注射用鹽酸多西環(huán)素治療急性細(xì)菌性感染隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照多中.

1、注射用鹽酸多西環(huán)素治療急性細(xì)菌性感染隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照多中心臨床研究作者：袁吉吉 楊春 黃文祥 賈杰 鐘良寶 劉振湘 陳文【關(guān)鍵詞】 多西環(huán)素； , 阿奇霉素； , 呼吸系統(tǒng)感染； , 泌尿系統(tǒng)感 染 摘要： 目的 評(píng)價(jià)國(guó)產(chǎn)注射用鹽酸多西環(huán)素治療急性呼吸道及泌尿道感 染的有效性與安全性。方法 采用多中心隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)，試驗(yàn)藥鹽酸多 西環(huán)素注射液靜脈滴注，每次 200mg每日1次，療程512d;對(duì)照藥阿奇霉 素每次500mg每日1次，靜脈滴注，療程512d。結(jié)果試驗(yàn)組、對(duì)照組的總 體臨床有效率與痊愈率分別為 9764%、7953%與 9435%、 6774%;兩組的細(xì)菌清除 率分別為 9

2、674%和 9605%;對(duì)革蘭陰性菌的清除率試驗(yàn)組為 9608%，對(duì)照組為 9556%;對(duì)革蘭陽(yáng)性菌的清除率試驗(yàn)組為 9756%，對(duì)照組為 100%，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 無(wú)顯著差異(P005);對(duì)支原體的清除率試驗(yàn)組為 9333%對(duì)照組為7778%統(tǒng) 計(jì)學(xué)分析有顯著性差異(P005) ，兩組不良事件均以靜脈刺激 及消化道反應(yīng)為多見，無(wú)嚴(yán)重不良事件發(fā)生。結(jié)論 鹽酸多西環(huán)素注射液抗菌譜 廣、抗菌活性強(qiáng)，治療各種敏感菌所致的急性輕、中度呼吸道、泌尿道細(xì)菌及 支原體感染均有很好臨床療效和細(xì)菌學(xué)療效，不良反應(yīng)發(fā)生率低。關(guān)鍵詞： 多西環(huán)素; 阿奇霉素; 呼吸系統(tǒng)感染; 泌尿系統(tǒng)感染 A multicenter

3、randomized controlled clinical trial of doxycycline versus azithromycin for injection in the treatmentof acute bacterial infections)STRACT Objective To evaluate the safety and efficacy of domestic intravenous doxycycline for injection in the treatment of acute respiratory tract and urinary tract inf

4、ections. Method A multicenter, doubleblind, randomized controlled clinical trials of intravenous doxycycline and azithromycin on patients with acute bacterial infections were conducted. The dosage of doxycycline was 02g, once daily, 5 12d and azithromycinwas 05g once daily, 5 12d.Both drugs were giv

5、en intravenously. Results The overall efficacy rate and cure rate in trial and control group were 9764% vs 7953% and 9435% vs 6774% respectively. The bacterial clearance rates were 9674% vs 9605% respectively. There were no statistically significant differences of the above results between the two g

6、roups. The clearance rates for mycoplasma were 9333% and 7778% respectively. It showed that there was statistical difference between two groups (P005)。試驗(yàn)組細(xì)菌學(xué)療效痊愈率及 有效率分別為 7717%(71/92)和 9674%(89/92)；對(duì)照組細(xì)菌學(xué)療效痊愈率及有效 率分別為 6053%(46/76)和 9474%(72/76) ，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，試驗(yàn)組痊愈率優(yōu)于對(duì) 照組，有顯著性差異(P=00226);兩組有效率無(wú)顯著性差異(P005)。

7、試驗(yàn)組與 對(duì)照組對(duì)革蘭陰性菌感染患者臨床療效均無(wú)顯著性差異 (P005) ，但試驗(yàn)組對(duì)革 蘭陽(yáng)性菌感染者的臨床痊愈率高于對(duì)照組的臨床痊愈率，有顯著性差異 (P=00103);兩組有效率差異無(wú)顯著性(P005)。由此可見，多西環(huán)素對(duì)各種細(xì) 菌感染療效肯定，特別對(duì)革蘭陽(yáng)性菌感染療效尤為突出。兩組對(duì)支原體感染的 痊愈率和有效率經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析無(wú)顯著性差異 (P0.05 ，表 2)。 (3) 細(xì)菌清除率比 較 251 例入選病例共分離出致病菌 168株，支原體 42株。試驗(yàn)組分離出 92株 細(xì)菌，支原體 15 株，其中 89株細(xì)菌被清除，細(xì)菌清除率為 9674%(89/92)，對(duì) 革蘭陽(yáng)性菌的清除率為 9

8、756%， 對(duì)革蘭陰性菌的清除率為 9608%， 對(duì)支原體的 清除率為 9333%。對(duì)照組分離出 76株細(xì)菌，支原體 27株，其中 73株細(xì)菌被清 除，細(xì)菌清除率為 9605%(73/76)，對(duì)革蘭陽(yáng)性菌的清除率為 100%，對(duì)革蘭陰性 菌的清除率為 9556%，對(duì)支原體的清除率為 7778%。兩組比較細(xì)菌清除率無(wú)統(tǒng)計(jì) 學(xué)顯著性差異(P005)，對(duì)支原體的清除率多西環(huán)素組高于阿奇霉素組，有統(tǒng)計(jì) 學(xué)顯著性差異(P=00324,表3)。表 1 兩組受試者臨床療效評(píng)價(jià)及其比較(略) 表 2 兩組對(duì)不同細(xì)菌感染患者的臨床療效評(píng)價(jià)(略) 2.3 細(xì)菌紙片法藥敏結(jié)果臨床共分離致病菌 168 株，對(duì)其中的

9、166株細(xì)菌(2 株淋球菌除外 )進(jìn)行紙片藥敏實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示，細(xì)菌對(duì)多西環(huán)素、 米諾環(huán)素、阿奇霉素、阿米卡星、頭孢噻肟、左氧氟沙星的敏感率分別為10000% 9578% 9277% 9036% 9217呀口 9337% 采用多組資料的 x 2 檢驗(yàn)， 各種抗菌藥物紙片藥敏結(jié)果的的敏感率比較，均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 (P005)。2.4最低抑菌濃度(MIC)的測(cè)定對(duì)166株臨床分離菌進(jìn)行了 MIC測(cè)定。結(jié)果表明 多西環(huán)素對(duì)多種需氧革蘭陽(yáng)性 陰性菌有較強(qiáng)的抗菌活性，對(duì)溶血性鏈球菌 肺炎鏈球菌 金葡菌 糞腸球菌屬等革蘭陽(yáng)性菌有較好的抗菌活性，對(duì)大腸埃希菌屬、嗜血菌屬、克雷伯菌屬及部分腸桿菌屬科也有良好的抗菌

10、活性（ 表4） 。 2.5 安全性評(píng)價(jià)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)的多西環(huán)素組病例數(shù) 為 129 例，其中經(jīng)評(píng)定與研究藥物肯定、很可能和可能有關(guān)的不良反應(yīng)有 22 例，包括靜脈刺激征、胃腸道反應(yīng)、頭暈、心悸、肝酶學(xué)升高等，不良反應(yīng)發(fā) 生率 1705%；阿奇霉素組進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)的例數(shù)為 126 例，其中經(jīng)評(píng)定與研究 藥物肯定、很可能和可能有關(guān)的不良反應(yīng)有 17 例，包括靜脈刺激征、胃腸道反 應(yīng)、皮疹、心悸等，不良反應(yīng)發(fā)生率 1349%。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較無(wú)統(tǒng)計(jì) 學(xué)差異（P=04882）。兩組不良反應(yīng)均以局部刺激及消化道反應(yīng)為多見，可能與輸 注的濃度較高和輸液速度較快有關(guān)，但患者均可耐受，勿需

11、特殊處理也不影響 療程完成。極少患者可有皮疹及肝酶學(xué)升高，治療過(guò)程中應(yīng)予注意。兩組均未 發(fā)生嚴(yán)重不良事件。3 討論與結(jié)論 多西環(huán)素是土霉素的脫氧物，為一強(qiáng)效四環(huán)素類抗生素，其抗菌原理是通過(guò)阻斷細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的各個(gè)環(huán)節(jié)， 抑制細(xì)菌的復(fù)制，達(dá)到抗菌效果。與四環(huán)素相比，它具有抗菌作用較強(qiáng)、耐藥 株少、半衰期長(zhǎng)和不良反應(yīng)少等特點(diǎn)。體內(nèi)、外試驗(yàn)均表明它對(duì)革蘭陽(yáng)性需氧 菌中包括金葡菌、鏈球菌和革蘭陰性需氧菌中的淋病奈瑟菌、嗜麥芽寡養(yǎng)單胞 菌和部分革蘭陰性菌有良好的抗菌作用。國(guó)外已用于臨床，主要用于呼吸系統(tǒng) 感染、泌尿系統(tǒng)感染、生殖系統(tǒng)感染和膽道感染等。多西環(huán)素脂溶性較大，口 服或靜脈給藥的血藥濃度幾乎相等

12、，90%- 100%吸收，24h血藥濃度可達(dá)高 峰。分布于全身，在前列腺、鼻竇及其分泌物、腦脊液中濃度較高。藥物經(jīng)肝 腸循環(huán)腎小管可再吸收，半衰期長(zhǎng)達(dá) 20h,有效血藥濃度可維持24h以上。多 西環(huán)素口服吸收快，可迅速達(dá)到有效血藥濃度，維持時(shí)間長(zhǎng)，因此以往臨床上 主要應(yīng)用其片劑、膠囊；搶救重癥患者以及昏迷、消化道功能障礙者則采用靜 脈注射或靜脈滴注為宜，目前國(guó)內(nèi)已有膠囊、片劑、口服液等多種劑型 3 5的生產(chǎn)和應(yīng)用，但凍干粉劑尚無(wú)上市與臨床應(yīng)用的報(bào)道。國(guó)產(chǎn)注射用鹽酸多 西環(huán)素由?？谄媪χ扑幱邢薰鹃_發(fā)研制開發(fā)成功，其臨床療效研究結(jié)果表 明，多西環(huán)素組與阿奇霉素組分別治療 127與124例呼吸道及

13、泌尿道感染患 者，取得了滿意的療效，停藥 1 周后兩組均無(wú)復(fù)發(fā)病例。多西環(huán)素總體痊愈率 和有效率及對(duì)呼吸系統(tǒng)感染痊愈率和有效率，與阿奇霉素?zé)o顯著性差異，但對(duì) 泌尿系統(tǒng)感染，多西環(huán)素組痊愈率 9032%，高于阿奇霉素組痊愈率，有顯著性 差異。對(duì)不同細(xì)菌感染的臨床療效結(jié)果表明，多西環(huán)素組痊愈率優(yōu)于阿奇霉素 組，有顯著性差異。對(duì)革蘭陽(yáng)性菌感染患者的痊愈率，多西環(huán)素組優(yōu)于阿奇霉 素組，有顯著性差異。由此可見，多西環(huán)素對(duì)各種細(xì)菌感染療效肯定，特別對(duì) 革蘭陽(yáng)性菌感染療效尤為突出。細(xì)菌學(xué)療效結(jié)果顯示，多西環(huán)素對(duì)革蘭陽(yáng)性菌 的清除率為 9756%，對(duì)革蘭陰性菌的清除率為 9608%，對(duì)支原體的清除率為 933

14、3%。與阿奇霉素比較細(xì)菌清除率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異。多西環(huán)素組對(duì)支原體 的清除率高于阿奇霉素組，表明多西環(huán)素對(duì)支原體有也有較好的作用，與文獻(xiàn) 報(bào)道相似 68。對(duì)臨床分離的致病菌進(jìn)行紙片敏試測(cè)定及最低抑菌濃度測(cè) 定，結(jié)果表明多西環(huán)素對(duì)多種需氧革蘭陽(yáng)性、陰性菌有較強(qiáng)的抗菌活性，對(duì)溶 血性鏈球菌、肺炎鏈球菌、金葡菌、糞腸球菌屬等革蘭陽(yáng)性菌有較好的抗菌活 性, 對(duì)大腸埃希菌屬、嗜血菌屬、克雷伯菌屬及部分腸桿菌屬科細(xì)菌也有良好的 抗菌活，與文獻(xiàn)報(bào)道相似 9。多西環(huán)素臨床不良反應(yīng)發(fā)生率與阿奇霉素相 近。不良反應(yīng)以局部刺激及消化道反應(yīng)為多見，極少患者可有肝酶學(xué)升高，與 文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)果相似 10，治療過(guò)程中應(yīng)予

15、注意。綜上所述，注射用鹽酸多 西環(huán)素治療呼吸系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)的急、慢性細(xì)菌、支原體感染療效確切，不良 反應(yīng)少，安全性較好，對(duì)敏感細(xì)菌感染療效確切，部分指標(biāo) ( 革蘭陽(yáng)性菌感染痊 愈率、支原體清除率 ) 優(yōu)與阿奇霉素，說(shuō)明多西環(huán)素注射液在治療呼吸道、泌尿 道細(xì)菌及支原體感染有較好的應(yīng)用前景。表 3 兩組對(duì)不同細(xì)菌感染患者的細(xì)菌清除分析(略) 表4多西環(huán)素等6種抗感染藥物的MIC結(jié)果(略) 參考文獻(xiàn)1 戴自英，劉裕昆，汪復(fù) . 實(shí)用抗菌藥物學(xué)( 第二版) M. 上海：上海科學(xué)技術(shù)出版社， 1998：1982 邵長(zhǎng)庚 .泌尿生殖道支原體感染的抗菌療法：交沙霉素和多西環(huán)素療效比較J. 國(guó)外醫(yī)學(xué)計(jì)劃生育分

16、冊(cè)， 2004，23(2) ： 1253 李仲興，王秀華，孟曉潔，等. 多西環(huán)素、米諾環(huán)素和糖肽類藥物對(duì)凝固酶陰性葡萄球菌的抗菌活性研究 J. 中國(guó)感染控制雜志， 2005，4(2) ：1474 Jones R N, Sader HS, Fritsche T R. Doxycycline use for communityacquired pneumonia: contemporary in vitro spectrum of activity against Streptococcuspn eumo niae (1999 2002) J . Diag n Microbiol In feetD

17、is,2004,49(2):1475 Ross J E, Jones R N. MIC quality controlguidelines for doxycycline when testing Grampositive control strains by the reference methodsJ. Diagn Microbiol InfectDis,2004,50(4):2956 李釗，羅偉，魏聰，等 . 進(jìn)口多西環(huán)素不同療程治療支原體感染 119 例 J. 皮膚病與性病， 2002，24(3) ：517Skerk V, Schonwald S, Krhen I, et al. Az

18、ithromycin and doxycycline in the treatment of female patients with acute urethral syndrome caused by Ureaplasma urealyticum: significance of duration of clinical symptoms J. Drugs Exp Clin Res,2001,27(4):1358 Qureshi AK. Azithromycin versus doxycycline for genital chlamydial infections: A metaanalysis of randomized cl