數據完整性法規(guī)及主要檢查缺陷

1、數據完整性法規(guī)及主要檢查缺陷數據完整性法規(guī)及主要檢查缺陷第一部分 相關法規(guī) 中華人民共和國藥品管理法 中國 藥品生產質量管理規(guī)范（2010年修訂） MHRA 數據完整性指南 WHO 數據與記錄管理規(guī)范 FDA 21 CFR part 11Date that has integrity should be ALCOA數據完整性原則 A - attributable to the person generating the data 可追溯至數據由誰生成 L legible and permanent 清晰并持久 C contemporaneous 同步 O original (or true c

2、opy) 初始（或正確的副本） A accurate 準確 中華人民共和國藥品管理法 第十條除中藥飲片的炮制外，藥品必須按照國家藥品標準和國務院藥品監(jiān)督管理部門批準的生產工藝進行生產，生產記錄必須完整準確完整準確。藥品生產企業(yè)改變影響藥品質量的生產工藝的，必須報原批準部門審核批準。 第十一條生產藥品所需的原料、輔料，必須符合藥用要求。 第十二條藥品生產企業(yè)必須對其生產的藥品進行質量檢驗質量檢驗；不符合國家藥品標準或者不按照省、自治區(qū)、直轄市人民政府藥品監(jiān)督管理部門制定的中藥飲片炮制規(guī)范炮制的，不得出廠。 藥品生產質量管理規(guī)范（2010年修訂）涉及數據完整性的內容，以及與MHRA 數據完整性指南

3、的比較數據完整性定義 藥品生產質量管理規(guī)范（2010年修訂）附錄11計算機化系統(tǒng)定義：是指數據的準確性準確性和可靠性可靠性，用于描述存儲的所有數據值均處于客觀真實的狀態(tài)。 MHRA 數據完整性指南定義：數據完整性數據完整性的范疇包括所有數據在整個數據生命周期中的全面全面性性，一致性一致性和準確性準確性的程度。期望/要求：數據完整性數據完整性的設置必須在整個數據生命周期中,保持數據的準確準確，完全完全， 以及內容和含義內容和含義。MHRA指南“期望”的側重點在電子數據領域/計算機化系統(tǒng)。數據在質量體系中的作用藥品生產質量管理規(guī)范（2010年修訂）第八條 質量保證是質量管理體系的一部分。企業(yè)必須建

4、立質量保證系統(tǒng)，同時建立完整完整的文件體系，以保證系統(tǒng)有效運行。第十條 藥品生產質量管理的基本要求：（六）生產全過程全過程應當有記錄，偏差均經過調查并記錄；（七）批記錄和發(fā)運記錄應當能夠追溯批產品的完整歷史完整歷史，并妥善保存、便于查閱；MHRA數據完整性指南：數據完整性是制藥質量體系確保藥品質量的基石。數據管理體系應該與歐盟 EU GMP 第一章所述的質量體系結合在一起。投入到數據管理的精力和資源應與其產品的風險等級相對應,同時還應該權衡其他質量保證工作的資源需求。因此, 生產者和分析實驗室并不是要刻板地進行常規(guī)的數據核對,而是要設計出并運行一套管理體系,來控制數據完整性的風險,而且詳細記錄

5、這個體系合理性的支持依據。 文件復制 藥品生產質量管理規(guī)范（藥品生產質量管理規(guī)范（2010年修訂）第一百五十七條年修訂）第一百五十七條 原版文件復制時，不得產生任何差錯；復制的文件應當清晰可辨。 MHRA數據完整性指南數據完整性指南 正確的副本：經確認與初始記錄完全相同的復制件。 初始記錄和正確的副本必須維持記錄的完整性（準確性、準確性、完全性、內容與含義完全性、內容與含義）。初始記錄完全正確的復制件可以和初始記錄放置在一起（例如紙質記錄的掃描件），并建立文件記錄體系來核對和記錄復制記錄的完整性 。數據采集藥品生產質量管理規(guī)范（2010年修訂）第一百六十條 應當盡可能采采用生產和檢驗設備自動打

6、印用生產和檢驗設備自動打印的記錄、圖譜和曲線圖等，并標明產品或樣品的名稱、批號和記錄設備的信息，操作人應當簽注姓名和日期。MHRA指南：指南：手工（紙質）數據和電子數據在數據完整性方面的要求是一致的。生產者和分析實驗室要意識到，從自動化/電腦系統(tǒng)回歸到手工（紙質）記錄的做法，并不能減少對數據完整性進行控制的要求。這反而會造成對條款2001/83/EC第23條的不符合，該條款要求企業(yè)根據科學和技術發(fā)展的狀況，采用普遍接受的科學的方法進行藥品生根據科學和技術發(fā)展的狀況，采用普遍接受的科學的方法進行藥品生產和檢驗。產和檢驗。采用數據自動采集自動采集方式或將打印機連接到設備數據保存 藥品生產質量管理規(guī)

7、范（2010年修訂） 第一百六十二條 每批藥品應當有批記錄，包括批生產記錄、批包裝記錄、批檢驗記錄和藥品放行審核記錄等與本批產品有關的記錄。批記錄應當由質量管理部門負責管理，至少保存至藥品有效期后一年。 質量標準、工藝規(guī)程、操作規(guī)程、穩(wěn)定性考察、確認、驗證、變更等其他重要文件應當長期保存。 第一百六十三條 用電子方法保存的批記錄，應當采用磁帶、縮微膠卷、紙質副本或其他方法進行備份，以確保記錄的安全，且數據資料在保存期內便于查閱。數據保存 MHRA數據完整性指南 數據生命周期 ：銷毀數據的規(guī)程應該考慮數據的關鍵性和法規(guī)對數據保留的要求。對需要長期保留的記錄應進行歸檔（在某些情況下，保存期長達30

8、年），例如批次文件，上市許可申請數據，來源于人體的起始原料的可追溯數據（不是詳盡的清單）。此外，必須能夠及時調取至少最近2年的數據，以滿足法規(guī)部門檢查的目的數據處理系統(tǒng)設計使用原則 藥品生產質量管理規(guī)范（2010年修訂） 第一百六十三條 如使用電子數據處理系統(tǒng)、照相技術或其他可靠方式記錄數據資料，應當有所用系統(tǒng)的操作規(guī)程操作規(guī)程；記錄的準確性準確性應當經過核對。 使用電子數據處理系統(tǒng)的，只有經授權授權的人員方可輸入或更改數據，更改和刪除情況應當有記錄更改和刪除情況應當有記錄；應當使用密碼或其他方式來控制控制系統(tǒng)的登錄；關鍵數據輸入后，應當由他人獨立進行復核復核。數據處理系統(tǒng)設計使用原則藥品生產

9、質量管理規(guī)范（2010年修訂）附錄11計算機化系統(tǒng)第十四條 只有經許可的人員才能進入和使用系統(tǒng)。企業(yè)應當采取適當的方式杜絕未經許可杜絕未經許可的人員進入和使用系統(tǒng)。應當就進入和使用系統(tǒng)制訂授權、取授權、取消以及授權消以及授權變更的操作規(guī)程。必要時，應當考慮系統(tǒng)能記錄未經許可的人員試圖訪問系統(tǒng)的行為。對于系統(tǒng)自身缺陷，無法實現(xiàn)人員控制的，必須具有書面程序、相關記錄本及相關物理隔離手段，保證只有經許可的人員方能進行操作。第十六條 計算機化系統(tǒng)應當記錄輸入或確認關鍵數據人員的身份。只有經授授權權人員，方可修改已輸入的數據。每次修改已輸入的關鍵數據均應當經過批準，并應當記錄更改數據的理由。應當根據風險

10、評估的結果，考慮考慮在計算機化系統(tǒng)中建立數據審計跟蹤數據審計跟蹤系統(tǒng)，用于記錄數據的輸入和修改以及系統(tǒng)的使用和變更。數據處理系統(tǒng)設計使用原則 MHRA 數據完整性指南數據完整性指南系統(tǒng)的設計應遵循數據完整性的原則：對記錄事件時間的計時器進行權限控制 ；用戶權限控制以防止（或審計追蹤）數據篡改；員工進行數據核對時，對進入原始數據進行權限控制。審計追蹤：當計算機化系統(tǒng)用于電子化采集、處理、報告或儲存原始數據時，系統(tǒng)設計應始終提供具有保留全套審計追蹤的功能來顯示對以前保留的數據和初始數據的所有更改情況。數據的所有改變應該可以關聯(lián)到數據修改者，應記錄更改的時間并給出原因。用戶應該沒有權限修改或關閉審計

11、追蹤功能。 管理員用戶權限藥品生產質量管理規(guī)范（2010年修訂）及附錄11無相應規(guī)定MHRA數據完整性指南：系統(tǒng)管理員角色系統(tǒng)管理員角色 根據組織的規(guī)模和性質，盡可能將系統(tǒng)管理員權限的數量限制到最少。不能采用無法區(qū)分身份的系統(tǒng)管理員帳戶。擔任系統(tǒng)管理員的人員登入系統(tǒng)時應采用唯一的登錄帳號，以便審計追蹤能追蹤到特定個人。不得將系統(tǒng)管理員權限（授權的操作，如數據刪除、數據庫修改或系統(tǒng)配置的修改）分配給數據（數據生成、數據審核或批準）的直接利益方。當由于組織結構構原因不可避免時，可采用不同權限的雙用戶帳戶來實現(xiàn)同等水平的控制。使用系統(tǒng)管理員權限進行的所有更改必須在質量體系中被監(jiān)督和批準。 空白記錄管

12、理藥品生產質量管理規(guī)范（藥品生產質量管理規(guī)范（2010年修訂）年修訂）第一百七十三條 原版空白的批生產記錄應當經生產管理負責人和質量管理負責人審核和批準。批生產記錄的復制和發(fā)放均應當按照操作規(guī)程進行控制控制并有記錄，每批產品的生產只能發(fā)放一份原版空白原版空白批生產記錄的復制件。第一百七十八條 批包裝記錄應當有待包裝產品的批號、數量以及成品的批號和計劃數量。原版空白原版空白的批包裝記錄的審核、批準、復制和發(fā)放的要求與原版空白的批生產記錄相同。MHRA數據完整性指南數據完整性指南：對用于數據記錄的紙質空白模板進行控制?？刂?。主數據/基準數據藥品生產質量管理規(guī)范（藥品生產質量管理規(guī)范（2010年修訂

13、）附錄年修訂）附錄11計算機化系統(tǒng)計算機化系統(tǒng)第十八條 對于電子數據和紙質打印文稿同時存在的情況，應當有文件明確規(guī)定以電子數據為主數據還是以紙質打印文稿為主數據。MHRA數據完整性指南：數據完整性指南：Primary Record /基準記錄：當采用多于一種方法同步收集或保留的數據發(fā)生不一致時, 該記錄作為首要判斷依據。 當相同信息同步被多于一個系統(tǒng)進行記錄時，數據擁有者應界定由哪個系統(tǒng)生成并保留的數據為基準記錄，以防數據出現(xiàn)不一致時可以進行判決?！盎鶞视涗洝钡膶傩詰谫|量體系中進行明確定義，并且不得因個例而變化。 記錄謄寫 藥品生產質量管理規(guī)范（藥品生產質量管理規(guī)范（2010年修訂）年修訂）

14、 第一百六十一條記錄應當保持清潔，不得撕毀和任意涂改。記錄填寫的任何更改都應當簽注姓名和日期，并使原有信息仍清晰可辨，必要時，應當說明更改的理由。記錄如需重新謄寫，則原有記錄不得銷毀，應當作為重新謄寫記錄的附件保存。第二部分 常見缺陷 使用的軟件缺少數據審計追蹤功能； 使用計算機軟件處理數據的系統(tǒng)，缺少密碼或其他方式控制系統(tǒng)登錄，數據更改和刪除沒有記錄； 共用管理員賬號登錄系統(tǒng)； 更改計算機系統(tǒng)時間：審計跟蹤顯示，計算機系統(tǒng)時間更改過?，F(xiàn)場檢查時，部分儀器的系統(tǒng)時間不是當前時間； .org文件與.dat文件； 在計算機操作系統(tǒng)（如windows）下，保存在硬盤中的圖譜文件的刪除、復制、剪切等不

15、受控； 電子數據缺少定期備份； 含量測定項目進針針數不足，缺少平行樣； 環(huán)境監(jiān)測數據，“完美”的微生物監(jiān)測和粒子數監(jiān)測； “完美”的培養(yǎng)基模擬分裝試驗結果（同步觀察）； 偏差極少或幾乎沒有偏差； 幾乎看不到OOS； 幾乎看不到返工、重新加工和回收之類的記錄，尾料可能都廢棄嗎？ 文檔儲存場地缺少相應的安全措施； 系統(tǒng)性編造記錄，隱瞞實際生產數量，逃避監(jiān)管； 數據編造，有意 or 無意但是存在可能； 生產/檢驗記錄反映不出實際操作過程，比如記錄反應三小時，無起止時間； 稱量過程：實際反復多次稱量，僅記錄結果； 空白的批生產記錄（或批檢驗記錄、輔助記錄等）不受控，傳統(tǒng)人工的文件管理方式，文件更新時，

16、個別關聯(lián)文件未更新； 謄寫記錄，批記錄不是現(xiàn)場實時同步記錄，無法反映真實生產過程，生產/質量部門對現(xiàn)場操作活動無法掌控；具體案例偽造高效液相/氣相色譜圖從該公司辦公地址質量管理人員工作電腦中調取的高效液相色譜圖顯示，醋五味子檢驗記錄（批號140301、140302、140303）圖譜數據的生成/創(chuàng)建時間是2012年1月，而上述三批檢驗記錄顯示檢驗時間是2014年3月。該公司中藥飲片檢驗記錄中的高效液相色譜圖存在雷同現(xiàn)象。黃芪（批號140801與140102）含量檢驗的高效液相色譜圖中，有4張譜圖存在保留時間一致的問題，批號140102的檢驗記錄時間顯示檢驗時間為2014年1月12日，批號140

17、801的檢驗記錄顯示檢驗時間為2014年8月8日，但是上述檢驗操作在使用的高效液相色譜儀工作站（編號SH07-112-1424）的工作日志文件中，找不到對應的操作時間。批號151001甘草與批號150319甘草的含量測定（甘草酸、甘草苷）高效液相色譜圖完全一致；不具備相應儀器，出具報告 2014年固體制劑車間空調凈化系統(tǒng)再驗證報告記錄了各潔凈區(qū)操作間的風量及換氣次數，實際企業(yè)無風速測定儀。企業(yè)無法提供驗證期間測定的塵埃粒子原始記錄及打印的數據條； 企業(yè)無藥材二氧化硫殘留量檢測用相應儀器，但均出具了相應檢驗報告，企業(yè)提供的此二份報告不真實。編造環(huán)境沉降菌監(jiān)測數據 經檢查，質量控制實驗室于2015

18、年6月3日6月20日進行潔凈區(qū)沉降菌監(jiān)測，根據企業(yè)環(huán)境監(jiān)測計劃及潔凈區(qū)面積和布局，上述沉降菌監(jiān)測至少需要培養(yǎng)皿530只，但該公司實驗室只有285個培養(yǎng)皿；提前出具檢驗報告 質量管理部門未按要求出具檢驗報告書，現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)企業(yè)生產的*膠囊（批號：140101）已出具了檢驗報告書，但檢驗報告書顯示報告日期為2014年1月12日。（現(xiàn)場檢查時間 2014年1月9日至1月10日）后補檢驗記錄 現(xiàn)場檢查時，檢驗人員正在編寫*清肺散（批號：Y12B09，2012年生產的批次）成品批檢驗原始記錄。（現(xiàn)場檢查時間2014年6月3日至6月5日）批生產/檢驗記錄無法反映真實批次批量 公司2013年11月及12月的財務記錄顯示，該公司自2013年11月及12月期間，陸續(xù)購進過甘草、桔梗、防風、黃芪、牛膝、黃芩等藥材，也銷售過上述藥材的飲片，但該公司無法提供相應的生產和檢驗記錄； 該公司財務記錄顯示，該公司2012年銷售的“*膠囊”數量遠遠大于其批生產記錄記載的批次和數量；空白記錄不受控 固體制劑二車間制粒室未生產*膠囊，現(xiàn)場有一張空白的*膠囊批混批生產記錄。第三部分 其他數據/記錄造假的責任 嚴重違反藥