逐瘀通脈滴丸的制備工藝研究

1、    逐瘀通脈滴丸的制備工藝研究【摘要】  目的通過實驗篩選逐瘀通脈滴丸的最佳制備工藝。方法通過單因素篩選和正交實驗，進行逐瘀通脈滴丸制備工藝及制備條件的研究。結(jié)果得出不同的基質(zhì)配比、藥物與基質(zhì)的配比、滴頭大小、滴距、滴速是影響滴丸成型的主要因素，篩選出逐瘀通脈滴丸的最佳制備工藝。結(jié)論該工藝制得的滴丸成型性好，丸重差異、崩解時限符合 中國 藥典規(guī)定，適宜 工業(yè) 化生產(chǎn)。 【關(guān)鍵詞】  逐瘀通脈滴丸； 制備工藝； 高黏血癥Abstract：ObjectiveTo establish the optimum prep

2、aration process for Zhuyutongmai Drop Pills. MethodsTo investigate the preparation technique and optimal formulation of Zhuyutongmai Drop Pills based on the studies of influential factors, optimal formulation was obtained by the orthogonal design. ResultsThe main factors for drop pills moulding tech

3、nics were the choice of substrate,its proportion of substrate to drug,the dropping and cooling agent temperature and dropping speed. ConclusionThe dropping pills made by this technology has good properties of shaping and small weight deviation. The disintegration time conform to the standard of phar

4、macopeia. This method is suitable for the preparation of industial production.Key words：Zhuyutongmai Drop Pills ; Preparation technology ; Hyperviscosity “逐瘀通脈滴丸”是由漢代張仲景的中華醫(yī)學(xué)古籍傷寒論中“抵擋湯（丸）”變化而成。組方中水蛭為君藥，善逐瘀破積通經(jīng)；虻蟲為臣藥，是一味峻猛的破血藥；二者合用，新舊之瘀血一并攻而破之，對周身上下之瘀血尤為適宜。桃仁為佐藥，大黃為使藥，二者相伍，剛?cè)嵯酀?，共同化瘀泄?jié)帷?現(xiàn)代 藥理研究表明，水蛭對血

5、液系統(tǒng)具有顯著的抗凝、纖溶、抑制血小板聚集、降低比黏度、降血脂、抗血栓作用，可改善心腦血管系統(tǒng)的功能狀態(tài)，近年的研究將水蛭單方或復(fù)方 治療 心腦血管系統(tǒng)疾病取得了較好效果13。本文在該組方臨床應(yīng)用已取得顯著效果的基礎(chǔ)上，系統(tǒng)研究了將其制成滴丸劑的可行性，篩選出最佳制備工藝，以期克服傳統(tǒng)復(fù)方制劑體大量多、粗粉制藥難以吸收、缺乏速效性等缺點，使療效更為確切充分。1 儀器與試藥 1.1 儀器KQ-200KDB型高功率數(shù)控超聲波清洗器，昆山市超聲儀器有限公司產(chǎn)品；W201CS型電熱恒溫水浴鍋，天津市泰斯特儀器有限公司產(chǎn)品；FA2004N型 電子 分析天平，上海恒平 科學(xué) 儀器有限公司產(chǎn)品；RE-300

6、0A型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，上海亞榮生化儀器廠產(chǎn)品；GEX9140 MBE電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱，上海博訊實業(yè)有限公司醫(yī)療設(shè)備廠產(chǎn)品；DZF-150型數(shù)顯小型恒溫真空干燥箱，鄭州長城科工貿(mào)有限公司產(chǎn)品；DW-1型滴丸機，江蘇泰州市制藥機械二廠產(chǎn)品；78X2型四用測定儀，上海黃海藥檢儀器廠產(chǎn)品。1.2 試劑與試藥原料藥材水蛭、虻蟲、大黃、桃仁由哈藥集團三精千鶴制藥有限公司提供。乙醇，分析純，天津瑞金特化學(xué)試劑公司產(chǎn)品；液體石蠟，分析純，哈爾濱市新達化工廠；聚乙二醇4000（PEG4000）, 聚乙二醇6000（PEG6000），中國醫(yī)藥集團上海化學(xué)試劑公司產(chǎn)品。2 方法與結(jié)果 2.1 有效成分的提取由于藥材的

7、有效成分中既有水溶性成分又有醇溶性成分，為達到有效成分的最大提取量，實驗采取2次提取法。第1次提?。喝∷?、虻蟲、大黃、桃仁4味中藥粉碎后過篩，按處方比例混合，加入5倍量水，浸泡24 h，在40 下超聲提取20 min，過濾，得到濾液；第2次提?。簽V渣用70%乙醇于40 超聲處理20 min，取濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀回收乙醇，得到醇提取物的水溶液。然后將第1次提取的濾液和第2次提取的濾液合并，在50 下濃縮。在50 恒溫真空干燥箱中干燥，制成藥粉。2.2 基質(zhì)和冷凝液的選擇以滴丸的平均丸重、變異系數(shù)和圓整度等作為評價指標(biāo)，探討基質(zhì)的選擇、藥物與基質(zhì)的配比及冷凝液的選擇4，5。2.2.1 基質(zhì)選擇逐瘀

8、通脈滴丸的有效成分中既有水溶性成分又有醇溶性成分，選擇滴丸劑型，目的是應(yīng)用固體分散技術(shù)將藥物分散在水溶性的高分子載體中，有利于提高藥物的起效速度和生物利用度。經(jīng)過預(yù)試驗得知，本實驗選用的水溶性基質(zhì)聚乙二醇（PEG）熔點低、具有良好分散力和較大內(nèi)聚力，能夠得到較好的滴丸質(zhì)量，且有利于有效成分的溶出。實驗表明單獨以PEG4000作為基質(zhì)時，滴丸的硬度和流動性較差，為得到較好的滴丸質(zhì)量，應(yīng)適當(dāng)加入一定量的PEG6000。PEG4000與PEG6000基質(zhì)比例的篩選結(jié)果見表1。表1 基質(zhì)比例對滴丸成型的影響（略）當(dāng)PEG4000與PEG6000的比例為11時，溶液的稠度適中，滴丸圓整度好且表面光滑無拖

9、尾粘連現(xiàn)象，成型較好。2.2.2 藥物與基質(zhì)配比的選擇定量稱取干燥藥粉，分別加入不同量的混合基質(zhì)（PEG4000PEG6000=11），熔融，觀察藥物與基質(zhì)混合的難易程度及滴制成型情況，確立藥物與基質(zhì)的配比。結(jié)果見表2。表2 藥物與基質(zhì)配比對滴丸成型的影響（略）實驗結(jié)果表明，藥物與基質(zhì)（PEG4000PEG6000=11）的比例為12時，藥物與基質(zhì)融合性較好，稠度適宜，并易于滴制，滴丸成形較好。2.2.3 冷凝液的選擇液體石蠟無臭、無味，價格低廉，較適合生產(chǎn)需要。通過預(yù)試，以液體石蠟作為冷凝液能滿足滴丸滴制的要求。2.3 滴丸成型工藝研究以滴丸的平均丸重、變異系數(shù)和圓整度等作為評價指標(biāo)，以篩選

10、出的基質(zhì)、藥物與基質(zhì)配比進行實驗，研究滴制溫度、滴速、滴距對滴丸成型性的影響。其中圓整度以5級表示（5級：圓整度好，表面光滑，無凹陷和拖尾；4級：圓整度較好；3級：圓整度較差；2級：圓整度差，有拖尾，子母丸；1級：丸間有黏連。）2.3.1 滴制溫度對滴丸成型的影響將基質(zhì)分別置于不同溫度的水浴上加熱至澄明，然后加入干燥藥粉至熔融，倒入儲料罐中滴制，分別取每種溫度條件下的滴丸20丸，精密稱量， 計算 它們的平均丸重，評價其外觀圓整度。結(jié)果見表3。表3 滴制溫度對滴丸成型的影響（略）實驗結(jié)果表明，料液溫度愈低，藥液黏滯度較高，滴速愈慢，形成的滴丸愈易拖尾；料液溫度愈高，藥液粘滯度愈低，液滴變小，滴丸

11、重量變輕。料液溫度在85時，丸重差異限度、平均重量均符合要求。2.3.2 滴頭壁厚度對滴丸成型的影響分別考察滴口內(nèi)徑3.0 mm，壁厚為0.5，1.0，2.0 mm時滴丸的成型情況。結(jié)果見表4。表4 滴頭壁厚度對成型的影響（略）結(jié)果表明，如果滴口壁較厚，有的液滴需要充盈整個滴口外壁后再下滴，而有的液滴則直接沿滴口內(nèi)徑下滴，故滴丸大小不均，丸重差異較大；反之，滴口壁厚度愈薄，丸重差異愈小，且圓整度愈好。另外，滴口內(nèi)壁不光滑，液滴下落的時候附帶小液滴，冷凝后則形成子母丸。所以滴頭壁不僅要薄，而且要光滑。2.3.3 滴距對滴丸成型的影響滴頭與冷凝液液面之間的距離對滴丸成型也有較大的影響。結(jié)果見表5。

12、可見，液滴距液面愈高，即勢能愈大，愈易被跌散而產(chǎn)生細(xì)丸，或者被冷凝液液面撞擊成為扁平狀；反之，則液滴收縮不完全即進入冷凝液，導(dǎo)致滴丸成型較差。2.3.4 滴速對滴丸成型的影響實驗篩選了在85 時的4種滴速所制的滴丸，觀察滴速對滴丸成型的影響。結(jié)果見表6。表5 滴距對成型的影響（略）表6 滴速對成型的影響（略）可見，如果滴丸下降速度愈快，獲得的初始動能愈大，撞擊液體石蠟表面的力量愈大，滴丸容易成扁平狀，且滴速愈快，液滴愈小，丸重愈輕，大量的滴丸來不及冷卻就聚結(jié)到冷凝液底部，滴丸則容易粘連；反之，滴丸下降速度過慢，則液滴在滴口處停留時間較長再下落，則滴丸偏重，丸重差異也較大，而且容易出現(xiàn)拖尾現(xiàn)象。

13、2.3.5 滴制條件的篩選在對基質(zhì)比例、藥物與基質(zhì)配比、冷凝液類型、冷凝液高度、滴距、滴速等預(yù)實驗的基礎(chǔ)上，選出對滴丸成型影響較明顯的4個因素，采用 L9 (34 )正交表進行實驗，以滴丸的丸重差異變異系數(shù)、崩解時限及外觀質(zhì)量作為評價指標(biāo)，按系數(shù) 0.3，0.3，0.4加權(quán)評分法綜合評分。其中外觀質(zhì)量采用十分制進行評分，主要考察圓整度、光潔度、硬度、拖尾及黏連等性狀。結(jié)果見表79。表7 因素水平（略）表8 滴制工藝評價（略）表9 滴制工藝正交實驗方差分析（略）由表8的評價結(jié)果和表9的方差分析結(jié)果表明，影響滴制成型的主次因素為A C B D，其中A，C的影響有顯著意義。最佳滴制工藝為A3B2C2

14、D2 ，即滴制溫度90 ，滴頭壁厚度1.0 mm，滴距3 cm，滴速40滴/ min。2.4 驗證實驗取聚乙二醇4 000和聚乙二醇6 000（比例為11），水浴熔融后加入干燥藥粉（藥物與基質(zhì)的配比為12），攪勻，熔融，迅速移至預(yù)熱至恒溫（90 ）的滴丸機儲料灌中，調(diào)整滴距和滴速，滴制。滴制3批滴丸樣品，按 中國 藥典（2005年版）制劑通則檢查，均符合要求。結(jié)果見表10。表10 產(chǎn)品工藝驗證（略）3 討論 影響滴丸成型的因素主要有藥物性質(zhì)、基質(zhì)類型、冷卻劑、溫度、滴距、滴速、滴口內(nèi)外徑等。本實驗從影響滴丸的圓整度和丸重差異考察了各因素的影響，篩選出逐瘀通脈滴丸的最佳制備條件。實驗中發(fā)現(xiàn)，藥物與基質(zhì)混合時, 應(yīng)將藥物研細(xì)。本組方的原料藥物為復(fù)方中藥提取物，且藥物活性成分為蛋白質(zhì)，在與基質(zhì)混合時，應(yīng)控制原料藥物含水量，適當(dāng)?shù)乃挚杀ＷC混合的順利進行，從而保證成品的色澤均勻、光滑。 PEG作為滴丸基質(zhì)，可采用PEG4000和PEG6000,選擇的依據(jù)是藥物與基質(zhì)混合的難易程度及滴制情況，因本實驗原料藥物粘度較大，故選擇二者的配比為11作為基質(zhì)?！?參考  文獻 】 1 羅承鋒.水蛭的藥理作用與臨床應(yīng)用J.血栓與止血學(xué)，2006，12（6）：267.2 SALZER M. Anticosgulants and