鈣調(diào)磷酸酶抑制劑

1、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（一）器官移植排斥反應(yīng)1、移植排斥反應(yīng)人體的免疫系統(tǒng)對(duì)各種致病因子有著非常完善的防御機(jī)制，能夠?qū)?xì)菌、病毒、異物、異體組織、人造材料等“異己成分”進(jìn)行攻擊、破壞、清除，這種復(fù)雜的免疫學(xué)反應(yīng)是人體非常重要的一種保護(hù)機(jī)制。受者進(jìn)行同種異體組織或器官移植后，外來(lái)的組織或器官等移植物作為一種“異己成分”被受者免疫系統(tǒng)識(shí)別，后者發(fā)起針對(duì)移植物的攻擊、破壞和清除，這種免疫學(xué)反應(yīng)就是移植排斥反應(yīng)（transplant rejection）。移植排斥反應(yīng)是影響移植物存活的主要因素之一。移植排斥反應(yīng)是非常復(fù)雜的免疫學(xué)現(xiàn)象，涉及細(xì)胞和抗體介導(dǎo)的多種免疫損傷機(jī)制，發(fā)生原因主要是受體和移植物的人類白細(xì)

2、胞抗原HLA（human leucocyte antigen）不同。因此，供者與受者HLA的差異程度決定了排異反應(yīng)的輕或重。除同卵雙生外，二個(gè)個(gè)體具有完全相同的HLA 系統(tǒng)的組織配型幾乎是不存在的，因此在供受者進(jìn)行配型時(shí)，選擇HLA配型盡可能地接近的供者，是減少異體組織、器官移植后移植排斥反應(yīng)的關(guān)鍵2、發(fā)病機(jī)制排斥反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制主要包括細(xì)胞免疫和體液免疫兩個(gè)方面。臨床最常見(jiàn)的急性排斥反應(yīng)主要由細(xì)胞免疫介導(dǎo)，而超急性排斥反應(yīng)和慢性排斥反應(yīng)主要由體液免疫介導(dǎo)。（1）細(xì)胞介導(dǎo)的排斥反應(yīng)細(xì)胞免疫在急性排斥反應(yīng)發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起主導(dǎo)作用。移植物中供體的淋巴細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞具有豐富的HLA-和類抗原，是誘發(fā)

3、排斥反應(yīng)的主要致敏原。在移植物植入受體后，隨著移植物的血液循環(huán)重建，供者的HLA-和類抗原不可避免的暴露于受者的免疫系統(tǒng)，受者的免疫細(xì)胞識(shí)別外來(lái)抗原后，即可引發(fā)下述一系列免疫反應(yīng)：CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞前體細(xì)胞與供者HLA-類抗原結(jié)合后活化增殖為成熟的細(xì)胞毒性T細(xì)胞，對(duì)移植物產(chǎn)生攻擊效應(yīng)；CD4+T輔助細(xì)胞識(shí)別供體HLA-類抗原，促使抗原遞呈細(xì)胞釋放IL-I，后者可促進(jìn)T輔助細(xì)胞增殖和釋放IL-2，IL-2可進(jìn)一步促進(jìn)T輔助細(xì)胞增殖并為細(xì)胞毒性T細(xì)胞的分化提供輔助信號(hào)；除了IL-2之外，TH細(xì)胞還能產(chǎn)生IL-4、IL-5、促進(jìn)B 細(xì)胞分化并產(chǎn)生抗移植物的抗體，參與移植排斥；此外與遲發(fā)變態(tài)反應(yīng)相

4、伴隨的血管損害、組織缺血以及巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的破壞作用，也是移植物毀損的重要機(jī)制。（2）抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)體液免疫也在移植排斥反應(yīng)過(guò)程中發(fā)揮著重要作用，尤其在超急性排斥反應(yīng)和慢性排斥反應(yīng)發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起著主導(dǎo)作用。在移植前循環(huán)中已有HLA抗體存在的受者，接受器官移植手術(shù)后，循環(huán)抗體與移植物血管內(nèi)皮表達(dá)的HLA分子結(jié)合，誘發(fā)型變態(tài)反應(yīng)，引起血管內(nèi)皮受損，導(dǎo)致導(dǎo)致血管壁的炎癥、血栓形成和組織壞死。這種情況多見(jiàn)于多次妊娠、多次輸血、人工透析或感染過(guò)某些與供者HLA有交叉反應(yīng)的細(xì)菌或病毒的患者。在原先并無(wú)致敏的個(gè)體中，隨著T細(xì)胞介導(dǎo)的排斥反應(yīng)的形成，可同時(shí)有抗HLA抗體形成，此抗體在移植后接受免疫抑制治療

5、的患者中對(duì)激發(fā)晚期急性排斥反應(yīng)頗為重要。另外，免疫抑制藥雖能在一定程度上抑制T細(xì)胞反應(yīng)，但抗體仍在繼續(xù)形成，并能過(guò)補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞毒性效應(yīng)、抗體介導(dǎo)的細(xì)胞毒性效應(yīng)和抗原抗體免疫復(fù)合物形成等方式，引起移植物損害。此外抗原抗體復(fù)合物可以激活補(bǔ)體，而補(bǔ)體在序列活化過(guò)程中所釋放出的一些遞質(zhì)及水解片段可直接破壞移植物，而這些有一定大小體積的可溶性抗原一抗體復(fù)合物沉積在移植腎的腎小球基底膜上，與補(bǔ)體結(jié)合可造成移植腎損傷，這些過(guò)程都有補(bǔ)體的生成與消耗參與。在同種器官移植中，補(bǔ)體與缺血再灌注損傷以及急性體液性排斥反應(yīng)之間的關(guān)系亦非常密切。3、發(fā)病類型同種異體移植中，排斥反應(yīng)有兩種基本類型：宿主抗移植物反應(yīng)（HV

6、GR）和移植物抗宿主反應(yīng)。 在實(shí)體器官移植中，主要為宿主抗移植物反應(yīng)，移植物抗宿主病雖偶有報(bào)道，但總體發(fā)病率很低；在骨髓移植中，則以移植物抗宿主反應(yīng)常見(jiàn)。（1）宿主抗移植物反應(yīng)受者對(duì)供者組織器官產(chǎn)生的排斥反應(yīng)稱為宿主抗移植物反應(yīng)，根據(jù)移植物與宿主的組織相容程度，以及受者的免疫狀態(tài)，移植排斥反應(yīng)主要表現(xiàn)為三種不同的類型。超急性排斥反應(yīng)：較為罕見(jiàn)，一般發(fā)生在移植后24小時(shí)內(nèi)，出現(xiàn)壞死性血管炎表現(xiàn)，移植物功能喪失，受者常伴有全身癥狀。超急性排斥反應(yīng)發(fā)生的基本原因是受者循環(huán)內(nèi)存在針對(duì)供者HLA的抗體，常見(jiàn)于下列情況：ABO血型不符、由于多次妊娠或反復(fù)輸血或既往曾做過(guò)某種同種移植等使受者體內(nèi)存在抗HLA

7、抗體、移植物保存或處理不當(dāng)?shù)绕渌颉３毙耘懦夥磻?yīng)多見(jiàn)于腎移植，在肝移植非常罕見(jiàn)。在腎移植中，循環(huán)中的抗體可結(jié)合到移植腎的血管內(nèi)皮細(xì)胞上，通過(guò)激活補(bǔ)體直接破壞靶細(xì)胞，或通過(guò)補(bǔ)體活化過(guò)程中產(chǎn)生的多種補(bǔ)體裂解片段，導(dǎo)致血小板聚集，中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)并使凝血系統(tǒng)激活，最終導(dǎo)致嚴(yán)重的局部缺血及移植物壞死。超急性排斥反應(yīng)一旦發(fā)生，無(wú)有效方法治療，終將導(dǎo)致移植失敗。因此，通過(guò)移植前ABO血型及HLA配型可篩除不合適的器官供體，以預(yù)防超急排斥的發(fā)生。急性排斥反應(yīng)：臨床最常見(jiàn)的移植排斥反應(yīng)類型，多見(jiàn)于移植后一周到幾個(gè)月內(nèi)，但移植多年以后亦可發(fā)生急性排斥反應(yīng)。典型的急性排斥反應(yīng)表現(xiàn)為發(fā)熱、移植部位脹痛和移植器官功

8、能減退等。病理特點(diǎn)是移植物實(shí)質(zhì)和小血管壁上有以單個(gè)核細(xì)胞為主的細(xì)胞浸潤(rùn)、間質(zhì)水腫與血管損害，后期在大動(dòng)脈壁上有急性纖維素樣炎癥。急性排斥反應(yīng)出現(xiàn)的早晚和反應(yīng)的輕重與供受者HLA相容程度有直接關(guān)系，相容性高則反應(yīng)發(fā)生晚、癥狀輕。大多數(shù)急性排斥反應(yīng)可通過(guò)增加免疫抑制劑的用量而得到緩解。慢性排斥反應(yīng)：一般在器官移植后數(shù)月至數(shù)年發(fā)生，表現(xiàn)為進(jìn)行性移植器官的功能減退直至喪失，主要病理特征是移植器官的毛細(xì)血管床內(nèi)皮細(xì)胞增生，使動(dòng)脈腔狹窄，并逐漸纖維化。慢性免疫性炎癥是導(dǎo)致組織病理變化的主要原因。目前對(duì)于慢性排斥反應(yīng)仍是以預(yù)防為主，一旦發(fā)生則缺乏理想的治療措施。（2）移植物抗宿主反應(yīng)如果免疫攻擊方向是由移植

9、物針對(duì)宿主，即移植物中的免疫細(xì)胞對(duì)宿主的組織抗原產(chǎn)生免疫應(yīng)答并引起組織損傷稱為移植物抗宿主反應(yīng)。移植物抗宿主反應(yīng)主要見(jiàn)于骨髓移植術(shù)后，以及脾、胸腺移植時(shí)，以發(fā)熱、皮疹、腹瀉和肝損害為主要表現(xiàn)。根據(jù)病程不同，移植物抗宿主反應(yīng)分為分為急性與慢性兩型。急性型多見(jiàn)，多發(fā)生于移植后3個(gè)月以內(nèi)，患者出現(xiàn)肝脾腫大、高熱、皮疹和腹瀉等癥狀。雖是可逆性變化，但死亡率較高；慢性型由急性型轉(zhuǎn)來(lái)，患者呈現(xiàn)嚴(yán)重的免疫失調(diào)，表現(xiàn)為全身消瘦，多個(gè)器官損害，以皮膚和粘膜變化最突出，病人往往因嚴(yán)重感染或惡液質(zhì)而死亡。實(shí)體器官移植術(shù)后的移植物抗宿主反應(yīng)非常少見(jiàn)，文獻(xiàn)報(bào)道的移植物抗宿主反應(yīng)的發(fā)生條件包括：宿主與移植物之間的組織相容

10、性不合、移植物中必須含有足夠數(shù)量的免疫細(xì)胞、宿主處于免疫無(wú)能或免疫功能嚴(yán)重缺損狀態(tài)。（二）分子式及化學(xué)結(jié)構(gòu)1、環(huán)孢素 分子式：C62H111N11O12 2、他克莫司 分子式：C44H69NO12 （三）種類鈣調(diào)磷酸酶抑制劑：環(huán)孢素、他克莫司。（四）藥理作用抑制T細(xì)胞中所產(chǎn)生鈣離子依賴型訊息傳導(dǎo)路徑作用（五）作用機(jī)制Cain是鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶（CaN）的多功能抑制劑，是1個(gè)為240000的蛋白質(zhì)，其c一末端有一段由38個(gè)氨基酸組成的CaN結(jié)合區(qū)域，這-d,部分氨基酸序列稱為PxlxlT(x代表任意氨基酸)。PxIxIT已在作為CaN底物的活化T細(xì)胞核因子蛋白質(zhì)家族的不同成員中發(fā)現(xiàn)，該序列的去磷酸

11、化是NFAT蛋白質(zhì)和CaN之間進(jìn)行反應(yīng)的關(guān)鍵。已經(jīng)有人應(yīng)用競(jìng)爭(zhēng)抑制實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，由于Cain結(jié)構(gòu)中存在PxlxlT序列，使其可以競(jìng)爭(zhēng)性的與CaN結(jié)合，從而抑制CaN與NFAT蛋白質(zhì)的結(jié)合，阻斷T細(xì)胞受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。另外，Sun等在哺乳動(dòng)物雙雜交系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)，Cain和CaN之間的反應(yīng)依賴于Ca2+和PKC的信號(hào)傳導(dǎo)作用。Cain只與由Ca2+活化了的CaN反應(yīng)。PKC可通過(guò)激活其他激酶而導(dǎo)致Cain的過(guò)磷酸化，從而提高Cain與CaN的親和性，導(dǎo)致CaN無(wú)法與其它底物結(jié)合，阻斷其正常發(fā)揮脫磷酸化的能力。個(gè)外源性抑制劑的作用機(jī)理非常相近，都是先與細(xì)胞內(nèi)各自相應(yīng)的免疫親和蛋白質(zhì)結(jié)合，使得BBH向免

12、疫親和蛋白質(zhì)一方有所偏移，從而提高了免疫親和蛋白質(zhì)一抑制劑復(fù)合物結(jié)合CaN的能力，以抑制CaN的酶活力。免疫親和蛋白質(zhì)與CaN的結(jié)合在整體上并沒(méi)有改變CaN的蛋白質(zhì)構(gòu)象。CsA、FK506和匹美莫司各自的免疫親和蛋白質(zhì)分別是親環(huán)素(cyclophilins，CyPA)、FK506結(jié)合蛋白(FKBPs)_5 和巨菲蛋白一12(macrophilin-12)。例如，F(xiàn)KS06一FKBP12復(fù)合物結(jié)合到CaN的BBHCnB表面距CaN的活性部位很近，由此產(chǎn)生的空間位阻使得CaN的蛋白質(zhì)底物無(wú)法接近CaN的磷酸酶活性區(qū)域，從而阻止了CaN對(duì)底物的脫磷酸化作用。然而，CaN在與小分子底物對(duì)硝基苯酚磷酸酯

13、反應(yīng)時(shí)，其磷酸酶活性增長(zhǎng)了23倍，說(shuō)明免疫親和蛋白質(zhì)一抑制劑復(fù)合物對(duì)CaN活性的調(diào)節(jié)機(jī)制決不僅僅是空間位阻這么簡(jiǎn)單。CaNCyPACsA的結(jié)構(gòu)表明CaN上的催化殘基Arg122和CyPA上的Arg148之間只有一個(gè)氫鍵的距離，因此CyPA很有可能限制著Arg122的構(gòu)象，說(shuō)明CyPACsA可以直接調(diào)節(jié)CaN的活性。此外，“CaN一免疫親和蛋白質(zhì)一抑制劑”復(fù)合物結(jié)構(gòu)展示出了CaN的自身抑制區(qū)可以與CyPA和FKBP12進(jìn)行反應(yīng)，表明免疫親和蛋白質(zhì)一抑制劑復(fù)合物可能影響CaN自身抑制區(qū)的構(gòu)象。（六）體內(nèi)過(guò)程口服給藥的體內(nèi)過(guò)程：口腔咽食道胃（小腸）毛細(xì)小靜脈胃腸靜脈肝門靜脈肝臟下腔靜脈右心房右心室肺

14、動(dòng)脈肺部毛細(xì)血管網(wǎng)肺靜脈左心房左心室主動(dòng)脈全身動(dòng)脈腎動(dòng)脈葉間動(dòng)脈入球小動(dòng)脈腎小囊腎小管集合管膀胱尿道（七）臨床應(yīng)用1、適應(yīng)癥【環(huán)孢素】適用于預(yù)防同種異體腎、肝、心、骨髓等器官或組織移植所發(fā)生的排斥反應(yīng)；預(yù)防及治療骨髓移植時(shí)發(fā)生的移植物抗宿主反應(yīng)?！舅四尽扛闻K.心臟.腎臟及骨髓移植患者的首選免疫抑制藥物，移植后排斥反應(yīng)對(duì)傳統(tǒng)免疫抑制方案耐藥者，也可選用該藥物。2、用法用量【環(huán)孢素】口服：劑量依病人情況而定，一般器官移植前的首次量為每日每千克體重14175mg，于術(shù)前412小時(shí)1次口服，按此劑量維持到術(shù)后12周，然后根據(jù)肌酐和山地明血藥濃度，每周減少5%，直到維持量為每日每千克體重510mg止

15、。同時(shí)給激素輔助治療。口服液在服用前一定要用所附的吸管，以牛奶、巧克力或桔子汁等稀釋，溫度最好為25。打開保護(hù)蓋后，用吸管從容器內(nèi)吸出所需山地明量（一定要準(zhǔn)確），然后放入盛有牛奶、巧克力或桔子汁的玻璃杯中（不可用塑膠杯）。藥液稀釋攪拌后，立即飲用，并再用牛奶等清洗玻璃杯后飲用，確保劑量準(zhǔn)確。用過(guò)的吸管放回原處前，一定要用清潔干毛巾擦干，不可用水或其他溶液清洗，以免造成山地明藥液混濁。靜注法僅用于不能口服的病人，首次靜脈注射量應(yīng)在移植前412小時(shí)，每日每千克體重56mg（相當(dāng)于口服量的1/3），按此劑量可持續(xù)到手術(shù)后，直到可以口服山地明為止。使用前應(yīng)以5%葡萄糖或等滲鹽水稀釋成1:20至1:10

16、0濃度，緩慢地于26小時(shí)內(nèi)滴完。【他克莫司】口服給藥每日劑量分兩次投予。最好是在空腹或至少進(jìn)食前1hr或進(jìn)食后2-3hr服用膠囊，以達(dá)到最大吸收量?？诜z囊時(shí)，通常須連續(xù)服用以抑制移植排斥作用。次免疫抑制劑量 - 成人肝臟移植者為0.1-0.2mg/kg/天，腎臟移植患者為0.15-0.3mg/kg/天，分2次口服。應(yīng)該在肝臟移植手術(shù)后約6hr以及腎臟移植手術(shù)24hr內(nèi)開始給藥。3、禁忌癥（1）對(duì)本品過(guò)敏者禁用。（2）嚴(yán)重肝、腎損害者忌用或慎用（3）孕婦及哺乳期婦女慎用【禁忌癥詮釋】（1）對(duì)本品過(guò)敏者禁用。在藥物使用過(guò)程中，如預(yù)防、診斷或治療中，通過(guò)各種途徑進(jìn)入人體后誘發(fā)的生理生化過(guò)程紊亂、結(jié)

17、構(gòu)變化等異常反應(yīng)或疾病，是藥物不良反應(yīng)的后果。藥源性疾病可分為兩大類，第一類是由于藥物副作用、劑量過(guò)大導(dǎo)致的藥理作用或由于藥物相互作用引發(fā)的疾病。這一類疾病是可以預(yù)防的，其危險(xiǎn)性較低。第二類為過(guò)敏反應(yīng)或變態(tài)反應(yīng)或特異反應(yīng)。這類疾病較難預(yù)防，其發(fā)生率較低但危害性很大，常可導(dǎo)致病人死亡。影響藥源性疾病的因素一方面與病人本身狀況有關(guān)，如年齡、營(yíng)養(yǎng)狀況、精神狀態(tài)、生理周期、病理狀況等。另一方面與醫(yī)藥人員在用藥過(guò)程中不當(dāng)有關(guān)，如過(guò)量長(zhǎng)期用藥、不恰當(dāng)使用藥品、多種藥品的混用等。一般不包括藥物極量所引起的急性中毒。它的發(fā)展與化學(xué)藥物品種的日益增多密切相關(guān)。藥物引起的損害，也和其他病因引起的損害一樣，有其流行

18、病學(xué)特點(diǎn)。有潛伏期、發(fā)病機(jī)制、組織學(xué)改變、臨床表現(xiàn)及不同預(yù)后。由藥物引起的各種疾病、如心律失常、彌漫性肺炎、肺纖維化，暴發(fā)型肝炎、慢性活動(dòng)性肝炎，腎病綜合征或腎功能衰竭、皮炎、再生障礙性貧血、溶血性貧血、精神錯(cuò)亂、消化道出血和癌腫等，均為明確的病癥。（2）嚴(yán)重肝、腎損害者忌用或慎用癥狀性肝損害常有厭食、乏力、腹脹、惡心、嘔吐、尿色黃、黃疽等,肝功能持續(xù)明顯異常,常進(jìn)行性加重圖。肝功能檢查,ALT有不同程度的升高,多在正常的3-20倍,少數(shù)患者出現(xiàn)急性肝功能衰竭。出現(xiàn)癥狀性肝損害,需停用CaN抑制劑,如及時(shí)停藥并給予保肝及對(duì)癥處理,多數(shù)患者預(yù)后較好,肝損害可在6個(gè)月內(nèi)恢復(fù)。本組患者ALT均有升高

19、,最高達(dá)465u·L-1。經(jīng)停用CaN抑制劑,并給予保肝及對(duì)癥處理,6個(gè)月內(nèi)全部恢復(fù)正常。但文獻(xiàn)報(bào)道極少數(shù)服用CaN抑制劑治療的患者發(fā)生了重癥甚至是致死性肝壞死。該類患者慎用。大部分服用CsA的患者都存在一定的腎功能異常，表現(xiàn)為肌酐清除率下降、血肌酐升高、血尿素氮、高血鉀、高尿酸血癥，以及高血鉀性、高氯酸血性腎小管酸中毒，但對(duì)尿量和鈉重吸收影響較小。在CsA治療頭幾個(gè)月，腎小球?yàn)V過(guò)率的改變最大。僅檢測(cè)血清肌酐，不能正確反應(yīng)腎功能的逐漸降低，反而會(huì)掩蓋漸時(shí)的腎損傷，而蛋白尿可能是一個(gè)較好的指標(biāo)。采用較低的CsA劑量可減緩病情的進(jìn)展，尤其合用于霉酚酸。CsA誘發(fā)腎功能異常，可降低血紅蛋白

20、的產(chǎn)生，是移植患者常見(jiàn)慢性貧血的原因之一。（3）孕婦及哺乳期婦女慎用胎盤屏障是胎盤絨毛組織與子宮血竇間的屏障，胎盤是由母體和胎兒雙方的組織構(gòu)成的，由絨毛膜、絨毛間隙和基蛻膜構(gòu)成。絨毛膜內(nèi)含有臍血管分支，從絨毛膜發(fā)出很多大小不同的絨毛，這些絨毛分散在母體血之中，并吸收母血中的氧和營(yíng)養(yǎng)成分，排泄代謝產(chǎn)物。胎盤中有子體與母體各自獨(dú)立的兩個(gè)循環(huán)系統(tǒng)（即使發(fā)展到血竇內(nèi)皮型，例如兔胚晚期，仍有一層內(nèi)皮細(xì)胞把兩方分隔開來(lái)）。絨毛可視作半透膜，全部絨毛與母體血液接觸的面積達(dá)714平方米；當(dāng)母血在絨毛間隙以及子血在絨毛內(nèi)流動(dòng)的同時(shí)，即能進(jìn)行物質(zhì)交換。CaN抑制劑能通過(guò)胎盤屏障，直接作用于胎兒，導(dǎo)致胎兒發(fā)育不正常

21、甚至出現(xiàn)畸胎，因此懷孕期婦女應(yīng)禁止使用CaN抑制劑藥物。乳母用藥后藥物進(jìn)入乳汁，但其中的含量很少超過(guò)母親攝入量的1%2%，故一般不至于給乳兒帶來(lái)危害，然而CaN抑制劑藥物在乳汁中的排泄量較大，乳母服用量應(yīng)考慮對(duì)乳兒的危害，避免濫用。一般分子量小于200的藥物和在脂肪與水中都有一定溶解度的物質(zhì)較易通過(guò)細(xì)胞膜。在藥物與母體血漿蛋白結(jié)合能力方面，只有在母體血漿中處于游離狀態(tài)的藥物才能進(jìn)入乳汁，而與母體血漿蛋白結(jié)合牢固的藥物如抗凝血的華法林不會(huì)在乳汁中出現(xiàn)。另外，要考慮藥物的解離度，解離度越低，乳汁中藥物濃度也越低。CaN抑制劑易于在乳汁中排泄。哺乳期婦女應(yīng)當(dāng)禁止使用CaN抑制劑。（八）不良反應(yīng)1、不

22、良反應(yīng)類型（1）引起高血壓、高血脂（2）引起感染（3）潛在惡性腫瘤危險(xiǎn)（4）中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂（5）齒齦增生和多毛癥（6）肝毒性（7）骨髓抑制（8）腎臟毒性2、不良反應(yīng)機(jī)制（1）高血壓、高血脂心臟移植后常有系統(tǒng)性高血壓，通常與采用激素合并鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（CaN抑制劑）治療有關(guān)。引發(fā)機(jī)制尚不完全清楚，可能與內(nèi)皮素升高，一氧化氮合成系統(tǒng)受損，神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活，血量過(guò)多及血管反應(yīng)性的改變等有關(guān)。CaN抑制劑通過(guò)抑制26-羥化酶的酶活性，降低膽固醇的代謝。同時(shí)CaN抑制劑還與LDL的受體結(jié)合，造成血清LDL、膽固醇水平升高。此外，CaN抑制劑可提高肝脂肪酶活性，降低脂蛋白脂肪酶活性，極大地影響到

23、VLDL和LDL在血中的清除。CaN抑制劑以上這些作用，都促使了高血脂的發(fā)生，并使心血管病變發(fā)生的危險(xiǎn)性顯著增加。（2）感染CaN抑制劑的應(yīng)用有可能導(dǎo)致免疫過(guò)度抑制，感染機(jī)會(huì)增多。盡管CaN抑制劑本身具有有限的抗生素活性，但在機(jī)體應(yīng)用中并未見(jiàn)明顯體現(xiàn)。由于CaN抑制劑是以影響T細(xì)胞免疫為主，對(duì)抗體產(chǎn)生影響較弱，因此，機(jī)體對(duì)細(xì)菌和真菌的抗感染能力尚有一定保留；但對(duì)機(jī)體與T細(xì)胞免疫相關(guān)的抗病毒、抗腫瘤的免疫反應(yīng)具有一定的影響。由于CaN抑制劑無(wú)法降低皰疹感染的發(fā)生率和嚴(yán)重度，治療過(guò)程中易于發(fā)生肺孢子蟲感染，尤其在心臟移植的aI要采取預(yù)防措施。巨細(xì)胞病毒感染是移植患者難以預(yù)測(cè)的并發(fā)癥，因移植患者在給

24、予免疫抑制治療的同時(shí)，合并應(yīng)用預(yù)防性抗病毒化療藥物，這樣可使巨細(xì)胞病毒特異性T細(xì)胞免疫受損，使患者在治療后期易發(fā)生感染。但與巰唑嘌呤、潑尼松，或霉酚酸相比。CaN抑制劑的應(yīng)用后引起巨細(xì)胞病毒感染的發(fā)生率還是較低。（3）惡性腫瘤免疫系統(tǒng)負(fù)責(zé)清除癌性細(xì)胞，由于CaN抑制劑的長(zhǎng)期應(yīng)用會(huì)引發(fā)機(jī)體免疫監(jiān)控失常。故引起惡性腫瘤發(fā)生率升高。然而，新近的研究認(rèn)為CaN抑制劑可能還有另外的促癌作用機(jī)制。體外實(shí)驗(yàn)表明。CaN抑制劑可引發(fā)腺癌細(xì)胞形態(tài)的改變，包括細(xì)胞膜起皺，大量偽足突起，表現(xiàn)為侵入性生長(zhǎng)。這些變化可被TGF-O的單克隆抗體阻斷。體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，CaN抑制劑可促進(jìn)腫瘤在免疫缺陷小鼠體內(nèi)的生長(zhǎng)；而TOF-

25、單克隆抗體具有抑制CaN抑制劑提高腫瘤轉(zhuǎn)移數(shù)量的作用。這些發(fā)現(xiàn)均提示，CaN抑制劑可直接作用于細(xì)胞，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。該作用與CaN抑制劑對(duì)宿主免疫細(xì)胞的抑制作用沒(méi)有相關(guān)性，而與CaN抑制劑引發(fā)的TGF-B產(chǎn)生增多相關(guān)。CaN抑制劑還抑制DNA修復(fù)，誘導(dǎo)活化T細(xì)胞凋亡，早期移植治療中，CaN抑制劑誘發(fā)的免疫過(guò)度抑制，常導(dǎo)致某一特定類型惡性腫瘤的高發(fā)，尤其是與病毒相關(guān)性腫瘤如淋巴瘤和卡波濟(jì)氏肉瘤。許多患者在降低CaN抑制劑劑量或停藥后淋巴瘤消退，說(shuō)明CaN抑制劑選擇性抑制T細(xì)胞，可能損害了機(jī)體對(duì)EB病毒誘發(fā)的B淋巴細(xì)胞增殖的抵抗力。淋巴瘤的發(fā)生率在移植后aI明顯高于其后幾年，而此時(shí)免疫抑制的水平通常

26、也較高。在普通人群所患腫瘤中，淋巴瘤的發(fā)生率為5，而在移植患者中的發(fā)生率為22。皮膚癌也較常見(jiàn)。尤其是鱗狀細(xì)胞癌。其他風(fēng)險(xiǎn)包括移植導(dǎo)致以前治愈的腫瘤復(fù)發(fā)。因此有過(guò)惡性腫瘤病史的患者基本上不能進(jìn)行移植手術(shù)。（4）中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)可能與CaN抑制劑的高脂溶性有關(guān)。常見(jiàn)的不良反應(yīng)為非自主震顫，通常發(fā)生于移植后，并伴發(fā)高血壓，劑量降低可減輕病癥。而攝取功能紊亂、皮膚感覺(jué)異常、外周神經(jīng)病變等較少見(jiàn)。由于許多抗驚厥藥物可影響CaN抑制劑的代謝，故采用抗驚厥藥物治療時(shí)，需要對(duì)CaN抑制劑的使用進(jìn)行監(jiān)控和劑量調(diào)整。（5）齒齦增生和多毛癥CaN抑制劑引發(fā)的齒齦增生，與患者自身潛在性的慢性齒齦炎有關(guān)

27、。而引發(fā)的多毛癥主要是原有的毛發(fā)過(guò)度生長(zhǎng)，基本上不需要干預(yù)。（6）肝毒性一些移植患者服用CaN抑制劑可引發(fā)肝毒性，主要表現(xiàn)為膽紅素和轉(zhuǎn)氨酶升高。CaN抑制劑由肝攝取，在肝臟的濃度高于其他器官，并且主要在肝中代謝，故在代謝過(guò)程中產(chǎn)生過(guò)量的自由基，或抑制組織和細(xì)胞對(duì)生理或非生理性自由基的處理，從而造成抗氧化機(jī)制的受損，損傷肝細(xì)胞造成CaN抑制劑代謝紊亂，引發(fā)肝毒性。細(xì)胞膜脂質(zhì)過(guò)氧化是細(xì)胞死亡的共同機(jī)制，CaN抑制劑對(duì)此也有促進(jìn)作用。采用合并用藥，治療藥物監(jiān)控，可使同種異體排斥反應(yīng)減少，減少CaN抑制劑的用藥量，肝功能異常的發(fā)生率明顯下降。（7）骨髓抑制與霉酚酸、西羅莫司等不同，CaN抑制劑引起骨髓

28、抑制現(xiàn)象不常見(jiàn)，僅占患者的1。血管病性溶血性貧血和血小板減少癥是嚴(yán)重的并發(fā)癥，但極少見(jiàn)，主要是由于小血管病理改變。造成紅細(xì)胞機(jī)械損傷，引發(fā)血管內(nèi)溶血，產(chǎn)生溶血性血尿癥。（8）腎臟毒性大部分服用CaN抑制劑的患者都存在一定的腎功能異常，表現(xiàn)為肌酐清除率下降、血肌酐升高、血尿素氮、高血鉀、高尿酸血癥，以及高血鉀性、高氯酸血性腎小管酸中毒，但對(duì)尿量和鈉重吸收影響較小。在CaN抑制劑治療頭幾個(gè)月，腎小球?yàn)V過(guò)率的改變最大。僅檢測(cè)血清肌酐，不能正確反應(yīng)腎功能的逐漸降低，反而會(huì)掩蓋漸時(shí)的腎損傷，而蛋白尿可能是一個(gè)較好的指標(biāo)。采用較低的CaN抑制劑劑量可減緩病情的進(jìn)展，尤其合用于霉酚酸。CaN抑制劑誘發(fā)腎功能異常，可降低血紅蛋白的產(chǎn)生，是移植患者常見(jiàn)慢性貧血的原因之一。CaN抑制劑的腎毒性可分為急性和慢性毒性。急性腎毒性是功能性改變，在開始階段，CaN抑制劑引起腎血管痙攣，可能引起可逆性腎功能異常。腎血管痙攣導(dǎo)致腎血流減少，腎小球?yàn)V過(guò)率降低，腎血管阻力增高。急性毒性的形成與內(nèi)皮素活性增高，血管緊張素增多，血管內(nèi)皮合成和分泌一氧化