甲狀腺乳頭狀微小癌的治療策略

1、中華醫(yī)學會第五屆全國內(nèi)分泌外科學術會議·濟南 甲狀腺乳頭狀微小癌的治療策略賀青卿，崔玉宏，趙娟濟南軍區(qū)總醫(yī)院 甲狀腺乳腺外科濟南 把病灶直徑的甲狀腺乳頭狀癌定義為甲狀腺乳頭狀微小癌（ ，），而不論其有無浸潤或淋巴結轉移，甚至遠處轉移。可以通過多種方法被檢測出來，且隨著時間的推移，對它的認識也在不斷深化。以前，由于不能被觸及，在早期很難被發(fā)現(xiàn)，偶爾在甲狀腺良性疾病術后病理檢查或尸檢研究中才能被發(fā)現(xiàn)。所以大多數(shù)是由于淋巴結轉移或遠處轉移（盡管很少見）才被發(fā)現(xiàn)的。這種無癥狀的微小癌仍被認為是一種進展期腫瘤。因此存在著不同的腫瘤生物學特性。 然而超聲和超聲引導下的發(fā)展促使了在早期無癥狀時就能

2、被發(fā)現(xiàn)。實際上甲狀腺超聲可以檢測到直徑的甲狀腺結節(jié)，且超聲引導下可以判斷結節(jié)的性質。當這些小結節(jié)被診斷為時，應采取怎樣的治療方式備受爭議。眾所周知，甲狀腺乳頭狀癌具有生長緩慢的特性且預后良好，因此沒有生物學侵犯征象的甲狀腺乳頭狀微小癌是否必須行手術治療存有爭議。本文將對這個問題進行綜述，并介紹一下偶發(fā)性的和無癥狀的靶向治療。 流行病學 臨床上沒有明顯淋巴結轉移、不易被觸及的甲狀腺微小癌是很難被發(fā)現(xiàn)的。例全 甲狀腺切除病例的中發(fā)現(xiàn)例并存，其中偶然診斷者（）例。在尸檢樣本中，在隱匿癌中占主要地位。在不同國家的尸檢報告發(fā)生率大約為一，其中能被超聲檢測到的直徑在范圍內(nèi)的約占。一項研究對歲以上婦女超聲檢

3、查甲狀腺和超聲引導下的結果發(fā)現(xiàn)：檢測出患甲狀腺癌且術后病理確診為甲狀腺癌者占調查人數(shù)的，且是的甲狀腺乳頭狀癌。有趣的是，尸檢結果與臨床的調查結果幾乎是一樣的。根據(jù)臨床研究，大概每萬個女性中就有人是甲狀腺癌患者。但是各國的研究表明每萬個女性中，甲狀腺乳頭狀癌患者只 占到人。即名患者中大約只有人會有臨床癥狀并需要治療，反之，那些仍然隱匿、無腫瘤的增長或無淋巴結腫大及遠處轉移患者，則無需治療。美國在年期間甲狀腺癌的發(fā)病率呈上升趨勢，主要是甲狀腺乳頭狀微小癌的患者增多，但是它的死亡率并沒有因此而改變。因此認為應屬正常的發(fā)現(xiàn)，這與等調查尸檢樣本中發(fā)生率相同。所有臨床和病理研究表明，大多數(shù)的甲狀腺乳頭狀癌

4、，尤 其是甲狀腺乳頭狀微小癌是沒有很大危害的，也不會危及生命。 的臨床特征 頸淋巴結轉移以及多灶性是的兩大臨床特征。等研究顯示甲狀腺乳頭狀癌淋 巴結轉移者占，淋巴結轉移是甲狀腺乳頭狀癌的早期臨床表現(xiàn)，的患者 （）有頸淋巴結轉移。尸檢報告的存在頸淋巴結轉移。對患者研究顯示的患者有頸淋巴結轉移。 多灶性是甲狀腺乳頭狀癌另一個常見的臨床病理特征。尸檢結果顯示的甲狀腺乳頭狀癌具有多灶性，臨床上患者存在多灶性病灶。 的觀察療法 大多數(shù)生長緩慢且較隱匿，但手術切除病理檢查常發(fā)現(xiàn)有多灶性和淋巴結轉移。與直徑較大的甲狀腺乳頭狀癌一樣，常出現(xiàn)局部淋巴結轉移和多灶性，因此許多外科 中華醫(yī)學會第五屆全國內(nèi)分泌外科學

5、術會議·濟南醫(yī)生主張一經(jīng)診斷就應手術切除。但事實上只有約的發(fā)展為臨床可觸及的腫瘤，可見外科醫(yī)生的手術對大多數(shù)患者來說并無意義。 到目前為止，尚缺乏可靠的方法預測是否增長，等主張對無癥狀的用靶向觀察療法替代手術，所有無癥狀的都應予以觀察治療，除非在患側葉上有一個或多個高風險的病灶。研究發(fā)現(xiàn)臨床上有明顯的淋巴結轉移表明腫瘤在不斷的增長，盡管非常少見，但是有遠處轉移的還是要行全甲狀腺切除和放碘治療。腫瘤生物學研究表明，組織學分級越高的腫瘤進展越快且易轉移。如果腫瘤侵犯了氣管或者喉返神經(jīng)，將嚴重影響患者的生活質量。癥狀性的如果導致喉返神經(jīng)麻痹，就應行甲狀腺切除、受浸潤的喉返神經(jīng)切除并行喉返神

6、經(jīng)吻合術等恢復和改善其發(fā)聲功能。另外，多灶性和有甲狀腺癌家族史患者，一旦診斷就應手術治療。 不管影像學是否提示有高危特點的，其最終診斷都有賴于檢查，穿刺活檢針上沖洗出來的組織所含的甲狀腺球蛋白對淋巴結轉移的診斷都具有意義。如果有淋巴結轉移，尤其是有頸側淋巴結轉移者，都應在超聲下仔細檢查，因為這關系到患者是應行手術切除還是隨訪觀察。等將有轉移淋巴結的典型超聲圖像概括為：直徑，明顯的低回聲或不均質回聲，不規(guī)則囊性變，內(nèi)部微小鈣化點，形狀不規(guī)則，圓形或凸起形狀。如果沒有任何高危征象，有種建議可供患者選擇：觀察或者手術。選擇觀察的患者應每年復查兩次超，觀察有無大小改變，有無淋巴結轉移。如果腫瘤較剛開始

7、時增加了以上并且有新的區(qū)域發(fā)現(xiàn)了淋巴結轉移，建議立即手術治療。癌灶直徑、新發(fā)的多灶性均為手術指征，如果上述指征患者一個也沒有，那么可以繼續(xù)觀察，除非患者要求手術。 觀察結果顯示在隨訪期間，只有不到的患者腫瘤直徑較前增加了。而是被認為在誤差允許范圍之內(nèi)的。因此增長的最新標準為。然而的大小值是可以波動的，僅靠測量它的大小來判斷是否有增長也不合適。只有當測得增長的數(shù)值固定不變或在隨訪個月后有更進一步增長時，才能確定腫瘤增長。對腫瘤增長小于的例患者的 分析，隨訪年發(fā)現(xiàn)的沒有再增長，例（）有頸側淋巴結轉移，被建議手術治療。因此對于偶爾有一點增長但無高危征象的患者，與手術治療相比，經(jīng)常的仔細觀察隨訪是更好

8、的選擇。 外科手術治療 雖然觀察是治療的重要選項之一，但對于要求手術治療的患者，有高危征象的患者如腫瘤緊鄰氣管者、腫瘤位于甲狀腺腺葉的背側容易浸潤喉返神經(jīng)者、提示組織學分級高的腫瘤、有局部轉移或遠處轉移者以及隨訪中腫瘤增大或發(fā)現(xiàn)淋巴結轉移者，手術治療是必須的。 甲狀腺原發(fā)病灶手術切除范圍 多灶性的發(fā)病率在，超聲是發(fā)現(xiàn)多灶性的敏感工具。但它發(fā)現(xiàn)多灶性的概率也只有。由于超聲不能探測到直徑小于的甲狀腺結節(jié)，導致對側甲狀腺腺葉的小癌灶經(jīng)常被忽略。如果超聲只探測到一側甲狀腺腺葉有腫瘤，而手術切除患側甲狀腺腺葉峽部或甲狀腺次全切除術，術后只有的患者甲狀腺殘葉有復發(fā)，且沒有患者出現(xiàn)遠處器官的轉移。因此認為無

9、癥狀的單側，沒有必要行甲狀腺全切。對于兩側都是的或對側腺葉是良性結節(jié)的，應當行甲狀腺全切或近全切除術。術前影像學檢查提示頸淋巴結轉移的，術后有很高的復發(fā)率，此時手術方式應同癌灶直徑的甲狀腺癌一樣，實施甲狀腺全切頸淋巴結清掃術。 淋巴結清掃術 甲狀腺乳頭狀癌頸淋巴結清掃有兩種方式：一種是治療性切除，一種是預防性切除。治療性切除是對確定有淋巴結轉移或術前影像學檢查懷疑有淋巴結轉移者行頸淋巴結清掃， 中華醫(yī)學會第五屆全國內(nèi)分泌外科學術會議·濟南預防性淋巴結切除是對沒有轉移征象的頸淋巴結實施頸淋巴結清掃。 的轉移有個區(qū)域：中央?yún)^(qū)、雙側區(qū)、縱隔區(qū)?？v隔區(qū)淋巴結轉移很少見，但影像學檢查提示可能轉

10、移時，或在治療性淋巴結清掃時要清除縱隔區(qū)淋巴結。曾建議有對側區(qū)淋巴結轉移的甲狀腺乳頭狀癌和浸潤甲狀腺被膜的髓樣癌做縱隔區(qū)淋巴結的預防性清掃。然而，由于手術風險太大，大多數(shù)人并不贊成預防性的縱隔區(qū)淋巴結清掃。 中央?yún)^(qū)淋巴崆逕鬧剛鰨繞涫竊佬緣那逕扛齬葉際遣煌摹醒肭馨徒崆逕扌柩映質跚鋅凇芯勘礱鰨醒肭馨徒岬母捶岬賈略俅問質酰俅問質跏購矸瞪窬鶘艘約凹鬃磁韻俟薌跬說姆氏災摺跚俺巖耘卸現(xiàn)醒肭馨徒嶙魄榭觶諧甲狀腺同時做中央?yún)^(qū)淋巴結清掃是必要的。有中央?yún)^(qū)淋巴結轉移的普通甲狀腺乳頭狀癌患者有較低無病生存率，但它并不能說明的預后。對中央?yún)^(qū)淋巴結做預防性清掃，最大的優(yōu)點可避免該區(qū)域再次手術。該區(qū)域曾做過手術的尤其是做

11、過甲狀腺手術者，再次手術解剖非常困難。除了中央?yún)^(qū)淋巴結，通常喉前淋巴結和一些可疑的淋巴結在甲狀腺手術時也應一并被清除。當做甲狀腺全切或次全切除時，因為手術涉及到兩側腺卟，所以氣管前和氣管食管溝淋巴結也要做清除。一側甲狀腺葉患而行單側葉切除時，是否應行對側氣管食管溝淋巴結清除仍有爭議。研究表明，在單側葉行中央?yún)^(qū)淋巴結切除術的患者，其無病生存率，與接受同側氣管食管溝和氣管前淋巴結切除術的患者相比沒有差別。因此建議對于只局限于一側腺葉的患者，對側的氣管食管溝淋巴結可以不切除，醫(yī)生無需解剖對側的喉返神經(jīng)。如果上次的手術沒有處理對側氣管食管溝的淋巴結，當甲狀腺殘葉有復發(fā)時再做處理也不困難。 改良根治性頸

12、淋巴結清掃術（ ，）作為頸淋巴結清掃的基本方法之一，正逐漸普及，在保留胸鎖乳突肌、頸內(nèi)靜脈、膈神經(jīng)及副神經(jīng)的基礎上對脂肪及淋巴結整塊清除，除非淋巴結或原發(fā)病灶浸潤上述組織。要延長手術切口，術后患者常會抱怨頸部持續(xù)的水腫和麻木。還有一些其他的并發(fā)癥，雖然發(fā)生率不高，但也有報道，比如肩力減弱、乳糜漏、副神經(jīng)麻痹、膈神經(jīng)麻痹、頸叢受損、綜合癥，因此要嚴格掌握手術指證，不建議預防性。 觸診或影像學檢查有明顯的淋巴結轉移者應行；臨床上沒有明顯淋巴結轉移的甲狀腺癌是否應行，這個問題一直備受爭議。頸側區(qū)淋巴結很容易被超聲檢測到，然而它的敏感性和準確率只有和。淋巴結和甲狀腺球蛋白的檢查可以進一步提高腫瘤的陽性

13、預測值和特異性。當術前超聲認為頸側區(qū)淋巴結呈陽性時，病理檢查陽性率顯著提高。有報道對術前沒有淋巴結轉移的患者，行并不提高其無病生存率。超聲影像學在隱匿性淋巴結發(fā)展為明顯臨床轉移癥狀過程中的應用價值有限。因此對于患者來說，如果超聲檢查未發(fā)現(xiàn)頸側區(qū)淋巴結轉移，可以忽略，也無需手術清除該區(qū)淋巴結。 甲狀腺乳頭狀微小癌的藥物治療 化學療法在甲狀腺癌中已經(jīng)不被認為是有效的輔助療法，也不能有效的抑中瘤復發(fā)。取而代之的是甲狀腺全切后大量抑制劑的應用。但是這種治療方法的效果尚不清楚，因為還沒有隨機的研究來對照甲狀腺全切術后，降至正常值以下患者預后與在正常范圍內(nèi)患者預后是否有差別。此外，在過去的研究中就此問題所

14、得的結論也已備受爭議。部分研究建議使用抑制劑，尤其是對有高復發(fā)風險的甲狀腺乳頭狀癌。也有的研究認為抑制劑可以作為獨立的預后因素。但是也有認為抑制水平并不能預測腫瘤的進展的報道。 抑制劑的應用源于過去的一項研究，該研究發(fā)現(xiàn)不僅刺激正常的甲狀腺濾泡上皮細胞，同時也刺激癌細胞，實際上，為行放碘治療而停用左旋甲狀腺素時癌細胞有可能會在這個時期進展。這種現(xiàn)象也許正適合這種療法。因此，抑制治療適用于有遠處轉 中華醫(yī)學會第五屆全國內(nèi)分泌外科學術會議·濟南移但未行放碘治療或不能做手術的患者。此外，它也適用于未作手術被隨訪的患者，以抑制對癌細胞的刺激。然而在等研究試驗中，抑制療法還沒有應用于被觀察的患

15、者，除非其甲狀腺功能減退。但仍有一些問題尚不清楚，如甲狀腺激素能否更好的使值降至正?；蛘Ｒ韵?，而且抑制劑可導致一些并發(fā)癥，比如骨質疏松和房顫。 患者的術后隨訪 術后偶有患者發(fā)生肺、骨、腦的遠處轉移。等調查例患者有例出現(xiàn)了遠處轉移，等隨訪例患者有例出現(xiàn)了肺、骨的轉移。日本一項研究顯示，例直徑的甲狀腺癌（包括濾泡狀癌和髓樣癌）患者，術后只有例有遠處轉移。等隨訪例患者中，術后沒有一例遠處轉移。盡管對放碘治療的作用仍備受爭議，但對于無癥狀的患者還是不推薦放碘治療。 甲狀腺乳頭狀癌最容易發(fā)生轉移的部位就是頸淋巴結，也是如此。因此每年一次或兩次的超聲檢查以及時發(fā)現(xiàn)有無新的淋巴結復發(fā)是很有必要的。一旦確定

16、有復發(fā)就要再次手術。 患者的預后及影響預后的因素 總體來說，患者的預后是比較好的。臨床研究顯示：的復發(fā)率只有，且只有的患者死于。等對例微小癌（包括濾泡狀癌和髓樣癌）患者的隨訪發(fā)現(xiàn)有例患者（）腫瘤復發(fā)，例患者（）死亡。的研究顯示患者年的疾病特異性生存率、有區(qū)域淋巴結轉移的生存率及有遠處轉移的生存率分別為、。等隨訪例患者中，有例（）出現(xiàn)了淋巴結或甲狀腺殘葉的復發(fā)，但無遠處轉移或死亡患者。 頸淋巴結轉移 頸淋巴結轉移在甲狀腺乳頭狀癌中是最常見的，包括。但很多研究中并沒有區(qū)分術前臨床上與術后病理上的淋巴結轉移，僅僅是在術后的病理上發(fā)現(xiàn)有淋巴結轉移。實際上甲狀腺乳頭狀癌的這兩種淋巴結轉移的臨床意義完全不

17、同。如前面所說，盡管影像學檢查未發(fā)現(xiàn)淋巴結轉移，但病理經(jīng)常能夠檢測到轉移。在例患者中，只有例（）術前影像學檢查頸側淋巴結呈陽性（ ），但例接受，有多達（）例術后病理顯示頸側淋巴結呈陽性（）。在調查中，被認為是無病生存率和疾病特異性生存率的獨立預后因素；而在多重變量分析中則不被認為是無病生存率和疾病特異性生存率的獨立預后因素。在系列研究中也確認臨床明顯的頸側淋巴結轉移患者預后差。有趣的是，在臨床上有明顯的轉移的，其細胞增殖活性、轉移趨勢均較高，凋亡指數(shù)也高。這在僅病理證實有轉移和無轉移的患者沒有區(qū)別。因此，臨床上有明顯轉移的，即使原發(fā)腫瘤很小，也應考慮到它具有很強的生物學浸潤性。相反的，只經(jīng)病理

18、證實的頸側淋巴結轉移，并不能反映的預后較差。 在中央?yún)^(qū)淋巴結轉移的病例中，有明顯臨床表現(xiàn)中央?yún)^(qū)淋巴結轉移（）的較少。因此，術前像超聲之類的影像學檢查對此并沒有多大意義。綜上所述，病理證實有中央?yún)^(qū)淋巴結轉移的甲狀腺乳頭狀癌患者的預后較差，但對預后價值尚未確認。 其他預后因素 遠處轉移或術后復發(fā)者少見。但是一旦出現(xiàn)遠處轉移，其疾病特異性生存率低。甲狀腺乳頭狀癌還有其他一些影響預后的因素，如癌腫浸潤甲狀腺被膜的范圍（ ），年齡，男性以及腫瘤大小。其中，男性的性別對無病生存的影響只是通過對甲狀腺乳頭狀癌患者的單因素分析得來的。另外種因素對于無病生存率或疾病特異性生存率或者兩者來說，都是獨立的預后因素。

19、然而在患者中， 中華醫(yī)學會第五屆全國內(nèi)分泌外科學術會議·濟南這些因素都沒有預后價值。研究顯示，年齡在患者的預后價值倍受爭議。在所有病例中，只有大約的盯有甲狀腺被膜浸潤，這也許就是它不能作為預后因素的原因。 雖然超聲檢測到的多灶性及甲狀腺上極的惡性腫瘤和不良的預后沒有直接關系，但與臨床上明顯的（已被病理確認）頸側淋巴結轉移有密切關系。而且超聲顯示邊界不清的比沒有這種征象的無病生存率要低。這些都是潛在影響預后的因素。一般術后一個月開始出現(xiàn)遠處淋巴結轉移，此時血漿甲狀腺球蛋白可以反映的預后。有研究顯示一和一高表達者預后不良。 甲狀腺乳頭狀微小癌的治療策略 盡管的多灶性和淋巴結轉移在手術中常

20、被發(fā)現(xiàn)，但是尸檢結果和臨床研究卻表明是一種很普通的疾病，并且只有少數(shù)偶發(fā)有臨床明顯癥狀。因此，當超聲檢測和超聲引導下診斷時，對于沒有高危征象的，如果患者接受的話，觀察是比手術更好的選擇。要強調的是每年要做一次或兩次的超聲檢查以觀察的變化。如果的增長大于或有新的淋巴結轉移，就必須接受手術治療。 如果鄰近氣管或喉返神經(jīng)，應做預防性切除，旦腫瘤繼續(xù)增長侵犯這些組織器官，將嚴重影響患者的生活質量。如果患者因為癌侵犯出現(xiàn)了喉返神經(jīng)的麻痹，或臨床上明顯的頸側淋巴結轉移，就應接受精心的手術治療，這類即使癌瘤很小，也具有很強的生物學浸潤性。的手術治療應依據(jù)患者個體情況、腫瘤的特點以及外科醫(yī)師的經(jīng)驗實施個體化治

21、療。對于無高危征象的單側葉患者，行患側葉切除峽部切除中央?yún)^(qū)淋巴結切除就足夠了。這樣可以降低患者因缺乏甲狀腺激素而帶來的影響，并消除了并發(fā)甲減的危險。腫瘤對側氣管食管溝淋巴結可以選擇切除或不切除，即使切除也不改善患者的無病生存率。但是如果顯示出較強的侵襲性比如甲狀腺被膜的廣泛浸潤，就必須行甲狀腺全切，若臨床有明顯的頸側淋巴結轉移也應全切除。如果喉返神經(jīng)被切斷，必須用不同方法重建并恢復發(fā)聲功能。沒有必要行預防性。臨床上有明顯頸側淋巴結轉移的患者實施治療性。等報道例患者，隨訪年，其中的患者接受全甲狀腺切除或甲狀腺近全切除，的患者接受放射性碘治療，年和年的復發(fā)率分別為和，年隨訪未發(fā)現(xiàn)遠處轉移的病例，頸

22、部淋巴結和甲狀腺床的復發(fā)率分別為和，復發(fā)與頸部淋巴結轉移以及多灶性密切相關（）。 存在的問題與展望 等認為對于低危最好的治療方法就是觀察。因為通過觀察，在年內(nèi)只有不到的病灶有增大。事實也證明在被觀察的這部分患者中，沒有一個出現(xiàn)有遠處轉移或死于的。對于無癥狀的患者，即使被證實出現(xiàn)了癌瘤的增大或有新的淋巴結轉移時再做手術也不遲。而且，至少就目前來講這也是識別阿從隱匿狀態(tài)發(fā)展到臨床明顯癌瘤的最現(xiàn)實的辦法。對于外科醫(yī)生來講，如果能在出現(xiàn)手術指征的初期就能做出診斷并行手術治療是最好的，這也是未來努力的目標。 采用何種方法能發(fā)現(xiàn)具有潛在侵襲性的，以及何種手術方式更為恰當？設想用將癌細胞從中吸出，并在標本上

23、啟動和刺激癌細胞的生長，以研究致癌基因表達的水平或基因的改變。遺憾的是，適合于此項研究的致癌基因或基因的改變還未經(jīng)過鑒定。到目前為止，在甲狀腺乳頭狀癌上已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了部分有改變的基因如和基因，但這和以上的研究目的遠遠不符。這種基因的改變或新的致癌基因的鑒定將會戲劇性地改變甲狀腺癌包括的治療策略。如果這種分子型的分析試驗成為可能的話，不管癌長在哪里，都能在癌進一步擴展之前做出是觀察還是手術的決定，真正實現(xiàn)癌癥患者個體化治療。在這種情況下對患者再行預防性甲狀腺全切將被認為是冒險行為，也許只需觀察就已足夠。像甲狀腺乳頭狀癌尤其是，通常比較隱匿且生長緩慢，研究的根本目標就是 中華醫(yī)學會第五屆全國內(nèi)分泌外科學術會議·濟南把不必要的手術治療降到最低，在惡性腫瘤的早期用更小的手術創(chuàng)傷切除腫瘤以改善患者的預后。 將來的治療途徑不僅有手術或放射治療途徑，以上提到的分子治療途徑也有望用于的治療。這些方法的聯(lián)合將會為靶向治療的發(fā)展做出貢獻。甲狀腺乳頭狀微小癌手術方式的探討一附 例報告賀青卿，莊大勇，鄭魯明，崔玉宏，范子義，魏金祥，孫英剛，李學亮濟南軍區(qū)總醫(yī)院 甲狀腺