國外罕見病用藥研究開發(fā)動態(tài) - 許關煜-

1、海外參考OVERSEAS REFERE NCE國外罕見病用藥研究開發(fā)動態(tài)許關煜李敏華罕見病(Orphan Diseases是指患者人數很少而較少遇到的疾病。因為患者人數少,常易被忽視,因而往往缺乏有效的治療手段,成為疑難雜癥。據統(tǒng)計,在美國大約有6000至1萬種疾病被定為罕見病,每10人中有1人患有罕見病?？梢姾币姴∮盟幨袌鲂《稚ⅰＭǔＵJ為從事罕見病用藥(Orphan Drus或Orphans研究開發(fā)難以獲得投資回報,因而以往這個領域受到冷落。如今這種局面正在改變。罕見病用藥開發(fā)需要的資金投入較少(可得到社會扶持和資助,競爭不很激烈,這樣的環(huán)境特別適合意欲嶄露頭角的新興公司或機構一展身手。很

2、多罕見病與遺傳因子有關,這恰恰是生物技術公司的長處,于是一些生物技術公司紛紛躋身罕見病用藥的研究開發(fā)。美國G enzyme緊緊抓住這個機遇,從1983年起與美國國立衛(wèi)生研究院合作,共同開發(fā)高雪氏(G auchers病治療藥物?，F在這個項目被看作罕見病用藥開發(fā)的成功典范。在它的開發(fā)過程中經濟顧問曾提出異議,然而渴望作出成就,為罹患這種尚無有效治療手段疾病的患者解除痛苦的愿望使G enzyme堅持走完歷程。這種家族性類脂質代謝異常所致的腦甙脂網狀內皮細胞病治療藥物ceresase 于1992年獲得FDA批準,4年后它的重組型產品cerezyme 隨著問世。此后G enzyme公司又相繼開發(fā)了Fab

3、rys癥(彌漫性體血管角質瘤和Hurler-Scheie(賀勒-施艾氏癥(粘多糖儲積癥,a-L-艾杜糖醛酸苷酶缺失引起的致命性遺傳疾病治療藥物。另有一些項目正在進行中。1罕見病用藥研究開發(fā)的激勵機制生物制藥公司自身的技術優(yōu)勢加上政策法規(guī)的鼓勵是促成罕見病用藥研究開發(fā)取得進展必不可少的條件。近年來一些國家對罕見病用藥制定了專門法規(guī)。美國于1983年,新加坡和歐洲聯盟于1991年,日本于1993年,澳大利亞于1997年出臺了相關規(guī)定,允許從事罕見病用藥(包括新適應證研究開發(fā)的公司在產品上市后享有510年市場獨占權,并且給予經費資助。政策調控,加上基因學、藥物代謝動力學、蛋白質學和相關科學的進步使罕

4、見病用藥的研究開發(fā)取得了長足進步。在過去20年中,美國明確了1000余個罕見病用藥,批準了230個新品種;歐洲聯盟罕見病用藥委員會自2000年成立以來,劃定了152個品種,批準了10個新產品。市場獨占權:在美國罕見病用藥法令(Orphan Drug Act給予開發(fā)廠商產品上市后7年市場獨占權,這無疑是最大的激勵。許多從事罕見病用藥研究開發(fā)的小型公司可從產品獲得3千萬至7千萬美元年收入。有幾個罕見病用藥產品的公司年收入甚至可達10億美元重磅炸彈級水平。另外,罕見病用藥有時還可被醫(yī)生用于標簽規(guī)定范圍外的適應證。估計有30%的藥品專利被束之高閣,未能被進一步作商業(yè)化開發(fā)。大型制藥企業(yè)為了謀求更大的利

5、益,往往不愿涉足罕見病用藥。盡管許多項目的研究前景明朗,但是市場銷售規(guī)模太小,阻止了這些項目的繼續(xù)開發(fā)。該類公司對產品的開發(fā)要求是銷售規(guī)模須達到每年1億美元以上?？蛇@對于年收入5千萬美元的公司而言無疑是注射了一支強心劑。一家非盈利的罕見病用藥機構Institute for One World Health,由社會向其提供專利,作進一步開發(fā),這些產品將被發(fā)展中國家用于治療感染疾病。自它成立伊始已從其它公司、機構和大學獲得在西方國家屬于罕見病用藥120個品種。設在美國明尼蘇達州的Orphan Medical公司也是一家罕見病用藥開發(fā)機構。由該企業(yè)內的臨床開發(fā)人員與外界的科研-學術團體、合同研究及生

6、產組織緊密合作,物色確實需要并在人體試驗中被證實有效的藥物進行開發(fā)。由于與市場密切結合,從而它能以最短的時間、最少的投入獲取成果。Xyrem(羥丁酸鈉,sodium oxybate為Orphan Medical 開發(fā)成功的猝倒癥(cataplexy即一種發(fā)作性睡病綜合征(narcolepsy治療藥物,于2002年7月獲準上市。原本該公司無意將它重點開發(fā),然而美國FDA罕用藥開發(fā)辦公室(OOPD認為本品適用于narcolepcy,并且市場需求十分緊迫,遂建議繼續(xù)開發(fā)。Orphan Medical僅用34名銷售人員負責全美國650個睡眠中心的銷售工作。Orphan Medical的另一個產品Bus

7、ulfex,即白消安(busulfan,被用于造血祖干細胞移植前病人調理,2003年以2950萬美元轉讓給ESP Pharma,這筆收入可用于其它產品的開發(fā)。2生物技術的重要作用生物技術為尋找和驗證罕見病用藥提供了有力的武器。首先是重組技術,其它一系列新技術如基因沉默(gene silencing、DNA陣列(DNA arrays、噬菌體表面表達(Phag e display、數據挖掘(data mining連同基因學、蛋白質學一起明顯加速了罕見病用藥的研究開發(fā)進程。藥物設計必須充分考慮安全性(減少毒性和副反應以及效果。關注安全性勢必需要個性化用藥。深入了解個別基因、藥物的作用目標與疾病之間的

8、關系,最終將迫使制藥工業(yè)的研究開發(fā)工作面對人口數較小的病人亞群。生物技術使個性化用藥成為可能并且經濟,人口數較小的病人亞群(在歐洲少于總人口的0.05%,在美國少于總人口的0. 075%將是有活力的市場。罕見病研究是極有價值的。一般疾病中涉及的許多基因在一些引人注目的罕見病中更為突出。攻克1萬乃至10萬人口中僅有1例的罕見疾病對于了解一些比較普通的病種可能具有非常重要的意義。Xyrem是一個生動例子。最初發(fā)現它不僅可用于猝倒癥,對纖維肌痛綜合征(fibromyalgia也有潛在的效果。類似關于高雪氏病的研究引發(fā)了對纖維蛋白質溶解(fibrinol2 ysis調節(jié)抑制劑即遺傳性血管水腫的一種重要

9、因子的探討。這一發(fā)現對一系列疾病有重要意義。當然,并非每一種罕見病用藥的研究都能帶來意外的碩果。然而,一些罕見病用藥研究開發(fā)機構發(fā)現,一旦某種新藥問世,由于對疾病的了解加深,被診斷出的病人數就會大幅度增加。例如,原先以為高雪氏病的患者數約為1500人,而現在正接受治療的病人已超過3000。當醫(yī)生們擁有了有效的治療手段,他們就會積極地去發(fā)現病人,解除患者的痛苦。3國外罕見病用藥研究開發(fā)狀況附表顯示2000年以來在美國和歐洲聯盟或其他有關國家獲準取得市場獨占權的罕見病用藥。附表2000年以來在美國等地獲得市場獨占權的罕見病用藥通用名開發(fā)廠商適應證(國家/地區(qū)、獲準時間agalsidase alfa

10、 transkaryotic Therapies彌漫性體血管角質瘤(歐洲聯盟,2000年9月agalsidase beta G enzyme彌漫性體血管角質瘤(美國,2000年6月;澳大利亞,2000年7月;日本,2003年4月anagrelide HCl Shire血小板增多癥(歐洲聯盟,2002年1月apomorphine Britannia帕金森氏癥晚期(美國,2003年5月arsenic trioxide Cell Therapeutics急性早幼粒細胞和慢性粒細胞白血病(美國2002年11月;多發(fā)性骨髓瘤和脊髓發(fā)育不良綜合征(歐洲聯盟,2001年4月;急性早幼粒細胞白血病(歐洲聯盟,

11、2000年10月;脊髓發(fā)育不良綜合征(美國,2000年7月;多發(fā)性骨髓瘤(美國,2000年5月beraprost Toray肺動脈高血壓(美國,2000年6月;歐洲聯盟,2000年10月bortezomib Millenium多發(fā)性骨髓瘤(美國,2003年1月bosentan H offmann-La Roche硬皮病(歐洲聯盟,2003年4月;肺動脈高血壓(美國,2000年10月;歐洲聯盟,2001年2月;澳大利亞,2001年11月busulfan Orphan Medical祖干細胞移植前調理(歐洲聯盟,2001年1月caffeine citrate Bristol-Myers Squib

12、b呼吸暫停(窒息(歐洲聯盟,2003年2月celecoxib Pfizer家族性腺瘤性息肉(歐洲聯盟,2001年11月cladribine Johnson&Johnson頑固性非何杰金氏淋巴肉瘤(歐洲聯盟,2001年10月deferiprone Apotex金屬中毒(美國,2001年12月denileukin diftitox Ligand皮膚T細胞淋巴瘤(歐洲聯盟,2001年12月fomepizole Orphan Medical中毒(歐洲聯盟,2001年6月gemtuzumab ozogamicin Wyeth癌癥、白血病、急性粒細胞白血病(歐洲聯盟和美國,2000年11月gusp

13、erimus Nippon K ayaku韋格納(Wegeners肉芽腫(歐洲聯盟,2001年3月icodexdrin ML Laboratoties腹膜透析(美國,2001年8月iloprost trometamol Schering A G肺動脈高血壓(歐洲聯盟,2000年12月imatinib Novatis胃腸道間質細胞瘤(美國,2001年11月;白血病、慢性粒細胞白血病(歐洲聯盟、日本及美國,2001年3月infliximab Johnson&Johnson幼年型類風濕性關節(jié)炎(美國,2002年10月;白塞氏(Behcets病(日本,2002年3月續(xù)附表通用名開發(fā)廠商適應證(

14、國家/地區(qū)、獲準時間interferon alfa Hayashibara真性紅細胞增多癥(美國,2002年11月;病毒感染(美國,2000年8月interferon gamma1B G enentech肺纖維化(美國,2002年9月lanreotide Ipsen肢端肥大癥(美國,2000年9月meloxicam Boehringer Ingelheim幼年型類風濕性關節(jié)炎(美國,2002年10月miglustat Oxford G lycoSciences高雪氏病(歐洲聯盟,2000年10月;美國2001年10月miltefosine Aeterna Laboratories內臟利什曼病(

15、歐洲聯盟,2000年8月nitazoxanide Romark腸賈弟鞭毛蟲感染(美國,2002年2月;阿米巴病(美國2001年10月omacor Hydro Pronova腎病(美國,2000年5月porfimer sodium Axcan Pharma食道柱狀上皮化生(歐洲聯盟,2002年4月;美國,2001年10月rasburicase Sanofi-Synthelabo高尿酸血癥(美國,2001年6月ribavirin ICN免疫功能低下者腺病毒感染(歐洲聯盟,2001年3月;腎病綜合征出血熱(歐洲聯盟,2001年4月rituximab IDEC免疫性血小板減少性紫癜(日本,2001年6

16、月;美國,2002年3月sodium oxybate Orphan Medical發(fā)作性睡病(歐洲聯盟,2003年2月somatropin Serono惡病質(歐洲聯盟,2000年9月thalidomide Celgene多發(fā)性骨髓瘤及麻瘋結節(jié)紅斑(歐洲聯盟,2001年12月thymalfasin Sciclone Pharmaceuticals肝細胞癌(美國,2000年3月thymoglobulin Aventis Pasteur骨髓發(fā)育不良綜合征(美國,2000年9月thyrotropin alfa G enzyme甲狀腺癌(美國,2001年8月trimetrexate glucurona

17、te Pfizer骨癌(美國,2000年8月virulizin Lorus Therapeutics胰腺癌(美國,2001年2月zoledronic acid Novatis惡性腫瘤高鈣血癥(美國,2000年8月(收稿日期:2003-10-10 4500萬美國人根據高血壓新標準被診斷為“前期高血壓”按照以往成人高血壓標準,成人收縮壓小于140毫米汞柱,舒張壓小于90毫米汞柱(140/90被認為是正常血壓,多年來醫(yī)生知道一個人的血壓達到或超過這個數值就會大幅增加心臟病發(fā)作、中風和腎臟疾病的危險。但是隨著科學家對高血壓損害動脈和臟器的機理了解越多,就越認識到盡早采取治療或其他防范措施的重要性。這個認識促使美國心臟、肺和血液學會在今年5月份重新校訂高血壓診斷標準:正常的血壓值收縮壓低于120毫米汞柱,舒張壓低于80毫米汞柱。新標準使4500萬血壓介于120/80和139/89之間的美國人由于血壓處于正常值的上方而被診斷為“前期高血壓”?；肌扒捌诟哐獕骸钡娜瞬⒉恍枰邮芩幬镏委?新的治療方針很明確:鍛煉身體,減輕體重和均衡飲食,一些研究已經證實一種由水果、蔬菜和適量的堅果仁組成的所謂“混和”食品可以有效地降低所有同種族同文化人群的血壓,這種“混和”食品最主要的優(yōu)點是沒有副作用。對于需要藥物治療的人們來說,美國心臟、肺和血液學會制定的治療指南