維生素C片生產(chǎn)工藝再驗證方案

1、GMP驗證資料：技術(shù)標(biāo)準(zhǔn) 維生素C片生產(chǎn)工藝再驗證方案 第 1 頁 共 46 頁 目 錄1、概述1.1 引言1.2 再驗證目的1.3 再驗證領(lǐng)導(dǎo)小組成員職責(zé)及驗證工作計劃1.4 再驗證所依據(jù)的文件1.5 主要生產(chǎn)設(shè)備一覽表及生產(chǎn)能力1.6 再驗證要求2、生產(chǎn)過程和各工序生產(chǎn)過程的簡述2.1 產(chǎn)品配方2.2 生產(chǎn)過程簡述2.3 生產(chǎn)工藝流程圖及環(huán)境區(qū)域劃分示意圖3、關(guān)鍵工序及可能存在的風(fēng)險3.1 制粒、總混3.2 壓片3.3 包裝4、 生產(chǎn)工藝再驗證的實施4.14.2 生產(chǎn)工藝再驗證項目4.2.1 制粒、總混4.2.2 壓片4.2.3 包裝4.2.4 4.34.3.24.3.3 包裝過程5、 成

2、品綜合質(zhì)量分析6、 生產(chǎn)工藝再驗證結(jié)果分析及偏差處理、評價及建議7、 驗證領(lǐng)導(dǎo)小組簽字8、 公司驗證委員會簽署意見漯河市方匯藥業(yè)有限公司 Luohe Fanghui Pharmaceutical Co.LtdMP驗證資料：技術(shù)標(biāo)準(zhǔn) 維生素C片生產(chǎn)工藝再驗證方案 第 2 頁 共 46 頁 維生素C片生產(chǎn)工藝再驗證方案目 的：制定維生素C片適用范圍：維生素C片生產(chǎn)過程的關(guān)鍵工序。責(zé) 任1、概述1.1 引言我公司現(xiàn)行版“維生素C2005年版670頁維生素C片年5月28日經(jīng)河南省衛(wèi)生廳批準(zhǔn)，已經(jīng)有近142010年，在全面實施藥品GMPC生產(chǎn)過程進(jìn)行全面監(jiān)控。本驗證報告系對維

3、生素C片生產(chǎn)工藝中有可能影響產(chǎn)品質(zhì)來的再驗證，以證明現(xiàn)有的物料（供應(yīng)商）、各項工藝技術(shù)要求和控制參數(shù)、設(shè)施設(shè)備能夠保證持續(xù)有效地生產(chǎn)出符合規(guī)定要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品；在驗證分析的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步確定在全面實施藥品GMP管理工作中修訂的工藝規(guī)程及崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的各項工藝技術(shù)要求和控制參數(shù)的合理性，建立明確的生產(chǎn)全過程的運(yùn)行標(biāo)準(zhǔn)和監(jiān)控標(biāo)準(zhǔn)，從而達(dá)到生產(chǎn)過程規(guī)范、質(zhì)量管理可控、產(chǎn)品質(zhì)量均一，實現(xiàn)藥品生產(chǎn)的標(biāo)準(zhǔn)化，確保產(chǎn)品質(zhì)量。同時通過驗證，減少誤差，降低成本，提高企業(yè)運(yùn)營效率。漯河市方匯藥業(yè)有限公司 Luohe Fanghui Pharmaceutical Co.LtdMP

4、驗證資料：技術(shù)標(biāo)準(zhǔn) 維生素C片生產(chǎn)工藝再驗證方案 第 3 頁 共 46 頁1.3 再驗證小組成員職責(zé)及驗證工作進(jìn)度計劃 1.3.1 再驗證領(lǐng)導(dǎo)小組成員及職責(zé)漯河市方匯藥業(yè)有限公司 Luohe Fanghui Pharmaceutical Co.LtdMP驗證資料：技術(shù)標(biāo)準(zhǔn) 維生素C片生產(chǎn)工藝再驗證方案 第 4 頁 共 46 頁1.4 再驗證所依據(jù)的文件 1.4.1 維生素C片生產(chǎn)工藝規(guī)程；1.4.2 維生素C片成品、半成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗操作規(guī)程； 1.4.3 維生素C片原料、輔料、包裝材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗操作規(guī)程； 1.4.4 主要設(shè)備標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程、清潔操作規(guī)程； 1

5、.4.5 維生素C片崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程； 1.4.6 一切配套記錄； 1.4.7 相關(guān)衛(wèi)生管理文件； 1.4.8 其他相關(guān)文件。1.6 再驗證要求1.6.1 驗證領(lǐng)導(dǎo)小組成員根據(jù)各自分工，按照本方案要求認(rèn)真實施、詳細(xì)記錄； 1.6.2 每一驗證過程都必須在QA的監(jiān)控下進(jìn)行，確保驗證數(shù)據(jù)真實、有效； 1.6.3 驗證過程中詳細(xì)記錄偏差及其處理結(jié)果；1.6.4 按照本方案連續(xù)驗證三批次，進(jìn)行分析評價和建議，起草驗證報告。漯河市方匯藥業(yè)有限公司 Luohe Fanghui Pharmaceutical Co.LtdMP驗證資料：技術(shù)標(biāo)準(zhǔn) 維生素C片生產(chǎn)工藝再驗證方案 第 5

6、 頁 共 46 頁2、生產(chǎn)過程和各工序生產(chǎn)過程簡述（含產(chǎn)品處方）、工藝流程圖、關(guān)鍵工序 2.1 產(chǎn)品處方2.1.1 產(chǎn)品處方（1000片） 維生素C：0.1 淀粉：0.005 糊精：0.015 45%50%乙醇：適量 枸櫞酸：0.002 硬脂酸鎂：0.0016【詳細(xì)操作見 維生素C片生產(chǎn)工藝規(guī)程（P-TS-T-034-3）】。 2.2.1稱量、混合及單元投料量:將維生素C按工藝要求粉碎至規(guī)定細(xì)度并過篩。將處方中原輔料：維生素C 300kg，糊精45kg，淀粉15kg稱量后，根據(jù)三維混合機(jī)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（P-OS-T-216-2）混合2530分鐘；漯河市方匯藥業(yè)有限公司 Luohe Fanghui

7、 Pharmaceutical Co.LtdMP驗證資料：技術(shù)標(biāo)準(zhǔn) 維生素C片生產(chǎn)工藝再驗證方案 第 6 頁 共 46 頁 枸櫞酸6kg稱量后分4份，制軟材時分別用適量45-50%的乙醇溶解；硬脂酸鎂稱量后在總混時加入。將混合后的物料分為4份（為單元投料量）；上述物料稱量分份后裝入潔凈容器內(nèi)密閉，掛上物料標(biāo)示卡（標(biāo)明名稱、規(guī)格、批號、數(shù)量、操作人、復(fù)核人等），置暫存間分批存放備用。稱量時均一人稱量，一人復(fù)核。2.2.2 制粒：2.2.2.1 制軟材：確認(rèn)單元投料量投料完畢，按程（P-OS-T-204-2）進(jìn)行操作，要求主攪拌槳轉(zhuǎn)速為1502530Hz)、切碎刀轉(zhuǎn)速為

8、1500-1800r/min（頻率為25）,干混時間35分鐘，干混結(jié)束后，加入4550%乙醇19kg±0.5kg1015分鐘，制成軟材。2.2.2.2 見搖擺式顆粒機(jī)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（2.2.2.3 干燥 1015mm，裝入烘車架上，）設(shè)定干燥溫度50±5進(jìn)行加熱干燥,干燥時間為1.5%3.0%）后出料。（P-OS-T-222-2）進(jìn)行操作，干顆粒通過16367.0373.0kg。2.2.4 總混；將整粒好的顆粒、硬脂酸鎂4.44.8kg加入三維混合機(jī)（裝量控制在容量800L的80%（640L）以內(nèi)，按三維混合機(jī)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（P-OS-T-216-2）操作要求進(jìn)行混合操作（時間

9、要求1015分鐘，電機(jī)轉(zhuǎn)速控制在400-600r/min范圍內(nèi)）,應(yīng)得混合后顆粒368.0378.0kg。漯河市方匯藥業(yè)有限公司 Luohe Fanghui Pharmaceutical Co.LtdMP驗證資料：技術(shù)標(biāo)準(zhǔn) 維生素C片生產(chǎn)工藝再驗證方案 第 7 頁 共 46 頁 2.2.5 壓片：用ZP-37D2臺、ZP-37A1臺壓片機(jī)，安裝6.5mm沖模壓片，按壓片機(jī)操作規(guī)程（P-OS-T-201-2）進(jìn)行壓片操作，轉(zhuǎn)速控制在1624r/min范圍內(nèi)，壓力為3540KN，每間隔1520分鐘取樣一次檢查平均片重和重量差異。2.2.6 包裝；操作，每瓶100片或10

10、00片。外包裝：100片×600瓶/箱或1000片×100瓶/箱。收率應(yīng)為98.0%102.0%（100片×600瓶/箱應(yīng)出成品51.0件、1000片×100瓶/箱應(yīng)出成品29.430.6件）。2.2.7 記錄和物料平衡漯河市方匯藥業(yè)有限公司 Luohe Fanghui Pharmaceutical Co.LtdMP驗證資料：技術(shù)標(biāo)準(zhǔn) 維生素C片生產(chǎn)工藝再驗證方案 第 8 頁 共 46 頁 2.3 維生素C片生產(chǎn)工藝流程圖及環(huán)境區(qū)域劃分示意圖（陰影內(nèi)區(qū)域為潔凈區(qū)，其他為一般區(qū)）枸櫞酸漯河市方匯藥業(yè)有限公司 Luohe Fang

11、hui Pharmaceutical Co.LtdMP驗證資料：技術(shù)標(biāo)準(zhǔn) 維生素C片生產(chǎn)工藝再驗證方案 第 9 頁 共 46 頁 3. 關(guān)鍵工序及可能存在的風(fēng)險3.1 制粒、總混制粒、總混為維生素C片生產(chǎn)過程重要的一道工序，它經(jīng)過稱量配料、制軟材、制濕顆粒、烘干、整粒、總混等多道步驟組成。如果制成顆粒的性狀、流動性、水分、堆密度與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有偏離，很可能影響產(chǎn)品的質(zhì)量；如果三維混合機(jī)裝料容積或最大裝料量超出設(shè)備設(shè)計要求，或混合時間、混合速度設(shè)定不合理，會使顆?；旌蛿?shù)量能否能可持續(xù)性的達(dá)到中控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求。3.2 壓片壓片為維生素C片的成型工序。脆碎度和崩解時限在3.

12、3 包裝包裝為維生素C44.1 對再驗證輔助項目的確認(rèn)4.1.1 應(yīng)確認(rèn)：空氣凈化系統(tǒng)驗證效期及運(yùn)行情況。 空氣凈化系統(tǒng)的最近驗證時間及驗證結(jié)果。該系統(tǒng)風(fēng)速、風(fēng)量、溫度、濕度、壓差、塵埃粒子、微生物數(shù)等指標(biāo)是否符合GMP30萬級潔凈區(qū)空氣潔凈度標(biāo)準(zhǔn)（確認(rèn)情況：附表1）。 該系統(tǒng)是否按照檢測周期進(jìn)行在線檢測，目前運(yùn)行情況；臨近3批維生漯河市方匯藥業(yè)有限公司 Luohe Fanghui Pharmaceutical Co.LtdMP驗證資料：技術(shù)標(biāo)準(zhǔn) 維生素C片生產(chǎn)工藝再驗證方案 第 10 頁 共 46 頁 素C片產(chǎn)品生產(chǎn)時間的檢測時間（檢測結(jié)果：附件1）。4.1.2

13、應(yīng)確認(rèn)：工藝用水系統(tǒng)驗證效期及運(yùn)行情況： 工藝用水系統(tǒng)的最近驗證時間及驗證結(jié)果。儲罐、總進(jìn)水口、總送水口、總回水口、各使用點水質(zhì)是否符合中國藥典2005年版二部注射用水標(biāo)準(zhǔn)要求（確認(rèn)情況：附表1）； 該系統(tǒng)是否按照檢測周期進(jìn)行在線檢測，目前運(yùn)行情況；臨近3批維生素C片品生產(chǎn)時間的檢測時間（檢測結(jié)果：附件2）。4.1.3 應(yīng)確認(rèn)：主要生產(chǎn)設(shè)備驗證效期及運(yùn)行情況。況（確認(rèn)情況：附表1）4.1.4 2）、檢驗試劑質(zhì)量及供應(yīng)商（確認(rèn)情況：附表3）。4.1.5 4、附表5）4.1.6 6）。4.2 維生素C4.2.1 制粒、總混4.2.2 壓片4.2.3當(dāng)影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素，如質(zhì)量控制方法、主要原輔

14、料、主要生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)過程或某一規(guī)程發(fā)生了改變，對已確定的產(chǎn)品質(zhì)量特性有明顯影響時，要進(jìn)行再驗證。4.3 維生素C生產(chǎn)工藝過程再驗證4.3.1 制粒、總混過程再驗證 驗證目的漯河市方匯藥業(yè)有限公司 Luohe Fanghui Pharmaceutical Co.LtdMP驗證資料：技術(shù)標(biāo)準(zhǔn) 維生素C片生產(chǎn)工藝再驗證方案 第 11 頁 共 46 頁 制粒、總混過程的再驗證，是為了驗證現(xiàn)行的工藝條件下所生產(chǎn)顆粒的性狀、流動性、水分、堆密度、含量等是否能可持續(xù)性的達(dá)到工藝預(yù)期的質(zhì)量要求。測定顆粒的堆密度以驗證目前裝料容積或最大裝料量是否超出設(shè)備設(shè)計要求；目前維生素C片顆粒

15、的裝載量是否能夠混合均勻。 環(huán)境要求潔凈級別：30萬級；溫度1826；相對濕度：45%65%與潔凈走廊及其他操作間保持相對負(fù)壓（5pa）。 操作方法及規(guī)程 制粒 稱量、混合及單元投料量:將維生素C將處方量各種原輔料：維生素45kg，淀粉15kg，枸櫞酸6kg稱）混合2530分鐘；硬脂；上述物料稱量分份后裝入潔凈容器，置（）進(jìn)行操作，要求主攪拌槳轉(zhuǎn)速為150180r/min(頻率為2530Hz)、切碎刀轉(zhuǎn)速為1500-1800r/min（頻率為2530Hz）,干混時間35分鐘，干混結(jié)束后，加4550%乙醇19kg±0.5kg濕混1015分鐘，制成軟材。 制濕粒：在搖擺式顆粒機(jī)上裝入16

16、目尼龍篩制成濕顆粒。具體操作見搖擺式顆粒機(jī)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（P-OS-T-222-2）。 干燥 將濕顆粒平鋪于料盤內(nèi)，厚度約為1015mm，裝入烘車架上，按熱漯河市方匯藥業(yè)有限公司 Luohe Fanghui Pharmaceutical Co.LtdMP驗證資料：技術(shù)標(biāo)準(zhǔn) 維生素C片生產(chǎn)工藝再驗證方案 第 12 頁 共 46 頁 風(fēng)循環(huán)干燥烘箱標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（P-OS-T-235-2）設(shè)定干燥溫度50±5進(jìn)行加熱干燥,干燥時間為150180分鐘。干燥結(jié)束后，每個烘箱中分別隨機(jī)在烘車架上、中、下料盤中取樣，用快速水分測定儀預(yù)測水分，符合中間產(chǎn)品水分規(guī)定（1.5%

17、3.0%）后出料。 總混 整粒：按搖擺式顆粒機(jī)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（P-OS-T-222-2）進(jìn)行操作，干顆粒通過16目篩網(wǎng)進(jìn)行整粒。整理后顆粒進(jìn)行稱重，共應(yīng)得整理后顆粒373.0kg。 總混：將整粒好的顆粒、硬脂酸鎂4.44.8kg在容量800L的80%（640L）以內(nèi)，按三維混合機(jī)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（P-OS-T-216-2）范漯河市方匯藥業(yè)有限公司 Luohe Fanghui Pharmaceutical Co.LtdMP驗證資料：技術(shù)標(biāo)準(zhǔn) 維生素C片生產(chǎn)工藝再驗證方案 第 13 頁 共 46 頁 干燥結(jié)束后，對每個烘箱分別隨機(jī)在每個烘車架上第1層料盤、中第6層料盤、下第1

18、2層料盤中取樣；每個取樣層（第1、6、12層）兩個料盤均在中間及兩端共取樣20g，混合后備測水分用。每批使用的4個烘箱均取樣。每批取樣一次，共取連續(xù)生產(chǎn)的三個批次。 每個烘箱具體取樣點及編號如下：a左側(cè)里烘車架：左里上1、 左里中6、左里下12；b左側(cè)外烘車架：左外上1、 左外中6、左外下12；c右側(cè)里烘車架：右里上1、 右里中6、右里下12d右側(cè)外烘車架：右外上1、 右外中6、右外下 用快速水分測定儀預(yù)測水分。具體操作見快速水分測定儀操作規(guī)程（）。 可接受的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：水分之規(guī)定（1.5%3.0% 1表4）漯河市方匯藥業(yè)有限公司 Luohe Fanghui Pharmaceutical Co.

19、LtdMP驗證資料：技術(shù)標(biāo)準(zhǔn) 維生素C片生產(chǎn)工藝再驗證方案 第 14 頁 共 46 頁一號烘箱數(shù)據(jù)整理及分析：漯河市方匯藥業(yè)有限公司 Luohe Fanghui Pharmaceutical Co.LtdMP驗證資料：技術(shù)標(biāo)準(zhǔn) 維生素C片生產(chǎn)工藝再驗證方案 第 15 頁 共 46 頁表2 2號烘箱實驗原始數(shù)據(jù)統(tǒng)計二號烘箱數(shù)據(jù)整理及分析：漯河市方匯藥業(yè)有限公司 Luohe Fanghui Pharmaceutical Co.LtdMP驗證資料：技術(shù)標(biāo)準(zhǔn) 維生素C片生產(chǎn)工藝再驗證方案 第 16 頁 共 46 頁表3

20、 3號烘箱實驗原始數(shù)據(jù)統(tǒng)計三號烘箱數(shù)據(jù)整理及分析：漯河市方匯藥業(yè)有限公司 Luohe Fanghui Pharmaceutical Co.LtdMP驗證資料：技術(shù)標(biāo)準(zhǔn) 維生素C片生產(chǎn)工藝再驗證方案 第 17 頁 共 46 頁表4 4號烘箱實驗原始數(shù)據(jù)統(tǒng)計四號烘箱數(shù)據(jù)整理及分析：漯河市方匯藥業(yè)有限公司 Luohe Fanghui Pharmaceutical Co.LtdMP驗證資料：技術(shù)標(biāo)準(zhǔn) 維生素C片生產(chǎn)工藝再驗證方案 第 18 頁 共 46 頁 制粒（烘干）過程再驗證小結(jié)及偏差分析： 再驗證領(lǐng)導(dǎo)小組成員及操作人簽字： 取樣及檢驗規(guī)程

21、取樣（共取連續(xù)生產(chǎn)的3個批次）a 隨機(jī)抽取每批總混后顆粒中5b 先在5，總混合后備測堆密度用；c 再對上述取樣的5中、下部位各取樣60g，5個樣品分別混合后（用A1A5 含量用。 測定a 200g樣品顆粒，加入500 ml潔凈干燥量筒中，保持一定b顆粒性狀、顆粒流動性、顆粒水分、顆粒百分含量測定：具體操作方法參見維生素C片中間產(chǎn)品相關(guān)檢驗操作規(guī)程。 總混后顆?？山邮艿尿炞C質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)： 維生素C片顆粒性狀：白色或略帶淡黃色顆粒。 水分應(yīng)為1.53.0%；流動性的休止角tg0.84（40°）為合格；漯河市方匯藥業(yè)有限公司 Luohe Fanghui Pharmaceutical Co.Lt

22、dMP驗證資料：技術(shù)標(biāo)準(zhǔn) 維生素C片生產(chǎn)工藝再驗證方案 第 19 頁 共 46 頁 根據(jù)堆密度計算本批總混所裝載的維生素C片顆粒的總體積應(yīng)不超過640L。 維生素C片顆粒百分含量應(yīng)為79.0%83.3%；含量測定相對標(biāo)準(zhǔn)偏差不大于2.0%。 制粒、總混試驗原始數(shù)據(jù)整理及分析表56。漯河市方匯藥業(yè)有限公司 Luohe Fanghui Pharmaceutical Co.LtdMP驗證資料：技術(shù)標(biāo)準(zhǔn) 維生素C片生產(chǎn)工藝再驗證方案 第 20 頁 共 46 頁表5 維生素C片制粒、總混試驗原始數(shù)據(jù) 1漯河市方匯藥業(yè)有限公司 Luohe Fangh

23、ui Pharmaceutical Co.LtdMP驗證資料：技術(shù)標(biāo)準(zhǔn) 維生素C片生產(chǎn)工藝再驗證方案 第 21 頁 共 46 頁表6 維生素片C片顆?？偦旌笤囼炘紨?shù)據(jù) 2漯河市方匯藥業(yè)有限公司 Luohe Fanghui Pharmaceutical Co.LtdMP驗證資料：技術(shù)標(biāo)準(zhǔn) 維生素C片生產(chǎn)工藝再驗證方案 第 22 頁 共 46 頁 數(shù)據(jù)整理計算公式堆密度數(shù)據(jù)整理計算堆重量 堆密度 堆體積休止角數(shù)據(jù)整理計算htga R其中：a為休止角；RSD為相對標(biāo)準(zhǔn)偏差n為樣點數(shù)（每批5個點）。n個取樣點（每批5個取樣點）所測含量的平均值的

24、平均值。漯河市方匯藥業(yè)有限公司 Luohe Fanghui Pharmaceutical Co.LtdMP驗證資料：技術(shù)標(biāo)準(zhǔn) 維生素C片生產(chǎn)工藝再驗證方案 第 23 頁 共 46 頁 總混再驗證小結(jié)及偏差分析： 再驗證領(lǐng)導(dǎo)小組成員及操作人簽字： 制粒、總混過程再驗證小結(jié)及偏差評估：4.3.2 規(guī)定和中控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求。 環(huán)境要求潔凈級別：30萬級；溫度1826；相對濕度：45%65%。壓片操作間與潔凈走廊及其他操作間保持相對負(fù)壓（5pa）。漯河市方匯藥業(yè)有限公司 Luohe Fanghui Pharmaceutical Co.LtdMP驗

25、證資料：技術(shù)標(biāo)準(zhǔn) 維生素C片生產(chǎn)工藝再驗證方案 第 24 頁 共 46 頁 操作方法及規(guī)程取維生素C片顆粒用ZP-37D2臺、ZP-37A1臺壓片機(jī)，分別安裝6.5mm沖模壓制成片。轉(zhuǎn)速控制在1624r/min范圍內(nèi)，壓力為3540KN，每間隔1520分鐘取樣一次檢查平均片重和重量差異。 取樣和檢驗規(guī)程、可接受的驗證質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 取樣（共取連續(xù)生產(chǎn)的3個批次）在維生素C片壓制過程中，確定壓片機(jī)壓力（3540KN）（16-24r/min）并記錄，每隔15-20分鐘取樣1次，每次100選3臺其中的兩臺壓片機(jī)取樣5次。每次樣品分別用A1 A5 表示。 檢驗規(guī)程及可接受的驗證質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 取其中612分鐘；

26、取其中約55片做脆碎度檢測：用吹風(fēng)機(jī)吹去脫落的粉末，精密稱重，置圓筒中，轉(zhuǎn)動100量應(yīng)小于0.9% 取其中20片稱定總重量，每片重量（用Xi一倍；79）漯河市方匯藥業(yè)有限公司 Luohe Fanghui Pharmaceutical Co.LtdMP驗證資料：技術(shù)標(biāo)準(zhǔn) 維生素C片生產(chǎn)工藝再驗證方案 第 25 頁 共 46 頁表7 維生素C片1號壓片機(jī)試驗原始數(shù)據(jù)統(tǒng)計 1 漯河市方匯藥業(yè)有限公司 Luohe Fanghui Pharmaceutical Co.LtdMP驗證資料：技術(shù)標(biāo)準(zhǔn) 維生素C片生產(chǎn)工藝再驗證方案 第 26 頁 共 46

27、 頁漯河市方匯藥業(yè)有限公司 Luohe Fanghui Pharmaceutical Co.LtdMP驗證資料：技術(shù)標(biāo)準(zhǔn) 維生素C片生產(chǎn)工藝再驗證方案 第 27 頁 共 46 頁上限：平均片重×（1+7.0%） 下限：平均片重×（1-7.0%）超出重量差異限度的不得多于2 1倍。 1 1漯河市方匯藥業(yè)有限公司 Luohe Fanghui Pharmaceutical Co.LtdMP驗證資料：技術(shù)標(biāo)準(zhǔn) 維生素C片生產(chǎn)工藝再驗證方案 第 28 頁 共 46 頁 2號壓片機(jī)試驗原始數(shù)據(jù)統(tǒng)計（見表1012） 表10 維生素C

28、片1號壓片機(jī)試驗原始數(shù)據(jù)統(tǒng)計 1漯河市方匯藥業(yè)有限公司 Luohe Fanghui Pharmaceutical Co.LtdMP驗證資料：技術(shù)標(biāo)準(zhǔn) 維生素C片生產(chǎn)工藝再驗證方案 第 29 頁 共 46 頁漯河市方匯藥業(yè)有限公司 Luohe Fanghui Pharmaceutical Co.LtdMP驗證資料：技術(shù)標(biāo)準(zhǔn) 維生素C片生產(chǎn)工藝再驗證方案 第 30 頁 共 46 頁重量差異限度可接受標(biāo)準(zhǔn)：±7.0%上限：平均片重×（1+7.0%） 下限：平均片重×（1-7.0%）超出重量差異限度的不得多于2 片超

29、出限度1倍。 2 2 再驗證領(lǐng)導(dǎo)小組成員及操作人員簽字：漯河市方匯藥業(yè)有限公司 Luohe Fanghui Pharmaceutical Co.LtdMP驗證資料：技術(shù)標(biāo)準(zhǔn) 維生素C片生產(chǎn)工藝再驗證方案 第 31 頁 共 46 頁 壓片工序再驗證小結(jié)及偏差處理： 再驗證領(lǐng)導(dǎo)小組成員簽字：4.3.3 維生素C片包裝過程再驗證 再驗證目的維生素C片內(nèi)包裝、（部分加速試驗） 內(nèi)包環(huán)境要求潔凈級別：30°C；相對濕度：45%65%。C片中間產(chǎn)品的品名、規(guī)質(zhì)量等。經(jīng)QA確認(rèn)無誤后進(jìn)行包裝操作。 按自動理瓶機(jī)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（P-OS-T-225-2）進(jìn)行理瓶操作； 按擺

30、動式數(shù)片機(jī)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(P-OS-T-221-2)進(jìn)行數(shù)片操作，將合格的維生素C片加入料斗內(nèi)，軌道內(nèi)加滿瓶子，啟動數(shù)片機(jī)進(jìn)行分裝。 按高速旋蓋機(jī)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(P-OS-T-224-2)進(jìn)行旋蓋操作，調(diào)整好軌道漯河市方匯藥業(yè)有限公司 Luohe Fanghui Pharmaceutical Co.LtdMP驗證資料：技術(shù)標(biāo)準(zhǔn) 維生素C片生產(chǎn)工藝再驗證方案 第 32 頁 共 46 頁 寬度，旋蓋輪間距合適，進(jìn)行旋蓋工作。 按封口貼標(biāo)機(jī)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(P-OS-T-223-2)進(jìn)行貼標(biāo)簽操作。并檢查瓶子是否擰緊、封口嚴(yán)密、無缺陷。 將貼簽好的100片/瓶待包裝產(chǎn)品每10瓶裝

31、入熱縮膜內(nèi)，1000片/瓶待包裝產(chǎn)品每5瓶裝入熱縮膜內(nèi)，并附上說明書，送入熱縮機(jī)內(nèi)進(jìn)行縮合。 裝箱：100片×600瓶/箱應(yīng)出成品49.0件51.0件、1000片×瓶/箱應(yīng)出成品29.430.6件。不夠整箱的與下一批合箱，頭無法合箱時直接入庫。 維生素C包裝試驗原始記錄及結(jié)果統(tǒng)計見表13漯河市方匯藥業(yè)有限公司 Luohe Fanghui Pharmaceutical Co.LtdMP驗證資料：技術(shù)標(biāo)準(zhǔn) 維生素C片生產(chǎn)工藝再驗證方案 第 33 頁 共 46 頁表13 維生素C片包裝試驗原始記錄及結(jié)果統(tǒng)計 漯河市方匯藥業(yè)有限公司 Luohe Fang

32、hui Pharmaceutical Co.LtdMP驗證資料：技術(shù)標(biāo)準(zhǔn) 維生素C片生產(chǎn)工藝再驗證方案 第 34 頁 共 46 頁漯河市方匯藥業(yè)有限公司 Luohe Fanghui Pharmaceutical Co.LtdMP驗證資料：技術(shù)標(biāo)準(zhǔn) 維生素C片生產(chǎn)工藝再驗證方案 第 35 頁 共 46 頁 再驗證領(lǐng)導(dǎo)小組成員及操作人簽字：漯河市方匯藥業(yè)有限公司 Luohe Fanghui Pharmaceutical Co.LtdMP驗證資料：技術(shù)標(biāo)準(zhǔn) 維生素C片生產(chǎn)工藝再驗證方案 第 36 頁 共 46 頁 物

33、料平衡計算 原輔料物料平衡計算分析： 包裝材料物料平衡計算分析： 物料平衡計算小結(jié)及偏差分析： 再驗證領(lǐng)導(dǎo)小組成員簽名：漯河市方匯藥業(yè)有限公司 Luohe Fanghui Pharmaceutical Co.LtdMP驗證資料：技術(shù)標(biāo)準(zhǔn) 維生素C片生產(chǎn)工藝再驗證方案 第 37 頁 共 46 頁 藥包材與藥物穩(wěn)定性試驗（部分試驗） 取樣、檢驗規(guī)程及可接受的驗證質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)每批維生素C片成品隨機(jī)在3個包裝箱中取樣12瓶，共取連續(xù)生產(chǎn)的三批。 按中國藥典2005年版二部第670頁維生素C片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及維生素C片產(chǎn)品檢驗操作規(guī)程進(jìn)行檢驗，應(yīng)符合規(guī)定。 加速試驗(模擬惡劣運(yùn)輸環(huán)境的

34、試驗) 加速試驗1-光照試驗試驗方法：三批維生素C片樣品隨機(jī)取每批12瓶中的3瓶，于4500LX±500LX放置10天，按中國藥典2005年版二部(XIX C) YBB00142002中片劑穩(wěn)定性重點考察C片的性狀（如果有一瓶性狀不符合規(guī)定，隨即取其中1瓶再 加速試驗2-)試驗方法：三批維生素12瓶中的3瓶，分別于水中放置30min，暴露4hC片的性狀（如果有一瓶進(jìn)水，均符合規(guī)定后，隨即取其中1瓶再做1.5%3.0%。試驗結(jié)果見下表14。漯河市方匯藥業(yè)有限公司 Luohe Fanghui Pharmaceutical Co.LtdMP驗證資料：技術(shù)標(biāo)準(zhǔn) 維

35、生素C片生產(chǎn)工藝再驗證方案 第 38 頁 共 46 頁 表14：模擬惡劣運(yùn)輸環(huán)境的試驗結(jié)果統(tǒng)計漯河市方匯藥業(yè)有限公司 Luohe Fanghui Pharmaceutical Co.LtdMP驗證資料：技術(shù)標(biāo)準(zhǔn) 維生素C片生產(chǎn)工藝再驗證方案 第 39 頁 共 46 頁 加速試驗 (模擬不良貯存環(huán)境的試驗)試驗條件： 20、RH90 ； 55、RH30 ；試驗方法：三批維生素C片樣品隨機(jī)取每批12瓶中的3瓶，于上述條件下分別放置72h后按中國藥典2005年版二部(XIX C) 藥物穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則和YBB00142002藥品包裝材料與藥物相容性試驗指導(dǎo)原則中片劑穩(wěn)定性重點考察模擬不良貯存環(huán)境的試驗小結(jié)：漯河市方匯藥業(yè)有限公司 Luohe Fanghui Pharmaceutical Co.LtdMP驗證資料：技術(shù)標(biāo)準(zhǔn) 維生素C片生產(chǎn)工藝再驗證方案 第 40 頁 共 46 頁 穩(wěn)定性試驗小結(jié) 再驗證領(lǐng)導(dǎo)小組成員及操作人簽字：5 成品綜合質(zhì)量分析 取樣和檢驗規(guī)程、可接受的驗證質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)按成品取樣規(guī)程、維生素C片檢驗規(guī)程（）進(jìn)行操作。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：中國藥典2005年版二部C片的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和維生素C本品含維生素C（C6H8O6107.0。C