硫色滿酮Mannich堿衍生物的合成及其抗真菌活性

1、硫色滿酮Mannich堿衍生物的合成及其抗真菌活性摘要：設計并合成了12個硫色滿酮的Mannich堿衍生物，12個化合物均未見文獻報道，其結構經(jīng)紅外光譜、核磁共振氫譜及元素分析結果證實.體外抑菌試驗表明：12個化合物均有不同程度的抑菌活性，其中化合物(1)與對照品克霉唑相當.關鍵詞：硫色滿酮； Mannich堿；衍生物；抗真菌活性Synthesis and Antifungal Activities ofthe Mannich Baes of Thiochromanones DerivativesZhu Quanhong（First Military Medical University,Gu

2、angzhou 510515）Fang Lin（Shenyang Pharmaceutical University,Shenyang 110015）Zhang Guoliang（Shenyang Pharmaceutical University,Shenyang 110015）Abstract：Twelve derivatives of thiochromanones which had not been found in literature were designed and synthesized in this paper. The structures of the compou

3、nds were confirmed by IR, 1H-NMR and elemental analysis. Preliminary antifungal experiments in vitro showed that the twelve compounds had different degrees of activities against the tested fungi. Compound (1) showed significant activities and its antifungal activities were equal to that of clotrimaz

4、ole.Key words：thiochromanones; Mannich base；derivative; antifungal activity隨著廣譜抗菌素、腎上腺素和免疫抑制劑等的廣泛應用，深部真菌感染疾病的發(fā)生率逐年增加.真菌細胞是一種與宿主細胞有相似結構和代謝過程的真核細胞生物，因此抗真菌藥物往往既能破壞真菌細胞，又能損傷宿主本身，再加上耐藥菌株的不斷出現(xiàn)，給真菌感染疾病的治療帶來困難，目前可用于臨床的療效好、毒副作用小的藥物很少1.因此，急需開發(fā)具有廣譜和窄譜抗真菌活性的新化合物，這些化合物不但能有效地治療感染，與其它抗真菌藥物有協(xié)同作用，不產(chǎn)生耐藥性和不良反應最小，而且對免疫

5、抑制的病人具有長期化學預防作用.硫色滿酮類化合物是含有硫原子的雜環(huán)化合物，有較強的抑菌活性24，Mannich堿是一類具有廣泛生物活性的-氨基酮化合物5，許多Mannich堿衍生物對淺部、深部真菌都有一定的抑制活性6，7.到目前為止，硫色滿酮的Mannich堿僅報道有殺血吸蟲、抗抑郁、抗-交感神經(jīng)的作用.作者根據(jù)硫色滿酮類化合物的構效關系的研究結果24，設計并合成了12個新的硫色滿酮的Mannich堿衍生物(合成路線如1所示)，并對硫色滿酮的Mannich堿衍生物的抗真菌活性進行了初步的研究.Fig.1General synthetic route of the title compounds

6、1實驗部分1.1合成實驗化合物的熔點、沸點均未經(jīng)校正.紅外光譜由R-420型和IR-27G型紅外分光光度計測定(KBr壓片).核磁共振氫譜由FX-60Q型和JEOLFX-90Q型儀測定.元素分析由Carlo Erba-1106型和Carboarba Strumntaxione-MOD 1106型儀測定.取代的硫色滿酮2的合成：0.5 mol取代苯硫酚溶于10氫氧化鉀溶液中，加入-氯丙酸(0.055 mol)的碳酸鉀溶液，攪拌下，加熱回流4 h.冷卻，抽濾，濾液經(jīng)鹽酸酸化后析出-(取代苯硫)-丙酸.將-(取代苯硫)-丙酸溶于濃硫酸中，室溫放置12 h，冰解，抽濾，濾餅依次用5碳酸氫鈉溶液、水洗至

7、中性，得粗品，用50乙醇重結晶.6-氟-硫色滿酮的收率為40.1，mp 9294；6-氟-7-氯-硫色滿酮的收率為41.6，mp 8284.1.1.16-氟-3-二甲胺基甲基硫色滿酮鹽酸鹽(1)的制備將6-氟-硫色滿酮3.6 g(0.02 mol)，多聚甲醛0.6 g(0.02 mol)溶于50 mL苯中，電磁攪拌下加熱回流0.5 h.加入二甲胺鹽酸鹽1.6 g(0.02 mol)，攪拌10 min，滴加濃鹽酸，使pH為34，加熱回流6 h.待反應物冷卻后，抽濾.濾餅用苯洗滌，得粗品.粗品用無水乙醇重結晶，得白色晶體2.7 g，產(chǎn)率：47.3.1.1.26-氟-7-氯-3-(二甲胺基)甲基硫色

8、滿酮鹽酸鹽(2)的制備實驗操作與化合物(1)的制備相似.6-氟-7-氯-硫色滿酮24.3 g(0.02 mol).粗品用無水乙醇重結晶，得白色晶體2.8 g，產(chǎn)率：45.2.1.1.36-氟-7-氯-3-(哌啶基)甲基硫色滿酮鹽酸鹽(3)的制備實驗操作與化合物(1)的制備相似.6-氟-7-氯-硫色滿酮22.1 g(0.01 mol)，六氫吡啶鹽酸鹽1.2 g(0.01 mol).粗品用無水乙醇重結晶,得白色晶體1.3 g，產(chǎn)率：37.1.1.1.46-氟-7-氯-3-(對甲苯胺基)甲基硫色滿酮(4)的制備將1.5 g(0.005 mol)化合物(2)溶于40 mL 50乙醇中，電磁攪拌下，緩慢

9、加入對甲苯胺0.6 g(0.005 mol)，室溫反應15 h，有黃色固體物生成.抽濾，濾餅用水洗滌，得粗品.粗品用無水乙醇重結晶，得黃色晶體1.4 g，產(chǎn)率：83.8.1.1.56-氟-7-氯-3-(鄰甲苯胺基)甲基硫色滿酮(5)的制備實驗操作與化合物(4)的制備相似.化合物(2)1.5 g(0.005 mol)，鄰甲苯胺0.7 mL(0.005 mol)，室溫反應18 h.粗品用無水乙醇重結晶，得淺黃色晶體0.8 g，產(chǎn)率：50.0.1.1.66-氟-7-氯-3-(對乙氧苯胺基)甲基硫色滿酮(6)的制備實驗操作與化合物(4)的制備相似.化合物(2)1.5 g(0.005 mol)，對乙氧苯

10、胺0.7 mL(0.005 mol)，室溫反應14 h.粗品用無水乙醇重結晶，得黃色晶體1.2 g，產(chǎn)率:66.7.1.1.76-氟-7-氯-3-(苯胺基)甲基硫色滿酮(7)的制備實驗操作與化合物(4)的制備相似.化合物(2)1.5 g(0.005 mol)，苯胺0.5 mL(0.005 mol)，室溫反應20 h.粗品用無水乙醇重結晶，得淺黃色晶體1.1 g，產(chǎn)率：68.2.1.1.86-氟-7-氯-3-(對磺胺苯胺基)甲基硫色滿酮(8)的制備實驗操作與化合物(4)的制備相似.化合物(2)1.5 g(0.005 mol)，磺胺1.0 g(0.005 mol)，室溫反應24 h.粗品用無水乙醇

11、-丙酮重結晶，得淺黃色晶體1.3 g，產(chǎn)率：65.0.1.1.96-氟-7-氯-3-(對氯苯胺基)甲基硫色滿酮(9)的制備實驗操作與化合物(4)的制備相似.化合物(2)1.5 g(0.005 mol)，對氯苯胺0.7 g(0.005 mol)，室溫反應7 h.粗品用無水乙醇重結晶，得黃色晶體1.2 g，產(chǎn)率：67.4.1.1.106-氟-7-氯-3-(對溴苯胺基)甲基硫色滿酮(10)的制備實驗操作與化合物(4)的制備相似.化合物(2)1.5 g(0.005 mol)，對溴苯胺0.7 g(0.005 mol)，室溫反應9 h.粗品用無水乙醇重結晶，得黃色晶體0.9 g，產(chǎn)率：45.0.1.1.1

12、16-氟-7-氯-3-(對硝基苯胺基)甲基硫色滿酮(11)的制備實驗操作與化合物(4)的制備相似.化合物(2)1.5 g(0.005 mol)，對硝基苯胺0.7 g(0.005 mol)，室溫反應10 h.粗品用四氫呋喃-無水乙醇重結晶，得黃色晶體0.8 g，產(chǎn)率：44.4.1.1.126-氟-7-氯-3-(鄰硝基苯胺基)甲基硫色滿酮(12)的制備實驗操作與化合物(4)的制備相似.化合物(2)1.5 g(0.005 mol)，鄰硝基苯胺0.7 g(0.005 mol)，室溫反應11 h.粗品用四氫呋喃-無水乙醇重結晶，得桔黃色晶體0.6 g，產(chǎn)率：38.3.1.2抑菌實驗采用瓊脂二倍濃度稀釋法

13、.將供試樣品先溶于少量二甲亞砜中，再用無菌水稀釋，加入經(jīng)滅菌尚未冷卻的1葡萄糖蛋白胨瓊脂培養(yǎng)基中，樣品濃度分別為100，50，25，12.5，6.25，3.12，1.6，0.8，0.4，0.2 mgL，另設一個不用樣品的對照培養(yǎng)基,分別接種0.03 mL(含106個細胞mL)供試菌，置恒溫烘箱中培養(yǎng)數(shù)日，以無真菌生長的最高稀釋濃度為其最小抑菌濃度(MIC).2結果與討論所合成的化合物的物理常數(shù)及光譜數(shù)據(jù)見表1.各化合物體外抑菌試驗結果見表2.Tab.1Structures and spectra data of the title compoundsCompd.Formulamp/Yield/

14、%Elemental analysis(Found/Calcd)/%1H-NMR CHN1C12H15ClFNOS17217447.352.04/52.275.45/5.485.04/5.081680()，1600 1470 860820(C6H6)，2700(N+H)，1260(CN)，1410(CH3)(D2O):3.0(s，6H)，3.13.9(m，5H)，7.3(d，2H)，7.7(d，1H)2C12H14Cl2FNOS16817045.246.63/46.264.48/4.554.39/4.521675()，1600 1470(C6H6)，2650(N+H)，1240(CN)，138

15、0(CH3)(D2O):3.0(s，6H)，3.23.9(m，5H)，7.4(d，1H)，7.8(d，1H)，10.6(m,1H)3C15H18Cl2FNOS16616837.151.52/51.445.25/5.183.87/3.991680()，1600 1470(C6H6)，2550(N+H)，1240(CN)，2950(CH2)(D2O):1.52.2(s，5H)，2.93.9(m，10H)，7.47.9(q，2H)4C17H15ClFNOS10010283.860.73/60.804.57/4.504.20/4.171660()，1590 1520 800(C6H6)，3350(NH

16、)，1250(CN)，1380(CH3)(CDCl3):2.2(s，3H)，3.03.8(m，5H)，3.9(s，1H)，6.47.1(dd，4H),7.3(d,1H),7.8(d,1H)5C17H15ClFNOS949650.060.59/60.804.41/4.504.32/4.171680()，1600 1460 750(C6H6)，3400(NH)，1240(CN)，1350(CH3)(CDCl3):2.1(s，3H)，3.04.2(m，6H)，6.66.8(m，2H)，7.07.4(m，3H),7.9(d,1H)6C18H17ClFNO2S12412666.759.00/59.094

17、.65/4.683.85/3.831660()，1590 1520 820(C6H6)，3320(NH)，1250(CN)，1350(CH3)(CDCl3):1.21.6(t，3H)，3.03.5(m，3H)，3.74.4(m，5H)，6.47.1(m,4H),7.4(d，1H)，7.9(d，1H)7C16H13ClFNOS11211468.259.77/59.724.09/4.274.34/4.351660()，1600 1460 750(C6H6)，3380(NH)，1250(CN)，1350(CH3)(CDCl3):2.83.4(m，3H)，3.43.8(m，2H)，4.0(s，1H)，

18、6.56.9(m,3H),7.07.4(m，3H)，7.8(d，1H)8C16H14ClFN2O3S219019265.049.55/49.743.43/3.526.49/6.991670()，1600 1530 820(C6H6)，3400(NH)，3300(SO2NH2)，1150(CN)(DMSO):2.0(s,2H),2.42.6(m，1H)，3.03.8(m，5H)，6.7(d,2H),6.9(s，1H)，7.48.0(m，3H)9C16H12Cl2FNOS11611867.453.69/53.953.41/3.403.92/3.931660()，1600 1500 1460820(

19、C6H6)，3400(NH)，1250(CN)(CDCl3):3.03.4(m，3H)，3.43.6(m，2H)，4.1(s，1H)，6.47.2(dd，4H),7.3(d,1H),7.9(d,1H)10C16H12BrClFNOS13814045.047.82/47.963.06/3.023.60/3.501660()，1600 1500 1460820(C6H6)，3390(NH)，1250(CN)(CDCl3):3.03.3(m，4H)，3.43.8(m，2H)，6.5(d，2H)，7.17.4(m，3H),7.85(d,1H)11C16H12ClFN2O3S19820044.452.2

20、1/52.93.32/3.307.65/7.641670()，1600 1460 830(C6H6)，3350(NH)，1280(CN),1300(NO2)(DMSO+CDCl3):3.04.0(m,6H),6.65(d，2H)，7.4(d，1H)，7.85(s,1H),8.0(d，2H)12C16H12ClFN2O3S19419638.352.45/52.393.32/3.307.61/7.641680()，1620 1570 750(C6H6)，3340(NH)，1240(CN),15101390(NO2)(DMSO+CDCl3):3.03.5(m,2H),3.54.2(m，4H)，6.6

21、6.8(t，1H)，7.0(d,1H),7.37.7(m,2H)，7.9(s,1H)，8.1(d，1H)Tab.2Antifungal activities of the title compounds in vitroMIC/mg。L-1Compd.E.floccosumT.gypsumT.rubrumM.gypsumM.ferrugincumC.neoformansC.albicansS.schenckiiH.pedrosoiA.fumigatus112.512.512.512.55012.512.5252510025050505010025252550100310010010010010

22、010010010010010041001001001001001001001001001005100100100100100100100100100100610010010010010010010010010010071001001001001001001001001001008505050100100505050501009100100100100100100100100100100105050501001001001001001001001110010010010010010010010010010012100100100100100100100100100100clotrimazole

23、6.256.256.256.252512.512.5252525a.硫色滿酮類化合物在3位引入胺甲基后，能使其抗真菌活性顯著增加.從分子藥理學水平看，胺甲基上的氮原子能與真菌細胞內(nèi)細胞色素P-450分子中的亞鐵血紅素上的亞鐵離子絡合，抑制P-450羥化酶的作用，而使真菌細胞膜上的麥角甾醇的生物合成受阻，從而抑殺真菌.b.體外抑菌試驗表明，所有化合物均有不同程度的抑菌活性.化合物(1)，(2)，(8)對淺部、深部真菌都有較好的抑制作用，其中化合物(1)的抑菌活性與對照品克霉唑相當.苯環(huán)上單鹵取代的硫色滿酮衍生物總體抑菌活性優(yōu)于苯環(huán)上雙鹵取代的硫色滿酮衍生物，如化合物(1)抑菌活性優(yōu)于化合物(2)；硫色滿酮脂肪胺Mannich堿鹽酸鹽總體抑菌活性優(yōu)于