分析方法驗(yàn)證、確認(rèn)和轉(zhuǎn)移

1、驗(yàn)證、確認(rèn)和轉(zhuǎn)移的定義 USP分析方法的驗(yàn)證、確認(rèn)和轉(zhuǎn)移 一. 分析方法驗(yàn)證、確認(rèn)和轉(zhuǎn)移的定義 二. 分析方法驗(yàn)證 三. 分析方法確認(rèn) 四. 分析方法轉(zhuǎn)移 五. 總結(jié) 驗(yàn)證： USP<1225>:分析方法驗(yàn)證是一個(gè)按照已建立的實(shí)驗(yàn)室研究來(lái)證 明方法的性能參數(shù)符合期望的分析應(yīng)用要求的過(guò)程 ICH Q2(R1:分析方法驗(yàn)證的目標(biāo)是闡明分析方法適用于它所期 望的應(yīng)用目的 FDA 工業(yè)指南：方法驗(yàn)證是一個(gè)闡述分析方法適合于其使用目的 的過(guò)程 SFDA(驗(yàn)證：證明任何操作規(guī)程(或方法，生產(chǎn)工藝或系統(tǒng)能夠 達(dá)到預(yù)期結(jié)果的一系列活動(dòng) 驗(yàn)證、確認(rèn)和轉(zhuǎn)移的定義 確認(rèn)： 轉(zhuǎn)移： 驗(yàn)證、確認(rèn)和轉(zhuǎn)移的定義

2、 <1224>:方法轉(zhuǎn)移是一個(gè)文件化的過(guò)程，用于確定一個(gè)實(shí)驗(yàn)室(接 收方有能力使用來(lái)源于另一個(gè)實(shí)驗(yàn)室(轉(zhuǎn)移方的分析方法，由 此保證接收方有知識(shí)和能力來(lái)應(yīng)用該分析方法，以達(dá)到預(yù)期的 效果 <1224>將非法定方法從一個(gè)實(shí)驗(yàn)室轉(zhuǎn)移至另一個(gè)實(shí)驗(yàn)室，即為分 析方法轉(zhuǎn)移 通常不適用于法定方法，但可以參考 <1225>:USP-NF所收載方法的使用者不需要驗(yàn)證這些方法的準(zhǔn) 確性和可靠性，但需要確認(rèn)這些方法在實(shí)際使用條件下的適應(yīng)性 <1225>:簡(jiǎn)而言之：是相關(guān)數(shù)據(jù)而不是重復(fù)驗(yàn)證過(guò)程 <1226>:確認(rèn)包括所涉及方法的性能參數(shù)，如那些在本章節(jié)中描

3、述的 FDA：出現(xiàn)在USP中的方法被認(rèn)為已驗(yàn)證，如果作為已批準(zhǔn)的 ANDA的一部分，它們也被認(rèn)為是驗(yàn)證過(guò)的 對(duì)于法定方法，廠家必須闡明該方法在實(shí)際使用情況下的狀態(tài) USP分析方法種類 類別用于原料藥中主要成分或藥物制劑中 活性成分(包括防腐劑定量測(cè)試 類別用于原料藥中雜質(zhì)或制劑中降解成分 定量和限度測(cè)試 類別用于性能參數(shù)測(cè)試 (如：溶出度、釋 放度 類別鑒別測(cè)試 分析方法驗(yàn)證-常規(guī)要求 USP：在驗(yàn)證開(kāi)始階段將待驗(yàn)證的目的清晰的 表述出來(lái)是十分必要的 ICH：分析方法的目標(biāo)應(yīng)能很清晰地被理解， 因?yàn)樗鼘⒅鲗?dǎo)那些驗(yàn)證參數(shù)被評(píng)估 分析方法驗(yàn)證-常規(guī)要求 Example： 1.原料藥XXX的新生產(chǎn)工

4、藝已被開(kāi)發(fā)，本方法 是針對(duì)原料A色譜純度測(cè)定的HPLC方法， 在供應(yīng)商相關(guān)HPLC方法的基礎(chǔ)上開(kāi)發(fā)。本 HPLC方法驗(yàn)證按照ICH Q2B指南進(jìn)行。 2.為驗(yàn)證原料A中殘留溶劑(丙酮,二氯甲烷,甲 醇檢驗(yàn)方法的準(zhǔn)確性和可靠性，依據(jù)ICH 指導(dǎo)原則，制定本方案。 分析方法驗(yàn)證-常規(guī)要求 驗(yàn)證實(shí)施所需的條件應(yīng)明確提出 Example：液相測(cè)定 儀器、設(shè)備 試劑 對(duì)照品 色譜條件 驗(yàn)證方案 驗(yàn)證方案包括： 使用目的和分析方法描述 涉及的性能參數(shù)列表 適當(dāng)?shù)慕邮軜?biāo)準(zhǔn) 源于法規(guī)要求的復(fù)核和批準(zhǔn)人簽名 驗(yàn)證方案 起草一個(gè)適合的驗(yàn)證方案，應(yīng)考慮： 分析方法的目的 性能參數(shù)列表的選擇 基于以下方面考慮的適當(dāng)?shù)?/p>

5、接受標(biāo)準(zhǔn) -使用目的(定性/定量 -歷史要求 -來(lái)自研發(fā)部門(mén)針對(duì)QC/法定方法進(jìn)行的 預(yù)驗(yàn)證數(shù)據(jù) 驗(yàn)證方案-性能參數(shù) 典型的性能參數(shù)包括： 專屬性 檢測(cè)限 定量限 線性 范圍 準(zhǔn)確度 精密度(重復(fù)性、中間精密度、重現(xiàn)性 耐用性 系統(tǒng)適用性 性能參數(shù)-線性 線性方程：Y=a+kx a-Y軸截距：背景干擾(標(biāo)準(zhǔn)溶液響應(yīng)值的n% k-斜率 r2-線性相關(guān)系數(shù) 回歸線的離均差平方和 SStotal=SSexplained+SSunexplained r2=SSexplained/SStotal 性能參數(shù)-線性 藥物X中有關(guān)物質(zhì)測(cè)定 目的：檢測(cè)含量在0.05%2%的各種雜質(zhì) 樣品：藥物X用流動(dòng)相配制成1

6、mg/mL 對(duì)照溶液：藥物X用流動(dòng)相配制成 0.002mg/mL(0.2% 接受標(biāo)準(zhǔn)：相關(guān)性r20.999 Y軸截距標(biāo)準(zhǔn)溶液響應(yīng)值的20% 性能參數(shù)-線性 藥物X雜質(zhì)水平的線性原始數(shù)據(jù) 雜質(zhì)水平(%濃度(ug/mL 2.0 20.363 1.0 10.182 0.5 5.091 0.2 2.036 0.1 1.018 0.08 0.814 0.05 0.509 峰面積 21797 10340 4890 1863 885 633 261 性能參數(shù)-線性 性能參數(shù)-線性 線性數(shù)據(jù)是否達(dá)到預(yù)設(shè)標(biāo)準(zhǔn)？預(yù)設(shè)標(biāo)準(zhǔn)是否合 適？ 相關(guān)系數(shù)R² = 0.99940.999 Y-截距：355.49（18

7、63×20%=373） 性能參數(shù)-線性 雜質(zhì)水平(% 濃度(ug/mL 峰面積 %VS standard 2.0 20.363 21797 117 1.0 10.182 10340 111 0.5 5.091 4890 105 0.2 2.036 1863 100 0.1 1.018 885 95 0.08 0.814 633 85 0.05 0.509 261 56 F值 F值RSD(% 9.34E-04 9.85E-04 1.04E-03 1.09E-03 28.9 1.15E-03 1.29E-03 1.95E-03 性能參數(shù)-線性 線性/準(zhǔn)確度-在0.5-2%范圍，應(yīng)在

8、77; n% 或F值RSD n% 響應(yīng)因子F對(duì)濃度 C作圖 性能參數(shù)-系統(tǒng)適用性 相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差(RSD 標(biāo)準(zhǔn)溶液的重復(fù)進(jìn)樣 系統(tǒng)重復(fù)性的評(píng)價(jià) -對(duì)于要求不超過(guò)2.0%的，測(cè)試物進(jìn)樣5次 -對(duì)于要求大于2.0%的，測(cè)試物進(jìn)樣6次 -對(duì)于主藥成分在1.02.0% -有關(guān)物質(zhì)在5.015.0% 分析方法確認(rèn) USP<1226>: 驗(yàn)證：使用確定好的樣品對(duì)分析方法進(jìn)行挑戰(zhàn) 確認(rèn)：使用確定的方法對(duì)試驗(yàn)環(huán)境進(jìn)行挑戰(zhàn)，包 括以下因素： -分析員 -設(shè)備 -試劑 -其他因素 常規(guī)測(cè)試一般不需要確認(rèn)(水分、重金屬、熾灼殘?jiān)?針對(duì)原料藥和輔料進(jìn)行確認(rèn)的數(shù)據(jù)要求 (包括但不限于以下項(xiàng)目 方法種類 HP

9、LC/GC Spectro.or colorimet Titration TLC Gel Electro 類別I P P P -類別 定量 P,S,LOQ P,LOQ P S,LOQ S,LOQ 限度 S,LOD S,LOD -S,LOD S,LOD 類別 -類別 S S -S S 針對(duì)制劑產(chǎn)品進(jìn)行確認(rèn)的數(shù)據(jù)要求 (包括但不限于以下項(xiàng)目 方法種類 HPLC/GC Spectro.or colorimet Titration TLC Gel Electro 類別I P,S,L P,L P,L -類別 定量 P,S,LOQ P,LOQ P S,LOQ S,LOQ 限度 S,LOD S,LOD -S

10、,LOD S,LOD 類別 P P -類別 S S -S S P-Precision；S-Specificity；L-Linearity；LOD-檢測(cè)限；LOQ-定量限 精密度 專屬性 線性 P-Precision；S-Specificity；L-Linearity；LOD-檢測(cè)限；LOQ-定量限 精密度 專屬性 線性 確認(rèn)過(guò)程 沒(méi)有通用的確認(rèn)方案 確認(rèn) 分析方法轉(zhuǎn)移 什么時(shí)候需要進(jìn)行方法轉(zhuǎn)移？ -研發(fā)實(shí)驗(yàn)室至QC實(shí)驗(yàn)室 -A場(chǎng)地至B場(chǎng)地(同一公司內(nèi)部或不同公司之間 -QC實(shí)驗(yàn)室至合同實(shí)驗(yàn)室 -A儀器至B儀器 到目前為止還沒(méi)有官方發(fā)布的關(guān)于分析方法轉(zhuǎn)移 的指導(dǎo)原則 按所寫(xiě)的進(jìn) 行測(cè)試 全驗(yàn)證

11、轉(zhuǎn)移方式 方法轉(zhuǎn)移 比較測(cè)試 -目的：表明驗(yàn)證過(guò)的方法在兩個(gè)或更多實(shí)驗(yàn)室 使用的一致性 -比較測(cè)試是最常用的方法轉(zhuǎn)移方式 -用已驗(yàn)證過(guò)的方法進(jìn)行 -不需要挑戰(zhàn)所有驗(yàn)證參數(shù)；是比較性研究 -兩個(gè)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)相同的樣品(集： 1.選擇有良好批均勻性的樣品 2.確保樣品在所有實(shí)驗(yàn)室都在預(yù)定的時(shí)間范圍內(nèi)得到檢驗(yàn) 3.對(duì)于用于降解研究的方法，使用含有在定量限或更高水平雜質(zhì)的樣品 比較測(cè)試 共同驗(yàn)證 驗(yàn)證/重驗(yàn) 證 轉(zhuǎn)移免除 比較測(cè)試-數(shù)據(jù)評(píng)估 -觀察所有產(chǎn)生的數(shù)據(jù)： 確保數(shù)據(jù)符合可接受標(biāo)準(zhǔn) 確保在各實(shí)驗(yàn)室之間的偏差和平均值相符并和 以往的經(jīng)驗(yàn)符合 確保沒(méi)有偏移 比較測(cè)試-數(shù)據(jù)評(píng)估 -常用的用于設(shè)定可接收標(biāo)

12、準(zhǔn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)參數(shù)： T-test F-test ANOVA(單因素方差分析 f2(溶出度 RSD 共同驗(yàn)證 -接收方作為驗(yàn)證團(tuán)隊(duì)的一員，參加轉(zhuǎn)移方的實(shí) 驗(yàn)室間共同驗(yàn)證 -當(dāng)方法未被完全驗(yàn)證時(shí) -通則<1225>法定方法驗(yàn)證提供了指導(dǎo)，以說(shuō) 明哪些參數(shù)適合用于驗(yàn)證測(cè)試 -接收方實(shí)驗(yàn)室的驗(yàn)證數(shù)據(jù)將包含在方法驗(yàn)證報(bào) 告中作為方法轉(zhuǎn)移的證據(jù) 重驗(yàn)證 -接收方重復(fù)部分或全部驗(yàn)證試驗(yàn)來(lái)挑戰(zhàn)適用的 驗(yàn)證性能參數(shù) -這種方式更費(fèi)時(shí)，更難發(fā)現(xiàn)存在于兩個(gè)不同實(shí) 驗(yàn)室、操作人員及儀器間的差異 -不能保證實(shí)驗(yàn)室間測(cè)試方法的等效性 轉(zhuǎn)移免除 接收方實(shí)驗(yàn)室能在不進(jìn)行跨實(shí)驗(yàn)室比較測(cè)試的情 況下使用檢測(cè)方法 何時(shí)使

13、用： -新產(chǎn)品配方與現(xiàn)有產(chǎn)品類似，且接收方已有這 樣的分析經(jīng)驗(yàn) -轉(zhuǎn)移的方法與現(xiàn)在已使用的方法相同或類似 -負(fù)責(zé)產(chǎn)品開(kāi)發(fā)、驗(yàn)證或日常分析的轉(zhuǎn)移方人員 調(diào)職于接收方 方法轉(zhuǎn)移 總結(jié)：轉(zhuǎn)移 已驗(yàn) 證？ NO Yes 能轉(zhuǎn)移免 除嗎？ Yes 轉(zhuǎn)移免除 NO Yes 能用比較 測(cè)試嗎？ NO 有接收方 嗎？ 比較測(cè)試 Yes 共同驗(yàn)證 重驗(yàn)證 方法轉(zhuǎn)移要素 -培訓(xùn) -方案 -檢驗(yàn)規(guī)程 -設(shè)施和儀器 -樣品和標(biāo)準(zhǔn)品 -轉(zhuǎn)移報(bào)告 培訓(xùn) -轉(zhuǎn)移方應(yīng)對(duì)接收方提供培訓(xùn)，或者接收方須在 轉(zhuǎn)移方案批準(zhǔn)前進(jìn)行預(yù)實(shí)驗(yàn)來(lái)發(fā)現(xiàn)可能需要解 決的問(wèn)題 -培訓(xùn)依據(jù)開(kāi)發(fā)的階段、方法的復(fù)雜程度以及對(duì) 于相關(guān)儀器的經(jīng)驗(yàn) -涵蓋盡可能

14、多的檢驗(yàn)程序相關(guān)的技術(shù)項(xiàng)目包括 安全事項(xiàng)和方法的注意事項(xiàng) -對(duì)培訓(xùn)和分析員的確認(rèn)進(jìn)行記錄 方案 -在分析方法轉(zhuǎn)移執(zhí)行前應(yīng)討論、商定并起草精 心設(shè)計(jì)的方案 -方案至少應(yīng)包括以下內(nèi)容： 1.范圍 2.轉(zhuǎn)移方和接收方的職責(zé)與責(zé)任 3.檢驗(yàn)規(guī)程 4.實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和接受標(biāo)準(zhǔn) 檢驗(yàn)規(guī)程 -檢驗(yàn)規(guī)程應(yīng)包含充分的細(xì)節(jié)及明確的指導(dǎo)，使 得經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的分析員能夠毫無(wú)困難的執(zhí)行 -應(yīng)由明確規(guī)定重復(fù)次數(shù)以及進(jìn)樣順序 -如果有完整或者部分驗(yàn)證數(shù)據(jù)，此信息應(yīng)提供 給接收方，包括任何檢測(cè)相關(guān)的技術(shù)細(xì)節(jié) 設(shè)施和儀器 -接收方應(yīng)確保設(shè)施和儀器經(jīng)過(guò)恰當(dāng)?shù)男ｒ?yàn)和確 認(rèn)，并確認(rèn)實(shí)驗(yàn)室系統(tǒng)符合相關(guān)的法規(guī)和內(nèi)部 實(shí)驗(yàn)室通則的要求 -一個(gè)經(jīng)過(guò)精

15、心設(shè)計(jì)的系統(tǒng)適用性測(cè)試能幫助發(fā) 現(xiàn)儀器的問(wèn)題 樣品和標(biāo)準(zhǔn)品 -盡量使用法定標(biāo)準(zhǔn)品 -當(dāng)涉及的實(shí)驗(yàn)室處于不同地理區(qū)域，標(biāo)準(zhǔn)品尤 其關(guān)鍵 轉(zhuǎn)移報(bào)告 當(dāng)分析方法轉(zhuǎn)移完成后，接收方應(yīng)起草方法轉(zhuǎn)移 報(bào)告，報(bào)告要包含獲得結(jié)果和可接收標(biāo)準(zhǔn)的對(duì)比 以及確認(rèn)接收方是否適合來(lái)運(yùn)行此方法的結(jié)論 -兩個(gè)實(shí)驗(yàn)室的數(shù)據(jù)應(yīng)一致 -兩組數(shù)據(jù)應(yīng)同方案中的可接受標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較 -包含任何對(duì)于方案的修正和偏差，以及這些變化發(fā)生的原因和影響 -應(yīng)由轉(zhuǎn)移方和接收方共同批準(zhǔn) 方法轉(zhuǎn)移的程序 差異分析 如果不能符合可接受標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)啟動(dòng)調(diào)查來(lái)確定失 敗的原因 Summary <1225>分析方法驗(yàn)證：分析方法用于非藥典物 質(zhì)或使用替代方法測(cè)試藥典物質(zhì) &l