件下進(jìn)行，避免原料和產(chǎn)物的分解。整個(gè)操作需在無水條件下進(jìn)行，避免原料和產(chǎn)物的分解。三、三、12-712-7和和12-812-8的制備的制備2、反應(yīng)條件及其影響因素、反應(yīng)條件及其影響因素（1反應(yīng)溫度控制在2-5，pH值為7-7.5.如果溫度

14、和如果溫度和pH控制不當(dāng)，控制不當(dāng)，12-6中酰氯會(huì)水解成羧酸鈉中酰氯會(huì)水解成羧酸鈉乙酰巰基也可能水解成巰基和乙酸鈉。乙酰巰基也可能水解成巰基和乙酸鈉。產(chǎn)物產(chǎn)物12-7和和12-8在較高溫度及氫氧化鈉水溶液中也不穩(wěn)定。在較高溫度及氫氧化鈉水溶液中也不穩(wěn)定。（2用三乙胺來代替氫氧化鈉，可以防止產(chǎn)物和反應(yīng)物的水解。原料成本上升，后處理復(fù)雜，工業(yè)化價(jià)值原料成本上升，后處理復(fù)雜，工業(yè)化價(jià)值不大。不大。四、四、12-912-9的制備的制備兩種差向異構(gòu)體的銨鹽在無水乙腈中的溶解度有明顯的差別。兩種差向異構(gòu)體的銨鹽在無水乙腈中的溶解度有明顯的差別。2R異構(gòu)體的銨鹽溶解度遠(yuǎn)高于異構(gòu)體的銨鹽溶解度遠(yuǎn)高于2S異構(gòu)

15、體銨鹽的溶解度。異構(gòu)體銨鹽的溶解度。2、反應(yīng)條件及其影響因素、反應(yīng)條件及其影響因素（1兩種異構(gòu)體銨鹽的分離條件：乙腈用量適當(dāng)，且溫度低于10度。在冷凍降溫過程中，降溫速度不宜過快，且應(yīng)避免過多攪拌，以防止結(jié)晶細(xì)小在冷凍降溫過程中，降溫速度不宜過快，且應(yīng)避免過多攪拌，以防止結(jié)晶細(xì)小或吸附雜質(zhì)，造成產(chǎn)品質(zhì)量的下降?；蛭诫s質(zhì)，造成產(chǎn)品質(zhì)量的下降。（2如何評(píng)價(jià)和確保產(chǎn)品的純度？測(cè)定樣品的比旋光度和熔點(diǎn)。測(cè)定樣品的比旋光度和熔點(diǎn)。反復(fù)重結(jié)晶，精制反復(fù)重結(jié)晶，精制五、五、12-1012-10的制備的制備討論：討論：1. 反應(yīng)中為何不使用強(qiáng)酸反應(yīng)中為何不使用強(qiáng)酸HCl, H3PO4等），而使用硫酸氫鉀？等

16、），而使用硫酸氫鉀？2. 產(chǎn)品產(chǎn)品12-10在水中有一定的溶解度，如何提高其收率？在水中有一定的溶解度，如何提高其收率？(乙酸乙酯反復(fù)萃取乙酸乙酯反復(fù)萃取)六、卡托普利的制備六、卡托普利的制備1、工藝原理、工藝原理2、反應(yīng)條件及其影響因素、反應(yīng)條件及其影響因素（1反應(yīng)中以反應(yīng)中以5mol/L的氨水代替強(qiáng)堿，為什么？的氨水代替強(qiáng)堿，為什么？強(qiáng)堿能導(dǎo)致酰胺鍵的斷裂，而氨水能選擇性地打開強(qiáng)堿能導(dǎo)致酰胺鍵的斷裂，而氨水能選擇性地打開C-S鍵而不影響鍵而不影響C-N鍵。鍵。（2反應(yīng)中不斷有巰基生成，易被空氣氧化，如何避免？反應(yīng)中不斷有巰基生成，易被空氣氧化，如何避免？由于巰基在空氣中易被氧化成二硫鍵化合

17、物，應(yīng)與空氣隔絕。由于巰基在空氣中易被氧化成二硫鍵化合物，應(yīng)與空氣隔絕。同時(shí)，在反應(yīng)體系中加入鋅粉作為還原劑以防止氧化的發(fā)生。同時(shí)，在反應(yīng)體系中加入鋅粉作為還原劑以防止氧化的發(fā)生。（3最后一步使用濃鹽酸中和，鹽酸滴加速度不能太快，為什么？最后一步使用濃鹽酸中和，鹽酸滴加速度不能太快，為什么？滴加過快，易造成局部濃鹽酸濃度過高，發(fā)生水解等副反應(yīng)。滴加過快，易造成局部濃鹽酸濃度過高，發(fā)生水解等副反應(yīng)。第四節(jié)第四節(jié) 原輔材料的制備、綜合利用與三廢治理原輔材料的制備、綜合利用與三廢治理一、原料硫代乙酸的制備一、原料硫代乙酸的制備1、工藝原理、工藝原理討論：反應(yīng)機(jī)理如何分析？討論：反應(yīng)機(jī)理如何分析？2

18、2、反應(yīng)條件及其影響因素、反應(yīng)條件及其影響因素（1反應(yīng)中鹽酸要求過量？反應(yīng)中鹽酸要求過量？HCl過量，由于同離子效應(yīng)，使硫化氫更易逸出。過量，由于同離子效應(yīng)，使硫化氫更易逸出。（2在通入硫化反應(yīng)罐之前，硫化氫必需經(jīng)嚴(yán)格干燥，為什么？在通入硫化反應(yīng)罐之前，硫化氫必需經(jīng)嚴(yán)格干燥，為什么？醋酸酐容易分解。醋酸酐容易分解。（3在上述硫化反應(yīng)中，加入吡啶做催化劑，可以縮短反應(yīng)時(shí)間并提高收率，在上述硫化反應(yīng)中，加入吡啶做催化劑，可以縮短反應(yīng)時(shí)間并提高收率，為什么？為什么？吡啶與乙酸酐形成鎓離子，降低了羰基碳的電荷密度，使它更容易吡啶與乙酸酐形成鎓離子，降低了羰基碳的電荷密度，使它更容易受到受到HS-的進(jìn)攻。的進(jìn)攻。二、卡托普