藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理工程第5章驗(yàn)證

1、驗(yàn)驗(yàn) 證證驗(yàn)證的分類2實(shí)施驗(yàn)證的程序3驗(yàn)證概述1第5章 驗(yàn) 證驗(yàn)證文件4清潔驗(yàn)證專題5設(shè)備驗(yàn)證專題65.1 驗(yàn)證概述12驗(yàn)證的起源驗(yàn)證的起源驗(yàn)證的定義驗(yàn)證的定義34驗(yàn)證的意義驗(yàn)證的意義驗(yàn)證的原則要求及范圍驗(yàn)證的原則要求及范圍5.1.1 質(zhì)量管理發(fā)展的三個階段 驗(yàn)證的概念起源于美國，是美國FDA對觸目驚心的藥害事件調(diào)查后采取的重要舉措。 美國FDA于1976年6月1日發(fā)布了“大容量注射劑GMP規(guī)程”，首次提出驗(yàn)證的要求。5.1.2 驗(yàn)證的定義一、驗(yàn)證文件二、驗(yàn)證對象三、驗(yàn)證結(jié)果四、驗(yàn)證活動 驗(yàn)證分為4大類：前驗(yàn)證、同步驗(yàn)證、回顧性驗(yàn)證和再驗(yàn)證。5.1.3 驗(yàn)證的意義滿足GMP法規(guī)的要求，提供高度

2、的質(zhì)量保證；及時糾正偏差，提高企業(yè)各方面人員理解設(shè)備、工藝過程或系統(tǒng)的程度；減少對中間體和成品的全面深入檢驗(yàn)的依賴性；減少廢品、返工和投訴，提高生產(chǎn)效率，減少設(shè)施花費(fèi)，避免投資風(fēng)險，增加產(chǎn)量，降低生產(chǎn)成本。5.1.4 驗(yàn)證的原則要求及范圍5.1.4.1 5.1.4.1 驗(yàn)證的原則要求驗(yàn)證的原則要求5.1.4.2 5.1.4.2 驗(yàn)證的范圍驗(yàn)證的范圍廠房、設(shè)施、設(shè)備或系統(tǒng)的驗(yàn)證；物料的驗(yàn)證；檢驗(yàn)方法的驗(yàn)證；工藝的驗(yàn)證；產(chǎn)品的驗(yàn)證；影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素發(fā)生變更時的驗(yàn)證。5.2 驗(yàn)證的分類12前驗(yàn)證前驗(yàn)證同步驗(yàn)證同步驗(yàn)證34回顧性驗(yàn)證回顧性驗(yàn)證再驗(yàn)證再驗(yàn)證5.2.1 前驗(yàn)證5.2.1.1 5.2.

3、1.1 前驗(yàn)證的概述前驗(yàn)證的概述（1）定義（2）前驗(yàn)證適用的條件5.2.1.2 5.2.1.2 前驗(yàn)證的術(shù)語前驗(yàn)證的術(shù)語（1）確認(rèn)（2）設(shè)計確認(rèn)5.2.1 前驗(yàn)證接上圖接上圖5.2.1 前驗(yàn)證（3）安裝確認(rèn)（4）運(yùn)行確認(rèn)（5）性能確認(rèn)（6）產(chǎn)品驗(yàn)證5.2.1.3 5.2.1.3 實(shí)施前驗(yàn)證的一般步驟實(shí)施前驗(yàn)證的一般步驟5.2.1.4 5.2.1.4 設(shè)計確認(rèn)設(shè)計確認(rèn)5.2.1 前驗(yàn)證5.2.1.5 5.2.1.5 安裝確認(rèn)安裝確認(rèn)（1）安裝確認(rèn)的具體工作內(nèi)容技術(shù)資料核查及歸檔。備品備件的驗(yàn)收。安裝的檢查及驗(yàn)收。5.2.1 前驗(yàn)證（2）安裝檢查驗(yàn)收要點(diǎn)電氣。壓力容器及真空罐。材質(zhì)、光潔度、鈍化、

4、焊接等。主要設(shè)備的特性檢查。過濾器。公用工程。維修。環(huán)境與安全檢查5.2.1 前驗(yàn)證5.2.1.7 5.2.1.7 性能確認(rèn)性能確認(rèn) 性能確認(rèn)是為了證明設(shè)施、設(shè)備或系統(tǒng)是否達(dá)到設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)和GMP有關(guān)要求而進(jìn)行的系統(tǒng)性檢查和試驗(yàn)。5.2.1.8 5.2.1.8 工藝及產(chǎn)品驗(yàn)證工藝及產(chǎn)品驗(yàn)證（1）工藝驗(yàn)證（2）產(chǎn)品驗(yàn)證5.2.2 同步驗(yàn)證 同步驗(yàn)證系指在工藝常規(guī)運(yùn)行的同時進(jìn)行的驗(yàn)證，即從工藝實(shí)際運(yùn)行過程中獲得數(shù)據(jù)來建立文件化證據(jù)，以證明工藝確實(shí)達(dá)到預(yù)計要求的驗(yàn)證。完善的取樣計劃，即生產(chǎn)及工藝條件的監(jiān)控比較充分；有經(jīng)過驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法，檢驗(yàn)方法的靈敏度及選擇性比較好；對所驗(yàn)證的產(chǎn)品或工藝過程已有相當(dāng)?shù)慕?jīng)

5、驗(yàn)及把握。5.2.3 回顧性驗(yàn)證5.2.3.1 5.2.3.1 采用回顧性驗(yàn)證應(yīng)具備的必要條件采用回顧性驗(yàn)證應(yīng)具備的必要條件有足夠的連續(xù)批次的合格數(shù)據(jù)檢驗(yàn)方法經(jīng)過驗(yàn)證有完整的批記錄有關(guān)的工藝變量必須是標(biāo)準(zhǔn)化的5.2.3 回顧性驗(yàn)證5.2.3.2 5.2.3.2 回顧性驗(yàn)證的一般步驟及要點(diǎn)回顧性驗(yàn)證的一般步驟及要點(diǎn)5.2.3 回顧性驗(yàn)證（1）收集充分的原始數(shù)據(jù)資料（2）制定具體的驗(yàn)證方案（3）回顧性分析和總結(jié)（4）批準(zhǔn)結(jié)論5.2.4 再驗(yàn)證5.2.4.1 5.2.4.1 法規(guī)要求的強(qiáng)制性再驗(yàn)證法規(guī)要求的強(qiáng)制性再驗(yàn)證無菌操作的培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)；計量器具的強(qiáng)制檢定。5.2.4.2 5.2.4.2 發(fā)生

6、變更時的改變性再驗(yàn)證發(fā)生變更時的改變性再驗(yàn)證 有些情況下，變更可能對產(chǎn)品質(zhì)量造成重大的影響，因此，需要進(jìn)行再驗(yàn)證，這類驗(yàn)證稱為改變性再驗(yàn)證。5.2.4.3 5.2.4.3 定期再驗(yàn)證定期再驗(yàn)證 即使是在設(shè)備及規(guī)程沒有變更的情況下也應(yīng)定期進(jìn)行再驗(yàn)證。5.3 實(shí)施驗(yàn)證的程序12建立驗(yàn)證組織機(jī)構(gòu)建立驗(yàn)證組織機(jī)構(gòu)提出驗(yàn)證項(xiàng)目提出驗(yàn)證項(xiàng)目34制定驗(yàn)證方案及審批制定驗(yàn)證方案及審批組織實(shí)施驗(yàn)證組織實(shí)施驗(yàn)證56驗(yàn)證合格標(biāo)準(zhǔn)的確定驗(yàn)證合格標(biāo)準(zhǔn)的確定撰寫驗(yàn)證報告及批準(zhǔn)撰寫驗(yàn)證報告及批準(zhǔn)7驗(yàn)證文件的管理驗(yàn)證文件的管理5.3.1 建立驗(yàn)證組織機(jī)構(gòu) 由于驗(yàn)證是一項(xiàng)經(jīng)常性的工作，由專管部門及專人管理是必要的。企業(yè)應(yīng)根據(jù)自

7、身情況及驗(yàn)證的需要建立適當(dāng)?shù)慕M織機(jī)構(gòu)，由負(fù)責(zé)生產(chǎn)、技術(shù)、質(zhì)量管理的副總經(jīng)理或總工負(fù)責(zé)分管驗(yàn)證工作。下設(shè)專職機(jī)構(gòu)或職能部門負(fù)責(zé)驗(yàn)證的日常管理。5.3.2 提出驗(yàn)證項(xiàng)目廠房、設(shè)施、設(shè)備；檢驗(yàn)及計量；生產(chǎn)過程；產(chǎn)品等。5.3.3 制定驗(yàn)證方案及審批 驗(yàn)證方案的主要內(nèi)容包括驗(yàn)證對象、驗(yàn)證目標(biāo)和范圍、驗(yàn)證的要求與內(nèi)容、所需的條件、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和測試方法以及時間進(jìn)度，并需附上原始記錄要求和表格，明確試驗(yàn)的批次數(shù)。5.3.4 組織實(shí)施驗(yàn)證（1）驗(yàn)證前培訓(xùn)（2）做好驗(yàn)證準(zhǔn)備（3）按批準(zhǔn)的驗(yàn)證方案進(jìn)行驗(yàn)證（4）做好驗(yàn)證記錄（5）注意偏差處理5.3.5 驗(yàn)證合格標(biāo)準(zhǔn)的確定 實(shí)施驗(yàn)證必須確立適當(dāng)?shù)尿?yàn)證合格標(biāo)準(zhǔn)。驗(yàn)證合格

8、的標(biāo)準(zhǔn)一般包括管理標(biāo)準(zhǔn)和技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)。確定驗(yàn)證合格標(biāo)準(zhǔn)的前提條件有三條。第一是現(xiàn)實(shí)性；第二是可驗(yàn)證性；第三是安全性。5.3.6 撰寫驗(yàn)證報告及批準(zhǔn)定 驗(yàn)證工作完成后，各相關(guān)部門應(yīng)將結(jié)果整理匯總，撰寫驗(yàn)證報告。驗(yàn)證負(fù)責(zé)人收到全部驗(yàn)證報告后，要與總負(fù)責(zé)人審查各份報告，分析驗(yàn)證結(jié)果，根據(jù)驗(yàn)證最終結(jié)果做出結(jié)論，并撰寫完整的驗(yàn)證報告。5.3.7 驗(yàn)證文件的管理 驗(yàn)證資料是GMP認(rèn)證的申報資料之一，驗(yàn)證過程中的數(shù)據(jù)及分析內(nèi)容等均應(yīng)以驗(yàn)證文件的形式保存。驗(yàn)證結(jié)束后，有關(guān)資料由驗(yàn)證常設(shè)機(jī)構(gòu)或兼管機(jī)構(gòu)歸檔。一個完整的驗(yàn)證周期到此為止。5.4 驗(yàn)證文件12驗(yàn)證文件的標(biāo)識編碼驗(yàn)證文件的標(biāo)識編碼驗(yàn)證文件的形成程序驗(yàn)證文件

9、的形成程序3驗(yàn)證文件的組成驗(yàn)證文件的組成5.4.1 驗(yàn)證文件的組成 制定驗(yàn)證文件的標(biāo)識是使驗(yàn)證資料具備可追溯性的重要手段。同其他質(zhì)量文件一樣，驗(yàn)證的每一文件都須用專一性的編碼進(jìn)行標(biāo)識。標(biāo)識的方法與SOP或批生產(chǎn)記錄相類似，由企業(yè)自定。基本原則是專一性、可追溯性及方便使用。5.4.2 驗(yàn)證文件的形成程序（1）文件起草人（2）質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人（3）生產(chǎn)或工程負(fù)責(zé)人（4）驗(yàn)證實(shí)施人員（5）審核人員（6）驗(yàn)證組織負(fù)責(zé)人5.4.3 驗(yàn)證文件的組成5.4.3 驗(yàn)證文件的組成接上圖接上圖5.4.3 驗(yàn)證文件的組成5.4.3.1 5.4.3.1 驗(yàn)證總計劃驗(yàn)證總計劃（1）項(xiàng)目概述（2）目標(biāo)及合格標(biāo)準(zhǔn)（3）組織機(jī)

10、構(gòu)及其職責(zé)（4）原則要求（5）范圍（6）相關(guān)文件（7）進(jìn)度計劃（8）附錄5.4.3 驗(yàn)證文件的組成5.4.3.2 5.4.3.2 驗(yàn)證計劃驗(yàn)證計劃（1）簡介（2）背景（3）目的（4）驗(yàn)證的有關(guān)人員及其職責(zé)（5）驗(yàn)證內(nèi)容（6）驗(yàn)證進(jìn)度計劃（7）附錄5.4.3 驗(yàn)證文件的組成5.4.3.3 5.4.3.3 驗(yàn)證方案驗(yàn)證方案 驗(yàn)證方案是描述如何進(jìn)行驗(yàn)證的書面計劃或方案，它不僅是實(shí)施驗(yàn)證的工作依據(jù)，也是重要的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)。5.4.3.4 5.4.3.4 驗(yàn)證原始記錄驗(yàn)證原始記錄 驗(yàn)證方案中包括指令和記錄兩大類，即除了規(guī)定了應(yīng)當(dāng)如何做、達(dá)到什么標(biāo)準(zhǔn)以外，它還規(guī)定了應(yīng)當(dāng)完成的記錄。5.4.3.5 5.4.3.

11、5 驗(yàn)證報告驗(yàn)證報告 驗(yàn)證報告是在某一系統(tǒng)的驗(yàn)證活動完成后，簡明扼要地將結(jié)果整理匯總的技術(shù)性報告。5.4.3 驗(yàn)證文件的組成5.4.3.6 5.4.3.6 驗(yàn)證小結(jié)驗(yàn)證小結(jié)（1）簡介（2）系統(tǒng)描述（3）相關(guān)的驗(yàn)證文件（4）人員及職責(zé)（5）驗(yàn)證合格的標(biāo)準(zhǔn)（6）驗(yàn)證的實(shí)施情況（7）驗(yàn)證實(shí)施的結(jié)果（8）偏差及糾偏措施（9）驗(yàn)證的結(jié)論5.4.3 驗(yàn)證文件的組成5.4.3.7 5.4.3.7 驗(yàn)證總結(jié)報告驗(yàn)證總結(jié)報告 在整個項(xiàng)目驗(yàn)證全部結(jié)束后，驗(yàn)證組織負(fù)責(zé)人應(yīng)對項(xiàng)目驗(yàn)證進(jìn)行總結(jié)，對各驗(yàn)證小結(jié)做出評價，說明驗(yàn)證完成的情況、主要偏差及措施、綜合評估意見。5.5 清潔驗(yàn)證專題12清潔驗(yàn)證概述清潔驗(yàn)證概述清潔方

12、法的選定清潔方法的選定3清潔驗(yàn)證的合格標(biāo)準(zhǔn)清潔驗(yàn)證的合格標(biāo)準(zhǔn)4取樣與檢驗(yàn)方法學(xué)取樣與檢驗(yàn)方法學(xué)5.5 清潔驗(yàn)證專題56清潔方法的優(yōu)化清潔方法的優(yōu)化清潔驗(yàn)證方案清潔驗(yàn)證方案7清潔規(guī)程的再驗(yàn)證清潔規(guī)程的再驗(yàn)證8清潔驗(yàn)證方案示例清潔驗(yàn)證方案示例5.5.1 清潔驗(yàn)證概述（1）清洗的概念（2）清潔的概念（3）清潔規(guī)程的概念（4）清潔驗(yàn)證的定義（5）清潔驗(yàn)證的工作階段5.5.2 清潔方法的選定5.5.2.1 5.5.2.1 清潔方式清潔方式 設(shè)備的清潔，可分為手工清潔和自動清潔或兩種方法的結(jié)合。 清潔方式的選定必須全面考慮設(shè)備的結(jié)構(gòu)與材質(zhì)、產(chǎn)品的性質(zhì)以及設(shè)備的用途。5.5.2 清潔方法的選定5.5.2.2

13、 5.5.2.2 清潔規(guī)程內(nèi)容清潔規(guī)程內(nèi)容 不管采取何種清潔方式，都必須根據(jù)設(shè)備說明書的要求、所生產(chǎn)的品種及工藝條件制定一份詳細(xì)的書面清潔規(guī)程，規(guī)定每臺設(shè)備的清洗程序，從而保證每個操作人員都能以可重復(fù)的方式對其進(jìn)行清洗，并獲得相同的清潔效果，這是進(jìn)行驗(yàn)證的前提。5.5.2 清潔方法的選定5.5.2.3 5.5.2.3 選用清潔劑的原則選用清潔劑的原則根據(jù)將要去除的殘留物選擇清洗劑；不腐蝕設(shè)備；安全、無毒、無害；環(huán)境友好；組成簡單、成分確切；價廉、易得；對去除微生物有效；本身非常容易去除；低發(fā)泡性。5.5.3 清潔驗(yàn)證的合格標(biāo)準(zhǔn)5.5.3.1 5.5.3.1 最難清潔物質(zhì)最難清潔物質(zhì)由于相對于輔

14、料而言，活性成分的殘留物對下批產(chǎn)品的質(zhì)量、療效和安全性有更大的威脅，通常的做法是將殘留物中的活性成分確定為最難清潔物質(zhì)。如果輔料的溶解度非常小，則應(yīng)根據(jù)具體情況決定是否也應(yīng)將該輔料列為最難清潔物質(zhì)進(jìn)行考察。如果存在兩個以上的活性成分，其中最難溶解的成分即可作為最難清潔物質(zhì)論處。5.5.3 清潔驗(yàn)證的合格標(biāo)準(zhǔn)5.5.3.2 5.5.3.2 最難清潔部位和取樣點(diǎn)最難清潔部位和取樣點(diǎn)流動為層流的部位。一些設(shè)備的死角。清潔劑不易接觸的部位，如帶密封墊圈的管道連接處。容易吸附殘留物的部位，如內(nèi)表面不光滑處。壓力和流速迅速變化的部位等。5.5.3 清潔驗(yàn)證的合格標(biāo)準(zhǔn)5.5.3.3 5.5.3.3 殘留量限

15、度的確定殘留量限度的確定（1）殘留物濃度限度10mg/kg（2）生物學(xué)活性的限度最低日治療劑量的1/1000（3）肉眼觀察限度：不得有可見的殘留物（4）特殊情況下限度的制定5.5.3 清潔驗(yàn)證的合格標(biāo)準(zhǔn)5.5.3.4 5.5.3.4 微生物含量限度微生物含量限度 微生物污染水平的制定應(yīng)滿足生產(chǎn)和質(zhì)量控制的要求。發(fā)達(dá)國家的GMP一般明確要求控制生產(chǎn)各步的微生物污染水平，尤其對無菌制劑、產(chǎn)品最終滅菌或除菌過濾前的微生物污染水平必須嚴(yán)格控制。5.5.4 取樣與檢驗(yàn)方法學(xué)5.5.4.1 5.5.4.1 最終淋洗水取樣最終淋洗水取樣 最終淋洗水取樣為大面積取樣方法，其優(yōu)點(diǎn)是取樣面大，對不便拆卸或不宜經(jīng)常

16、拆卸的設(shè)備也能取樣。 對淋洗水樣一般檢查殘留物濃度和微生物污染水平，如生產(chǎn)有澄明度要求或不溶性微粒要求的制劑，通常還要求淋洗水符合相關(guān)劑型不溶性微粒和澄明度的標(biāo)準(zhǔn)。5.5.4 取樣與檢驗(yàn)方法學(xué)5.5.4.2 5.5.4.2 擦拭取樣擦拭取樣（1）擦拭工具和溶劑（2）擦拭取樣操作規(guī)程（3）檢驗(yàn)方法（4）取樣驗(yàn)證5.5.5 清潔方法的優(yōu)化5.5.5.1 5.5.5.1 選擇最難清潔的產(chǎn)品為參照產(chǎn)品選擇最難清潔的產(chǎn)品為參照產(chǎn)品 實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)表明，為一臺設(shè)備制定多個清潔規(guī)程并不可取，比較可行的方法是在所有涉及的產(chǎn)品中，選擇最難清潔的產(chǎn)品作為參照產(chǎn)品，以所有產(chǎn)品或原料中允許殘留量最低的限度為標(biāo)準(zhǔn)，優(yōu)化設(shè)計足

17、以清除該產(chǎn)品或原料以達(dá)到殘留量限度的清潔程序。5.5.5 清潔方法的優(yōu)化5.5.5.2 5.5.5.2 將多個產(chǎn)品分組將多個產(chǎn)品分組類似的毒性；類似的處方；在清洗溶劑中有類似的溶解特性；類似的管理方法和危險水平；在相同的設(shè)備上進(jìn)行生產(chǎn)。5.5.5 清潔方法的優(yōu)化5.5.5.3 5.5.5.3 將多種設(shè)備分組將多種設(shè)備分組相同的幾何形狀；相同的構(gòu)造；設(shè)備材料的構(gòu)成相同；不同的尺寸。5.5.6 清潔驗(yàn)證方案驗(yàn)證目的清潔規(guī)程驗(yàn)證人員產(chǎn)品及規(guī)格參照產(chǎn)品及合格標(biāo)準(zhǔn)取樣檢驗(yàn)漏項(xiàng)及偏差處理方法驗(yàn)證試驗(yàn)次數(shù) 附件5.5.7 清潔規(guī)程的再驗(yàn)證清潔劑改變或清潔程序做重要修改；增加生產(chǎn)相對更難清潔的產(chǎn)品；設(shè)備有重大變更；清潔規(guī)程有定期再驗(yàn)證的要求。5.5.8 清潔驗(yàn)證方案示例（1）驗(yàn)證目的（2）清潔規(guī)程（3）驗(yàn)證人員（4）產(chǎn)品與規(guī)格（5）參照產(chǎn)品（6）取樣工具、溶劑、位置、計劃（7）檢驗(yàn)儀器5.5.8 清潔驗(yàn)證方案示例（8）取樣方法和檢驗(yàn)方法（9）合格標(biāo)準(zhǔn)最終淋洗水取樣表面擦拭取樣（10）漏項(xiàng)及偏差處理方法（11）驗(yàn)證試驗(yàn)