頭孢菌素類品種研發(fā)與生產(chǎn)現(xiàn)狀探討(1)

1、    頭孢菌素類品種研發(fā)與生產(chǎn)現(xiàn)狀探討(1)    本文闡明了頭孢菌素類抗生素其母核來源為7ACA，7ADCA，GCLE；并對其C2，C3，C7結(jié)構(gòu)修飾方法進(jìn)行了綜述。針對我國走仿創(chuàng)結(jié)合的產(chǎn)品研發(fā)思路提出了建議。關(guān)鍵詞： 頭孢菌素類抗生素； 母核； 結(jié)構(gòu)修飾； 研發(fā)思路Study on the development and current production statusof the cephalosporins1 世界范圍內(nèi)已開發(fā)頭孢菌素類品種分析1.1 頭孢菌素類已開發(fā)品種所指范圍R1：H、Na或與COO

2、H形成酯的相關(guān)的化合物；R2：H、OCH3、CH2R5；R3：為改變本類化合物所引入的側(cè)鏈；R4：H、OCH3；A：巰基雜環(huán)、氮雜環(huán)、含稠環(huán)及其他圖1    頭孢菌素類的基本結(jié)構(gòu)（略）基本構(gòu)效關(guān)系：R1：注射用藥改造為口服用藥。頭孢呋辛頭孢呋辛酯，頭孢替安頭孢替安酯。R2：擴(kuò)大抗菌譜，增強(qiáng)抗菌活性，改變藥物通透性，影響藥動學(xué)性質(zhì)，克服其不穩(wěn)定性。R3：擴(kuò)大抗菌譜，增強(qiáng)抗菌活性，對酶穩(wěn)定。R4：增強(qiáng)對酶的穩(wěn)定性。1.2 臨床應(yīng)用已開發(fā)品種的分類自1964年，美國E.Lilly開發(fā)成功頭孢噻吩以來，四十年間，世界范圍內(nèi)已上市品種多達(dá)50余種，他們分屬于第一代

3、第四代。第一代 頭孢噻吩(注射)、頭孢噻啶(注射)、頭孢來星(口服)、頭孢氨芐(口服)、頭孢唑林(注射)、頭孢拉定(口服、注射)、頭孢匹林(注射)、頭孢乙腈(注射)、頭孢羥氨芐(口服)、頭孢替唑(注射)、pivcefalexin ausocef(口服)、頭孢西酮(注射)、頭孢沙定(口服)、頭孢硫脒(注射)；口服6種，注射9種。第二代 頭孢孟多(注射)、頭孢呋辛(注射)、頭孢呋辛酯(口服)、頭孢西丁(注射)、頭孢克洛(口服)、頭孢曲嗪(口服)、頭孢美唑(注射)、頭孢替安(注射)、頭孢替安酯(口服)、頭孢磺啶(注射)、頭孢替坦(注射)、頭孢雷特(注射)、頭孢尼西(注射)、頭孢普羅(口服)；口服5種

4、，注射9種。第三代 頭孢噻肟(注射)、頭孢哌酮(注射)、頭孢曲松(注射)、頭孢甲肟(注射)、頭孢唑肟(注射)、頭孢他定(注射)、頭孢匹胺(注射)、頭孢拉宗(注射)、頭孢咪唑(注射)、頭孢克肟(口服)、頭孢米諾(注射)、頭孢特侖酯(口服)、頭孢泊肟酯(口服)、頭孢地嗪(注射)、頭孢地尼(口服)、頭孢唑南(注射)、頭孢他美酯(口服)、頭孢卡品酯(口服)、頭孢妥侖酯(口服)、頭孢布烯(口服)；口服8種，注射12種。第四代 頭孢吡肟(注射)、頭孢匹羅(注射)、頭孢噻利(注射)、頭孢唑南(注射)、頭孢克定(注射)；全為注射。此外，非典型頭孢菌素類品種有氟氧頭孢、拉氧頭孢、氨曲南和卡蘆莫南，均屬第三代注射

5、品種。1.3 國外開發(fā)品種給我們的啟示通過上述品種介紹，可以得到以下認(rèn)識：(1)第一代頭孢菌素類以7ACA、7ADCA為母核，C7位改造多以氨基苯乙酸為主；C3位有少數(shù)改造，即吡啶及衍生物或巰基噻二唑及巰基三氮唑或以甲氧基取代；C2位以H為主，少數(shù)成鈉鹽，個別成酯。未形成系統(tǒng)的改造思路，品種為窄譜，不耐酶。第二代頭孢菌素品種在母核上引入GCLE；C7位伯胺改造外，同時還引入甲氧基。仍未形成系統(tǒng)的改造思路，品種抗菌譜增寬，耐酶性有所提高。在第一、二代基礎(chǔ)上，第三代頭孢菌素品種C7位改造上引入2(2氨基4噻唑基)乙?；?，且在乙酸的位上進(jìn)行多種嘗試，以(Z)2(2氨基4噻唑基)2(甲氧亞胺)乙?；?/p>

6、成功，進(jìn)而衍生到相關(guān)化合物，如圖2表示，而C3位的改造僅起互補(bǔ)的作用。因而品種發(fā)展到廣譜、高效耐酶的水平。進(jìn)入20世紀(jì)90年代后，第四代頭孢菌素發(fā)展快，已上市三、四個品種均為C7引入氨噻肟側(cè)鏈后，對C3位直接引入含氮雜環(huán)或含氮稠環(huán)，如N甲基吡咯烷酮、2，3環(huán)戊烯吡啶等，由于C3位引入含正電荷的季胺基團(tuán)，增加了藥物對細(xì)胞膜的穿透力，因此顯示出比第三代頭孢菌素更強(qiáng)的活性。由此啟示藥物工作者，是否在C7、C3的改造上運(yùn)用由第三代、第四代結(jié)構(gòu)改造的成功之處，以研發(fā)更有效的新品種。圖2    第三代頭孢菌素側(cè)鏈變化（略）2 國內(nèi)頭孢菌素類品種研究開發(fā)現(xiàn)狀2.1 國

7、內(nèi)研究開發(fā)以仿制為主我國自20世紀(jì)70年代起開始研發(fā)頭孢菌素類品種，目前仍以品種的仿制研發(fā)為主，在仿制研發(fā)中，至多只是一些工藝上的改進(jìn)和創(chuàng)新，對產(chǎn)品的精細(xì)研究仍然較少。2.2 國內(nèi)創(chuàng)新研究天發(fā)成功品種頭孢硫脒在仿制過程中，上海醫(yī)藥工業(yè)研究院研制成功頭孢硫脒。據(jù)發(fā)表的臨床引用文章顯示，分別用頭孢唑林(一代)、頭孢呋辛(二代)、頭孢噻肟(三代)作對照，頭孢硫脒的臨床療效分別優(yōu)于頭孢唑林1、頭孢呋辛2，與頭孢噻肟3相近。3 頭孢菌素類品種的主母核3.1 由青霉素?cái)U(kuò)環(huán)得到7ADCA7ADCA所制備的頭孢菌素類品種有C3位未改造品種，第一代到第三代加頭孢氨芐、頭孢他美酯等。青霉素出路之一是精加工生產(chǎn)6A

8、PA、7ADCA，2002年一季度國內(nèi)生產(chǎn)7ADCA即達(dá)210噸以上。3.2 由頭孢菌素C裂解制備7ACA以7ACA為母核所制備的頭孢菌素類品種占絕大多數(shù)，如：頭孢噻吩、頭孢呋辛、頭孢曲松、頭孢吡肟等。近幾年國內(nèi)的7ACA已得到長足發(fā)展，已能滿足大量出口，2005年一季度即生產(chǎn)620噸(醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào)，2005629)。但頭孢菌素C裂解后的產(chǎn)物，應(yīng)綜合利用，其中的去乙酰7ACA是某些頭孢菌素類品種的重中間體，如制備頭孢呋辛中C3位即去乙?；?。3.3 由青霉素G鉀鹽制備GCLE(或GCLH)目前頭孢菌素類品種的制備除運(yùn)用7ADCA、7ACA母核合成目標(biāo)物以外，還有一重母核即GCLE，它是某些C3修飾

9、品種必不可少的原料，用GCLE(或GCLH)可制備頭孢菌素類品種見圖5。圖3    青霉素?cái)U(kuò)環(huán)裂解得到7ADCA（略）圖4    頭孢菌素C裂解制備7ACA（略）圖5    GCLE(或GCLH)制備不同頭孢菌素及重中間體（略）4 頭孢菌素類品種化學(xué)合成主方法的解剖4.1 C7位氨基改造化學(xué)合成    現(xiàn)有文獻(xiàn)及實(shí)際生產(chǎn)時所用的方法有：(1)酰氯法(包括改進(jìn)的酰氯法)：    其中：氯化劑有PCl

10、5、SOCl2、POCl3等。(2)混合酸酐法：    其中：成酐劑有特戊酰氯、氯甲酸異丙酯等。    (3)活性酯法：    本方法用Ph3P/促進(jìn)劑DM、(C2H5O)3P、(CH3O)3P。            【關(guān)鍵詞】頭孢菌素類抗生素；,母核；,結(jié)構(gòu)修飾；,研發(fā)思路摘本文闡明了頭孢菌素類抗生素其母核來源為7ACA   

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12、CA方法提示，可由GCLE為起始原料制備AMCE，進(jìn)而制備AMTZE，如圖7所示。AMCE為頭孢美唑、頭孢米諾、頭孢替坦和頭孢拉宗的重中間體，占目前上市的5個甲氧頭孢中的4個。    圖6    7甲氧基頭孢母核合成路線圖解（略）圖7    AMTZE合成路線圖解（略）4.3 C3位改造的化學(xué)合成(1)由GCLE轉(zhuǎn)碘化物法C3位改造可直接用GCLE在C3CH2Cl改造為C3CH2I接不同的側(cè)鏈，如：甲硫四氮唑、N甲基吡咯烷酮等。收率高，質(zhì)量好，但GCLE有效部位少(圖8)。(

13、2)堿性溶液加熱法本方法針對少數(shù)早期品種，如頭孢磺啶，用硫氰酸鉀和異煙酰胺在水溶液中加熱4080而制得(圖9)。本方法收率高，色澤深，不易純化。(3)三氟化硼/乙腈或濃硫酸法制備C3CH2SR(圖10)。此外，如頭孢曲松、頭孢唑南和頭孢曲嗪等均選用此方法之一進(jìn)行C3的改造。(4)硅基化保護(hù)碘化法近年來，隨著硅試劑在頭孢菌素品種中的應(yīng)用，利用其三甲基硅基保護(hù)7ACA的伯胺和羧羥基，而后進(jìn)行C3位碘代再接相應(yīng)的硫基雜環(huán)、含氮雜環(huán)、含氮稠環(huán)均得到成功，且不需用GCLE法中C3位改造后，還需退去C7位和C2位的保護(hù)基步驟(圖11)。4.4 C2位酯化反應(yīng)頭孢菌素類品種在C2COOH形成酯后，適用于口服

14、。酯化反應(yīng)通用的是鹵代物法，且均在對其C7和C3改造成功后進(jìn)行。鹵代物最好用碘化物，溴代物次之，不用氯代物和氟代物，可用的鹵代物(圖12)。5 頭孢菌素類品種生產(chǎn)現(xiàn)狀及改進(jìn)建議5.1 頭孢菌素類品種在國內(nèi)仍是抗感染藥物的主力軍據(jù)2004年全國醫(yī)院用藥商情(IMS)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，2004年國內(nèi)銷售的頭孢菌素類品種多達(dá)36種，銷售額達(dá)160億元以上，上億元的品種有21個，其中十億元以上的有五個，而實(shí)際未統(tǒng)計(jì)在內(nèi)的銷售額遠(yuǎn)不止于此。圖8 （略） 圖9 （略） 圖10 （略） 圖11 （略） 圖12 （略） 5.2 國內(nèi)生產(chǎn)現(xiàn)狀與國外主國家的比較中國藥典2005年版共收載15個品種，其中只有頭孢硫脒為我國

15、自主研發(fā)，進(jìn)入藥典的品種明顯少于美、日等國。因此有必加強(qiáng)仿制品種的研究，特別是第二代品種(表1)。表1 （略）5.3 國內(nèi)醫(yī)藥企業(yè)應(yīng)加大工藝研究一方面應(yīng)加大第三代、第四代品種的工藝研究，另一個方面應(yīng)加強(qiáng)現(xiàn)有品種工藝的進(jìn)一步完善，以適應(yīng)急劇增長的市場需求。5.4 產(chǎn)品的溶解加強(qiáng)對現(xiàn)有品種和在研品種的微粉化研究，建議引進(jìn)氣流粉碎機(jī)解決產(chǎn)品溶解性能。5.5 7ACA的標(biāo)準(zhǔn)問題國內(nèi)7ACA現(xiàn)生產(chǎn)廠家近十家，但產(chǎn)品質(zhì)量參差不齊，應(yīng)著手建立7ACA的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，便于對頭孢菌素產(chǎn)品的收率和質(zhì)量的控制。6 對國內(nèi)頭孢品種研究的建議(1)開發(fā)窄譜品種在治療復(fù)雜性混合感染中廣譜抗生素發(fā)揮發(fā)揮了重大作用，但在一般情況

16、下臨床亦選用窄譜抗生素，如頭孢磺啶(第二代)對銅綠假單胞菌十分有效，除氨基糖苷類外為首選品種。(2)大力研究第四代頭孢菌素類品種工藝，以期得到真正意義上的工業(yè)化生產(chǎn)。(3)應(yīng)加強(qiáng)以7ACA為原料的口服頭孢品種的仿制研發(fā)。國內(nèi)口服頭孢菌素發(fā)展極快，在2004年銷售千萬元以上的十余個品種中，口服品種占很大比例。(4)創(chuàng)新品種的研究走“me too”路線。國內(nèi)在氨基糖苷類方面已開發(fā)出依替米星、威他米星。頭孢菌素類亦可效仿。(5)對一些新劑型進(jìn)行研發(fā)，如內(nèi)酰胺類抗生素是時間依賴型抗生素，因此開發(fā)一些緩釋產(chǎn)品解決半衰期短的問題。如美國藥典就已收載頭孢克洛的緩釋膠囊。(6)對甲氧基頭孢菌素類品種的仿研應(yīng)加

17、大力度，加快步伐對“頭霉素C”的生物發(fā)酵進(jìn)行研究，但目前更多的還是從7ACA、GCLE出發(fā)用化學(xué)方法合成7甲氧基母核。在完成現(xiàn)有品種的仿研的同時從中尋找“me too”類新品種。參考文獻(xiàn)1 古碧霞. 頭孢硫脒治療支氣管炎的療效觀察J. 中國抗生素雜志，2005，30(2)：1172 鄧燕. 頭孢硫脒與頭孢呋辛治療兒童急性下呼吸道感染85例隨機(jī)對照觀察J. 中國抗生素雜志，2004，29(1)：573 吳榮深，鐘勇. 頭孢硫脒在160例急診外科感染中的應(yīng)用J. 中國抗生素雜志，2004，29(3)：1794 Grant B, William R. 7azidocephalosporin comp

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