血清藥物化學(xué)在中藥注射劑研究中的應(yīng)用探討

1、血清藥物化學(xué)在中藥注射劑研究中的應(yīng)用探討劉占京1.2李學(xué)林2*馬靜2(1鄭州大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院河南鄭州450001;2河南中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部河南鄭州450000摘要目的:針對中藥注射劑在臨床使用過程中頻頻出現(xiàn)不良反應(yīng)事件,探討開展中藥注射劑再評價工作的重要性。方法:查閱相關(guān)文獻(xiàn),分析總結(jié)血清藥物化學(xué)用于中藥注射劑再評價研究的特點。結(jié)果與結(jié)論:血清藥物化學(xué)作為一種新的現(xiàn)代化研究手段,應(yīng)該納入中藥注射劑再評價體系,以彌補(bǔ)中藥注射劑基礎(chǔ)研究的不足,為中藥注射劑的研究開拓新的領(lǐng)域和突破口,故對血清藥物化學(xué)在中藥注射劑研究中的應(yīng)用及意義進(jìn)行探討。關(guān)鍵詞中藥注射劑;血清藥物化學(xué)Application

2、of Serum Chemistry in Researching on Traditional Chinese MedicineInjectionLiu Zhan-jing1.2LI Xue-lin2MA Jing2(1.The First Affiliated Hospital of Henan College of TCM, Henan Zhengzhou,450000;2.HenanCollege of TCM,Henan Zhengzhou,450008Keywords: traditional Chinese medicine injection; serum chemistryA

3、bstract: objective:To aim directly at adverse events of traditional Chinese medicine (TCM injection frequently occurred in the process of clinical use, investigating the important of carrying out re-evaluation of traditional Chinese medicine injection. Methods: relevant literatures were reviewed to

4、summarize the characteristics of researching re-evaluation of traditional Chinese medicine injection with serum chemistry method. Results and conclusions: Serum chemistry as a new and modern research method should be incorporated into TCM injection re-evaluation system, to make up basic research sho

5、rtage and open up new areas and farmers for researching on TCM injection, so discuss on the application and significance of serum chemistry in studying on TCM injection.課題來源:“十一五”國家科技支撐計劃子課題(編號:2006038086056;科技部“重大新藥創(chuàng)制”專項子課題(編號:2009ZX09502030;河南省重點科技攻關(guān)計劃(編號:10210231007*通訊作者:李學(xué)林(1960,男,河南省鄭州市,主任藥師,碩士

6、,從事中藥上市后再評價和中藥的應(yīng)用形式的研究。Tel(0371-*.Email:lixuelin450000。中藥血清藥物化學(xué)是以藥物化學(xué)的研究手段和方法為基礎(chǔ),運用多種現(xiàn)代技術(shù),分析鑒定中藥進(jìn)入機(jī)體后血清中移行成分,研究其藥效相關(guān)性,確定中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)并研究其體內(nèi)過程的科學(xué)1。近來已有用血清藥物化學(xué)的方法對中藥注射劑進(jìn)行研究2。近年來由于中藥注射劑基礎(chǔ)研究薄弱,致使在臨床使用過程中出現(xiàn)了諸如“魚腥草、清開靈”等不良反應(yīng)事件3,國家食品藥品監(jiān)督管理局于2009年7月下發(fā)了關(guān)于開展中藥注射劑安全性再評價工作的通知,以補(bǔ)充和完善中藥注射劑臨床使用資料,使中藥注射劑得以生存和繼續(xù)發(fā)展。而將血清藥物

7、化學(xué)及藥動學(xué)納入“中藥注射劑上市后再評價體系”,成為豐富和完善“中藥注射劑上市后再評價體系”的關(guān)鍵思路和方法,血清藥物化學(xué)對中藥注射劑的研究具有非常重要的意義。1 深化中藥注射劑有效成分物質(zhì)基礎(chǔ)研究隨著中藥注射劑的出現(xiàn),其不良反應(yīng)也接踵而至,一定程度上是因為其基礎(chǔ)研究比較薄弱,有效成分物質(zhì)基礎(chǔ)不清楚、不明確,中藥血清藥化學(xué)及藥動學(xué)可以為揭示中藥復(fù)方藥效物質(zhì)基礎(chǔ)提供可靠的實驗數(shù)據(jù)4,但中藥血清藥化學(xué)自提出后,除沿用傳統(tǒng)經(jīng)典的血藥濃度測定外,尚無其它獨具特征的研究新方法和思路。有人提出以構(gòu)建血漿(血清指紋圖譜方法開展研究,但目前僅有幾篇實驗文獻(xiàn)報道5,6,所以目前對于血清(血漿指紋圖譜的解析和其實

8、際的指導(dǎo)意義都處于初步的摸索和探索階段,有必要進(jìn)行深入細(xì)致的研究。中藥注射劑的物質(zhì)基礎(chǔ)研究是貫穿中藥注射劑現(xiàn)代化基礎(chǔ)研究的全過程,是中藥注射劑發(fā)展與創(chuàng)新并實現(xiàn)代化的關(guān)鍵問題。中藥復(fù)方是中醫(yī)臨床防病、治病的主要應(yīng)用形式,中藥注射劑也多以復(fù)方為主。復(fù)方的復(fù)雜性決定了,中藥注射劑要想擺脫“尷尬”的局面,必須進(jìn)行藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的研究。有人認(rèn)為7,為中藥復(fù)方的物質(zhì)基礎(chǔ)是由“有效組分+功能組分”共同組成。因此,對中藥注射劑,應(yīng)用現(xiàn)代分離方法提取制劑中有效組分,同時,從血清藥物化學(xué)/藥效學(xué)角度對中藥注射劑進(jìn)行研究,進(jìn)而有效地利用其體內(nèi)特性研究為中藥注射液的現(xiàn)代化服務(wù)。2 明確中藥注射劑的代謝過程、代謝活性中藥

9、血清藥物化學(xué)以往學(xué)者的研究范圍主要以口服中藥為主,將中藥血清藥物化學(xué)多數(shù)界定在口服給藥途徑的藥物,而對于其他途徑給藥的血清藥物化學(xué)研究較少8。與口服給藥相同,中藥注射劑肯定也是通過有效成分進(jìn)入血液后產(chǎn)生藥效作用,由于血液中成分如激素的分泌量、酶的活性、血氧含量、血容量、蛋白質(zhì)的含量等都會影響藥物的代謝活性,使有些藥物成分進(jìn)入血液后馬上被代謝掉,或者部分被代謝掉而不產(chǎn)生藥理作用,因此中藥注射劑同樣需要開展血清化學(xué)及藥代動力學(xué)尤其是體內(nèi)代謝過程研究?？v然生物樣品分析中存在很多問題,但是目前隨著各種現(xiàn)代分析分離手段的發(fā)展,使很多原來不可能分析分離的問題都成為了可能9。3 可以加強(qiáng)中藥注射劑的不良反應(yīng)

10、機(jī)制研究近年來中藥注射劑的發(fā)展面臨著很大的問題,期安全性問題引起了社會廣泛的關(guān)注,人們已對中藥注射劑的化學(xué)成分、藥理作用及臨床應(yīng)用進(jìn)行了諸多的研究,但在研制過程中有很多基礎(chǔ)工作如不良反應(yīng)機(jī)制未進(jìn)行深入研究,甚至是空白,匆忙上市,使中藥注射劑上市后的臨床應(yīng)用存在著極大的安全隱患,中藥注射劑與口服藥物相比,血清藥物化學(xué)成分的差異與臨床療效及不良反應(yīng)之間具有什么樣的內(nèi)在聯(lián)系?陳梅10等用血清指紋圖譜法研究芍藥甘草湯,認(rèn)為中藥中的成分只有被吸收入血才能產(chǎn)生作用,芍藥甘草湯給藥后血清中發(fā)現(xiàn)32個血中移行成分,可見口服藥物被吸收后也會有諸多的成分入血。盡管如此,口服中藥發(fā)生不良反應(yīng)的報道依然很少,因此對中

11、藥注射劑可以將其口服形式與注射劑形式進(jìn)行對比研究,識別兩種不同給藥形式的入學(xué)成分差別,進(jìn)而揭示中藥注射劑不良反應(yīng)發(fā)生的機(jī)制。同時還可以完善中藥注射劑上市后再評價方法,從而建立更加豐富和完善的中藥注射劑上市后再評價體系模式,也為臨床合理用藥提供科學(xué)數(shù)據(jù)支持。4 彌補(bǔ)中藥注射劑傳統(tǒng)研究方法存在的不足傳統(tǒng)的研究方法利用色譜、光譜等技術(shù)來尋找中藥的化學(xué)成分,測定分離得到的化合物結(jié)構(gòu),篩選活性成分,期望揭示中藥作用的物質(zhì)基礎(chǔ),但大多是所謂的“活性成分研究”,很少有人采用活性導(dǎo)向的分離方法11。中藥注射劑所含成分復(fù)雜,那些含量甚微又難于分離的活性成分在分離途中可能被丟失(丟失了也難以察覺,活性成分研究也很

12、少有人涉足,生物體內(nèi)環(huán)境(如腸內(nèi)菌叢、酶、pH 值等對中藥復(fù)方制劑成分的影響也常被忽視。采用傳統(tǒng)分離方法得到的成分很可能只是一般化學(xué)成分,或可能只是活性成分的前體藥物?？梢?傳統(tǒng)中藥注射劑的研究方法停留在分步提取、藥效追蹤的體外水平,多數(shù)中藥注射劑的現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中所談及或測定的“有效成分”多為主要藥物的主要成分或指標(biāo)成分,并無充分依據(jù)證明其為有效成分12,而血清化學(xué)的研究將為其開辟新的方法并提供科學(xué)的依據(jù)。5 開創(chuàng)中藥等效性研究的新方法中藥的劑量是決定中藥療效的重要因素之一。隨著中藥劑型不斷豐富和發(fā)展,中成藥品種日趨增多,對中成藥的研究多偏重劑型及工藝方面,而對劑量問題卻重視不夠,有些中藥改變

13、劑型后未顧及劑量的關(guān)系,造成一些劑改制劑療效不佳或出現(xiàn)毒副反應(yīng)等13。對中藥注射劑,由于其直接靜脈給藥的特點,更應(yīng)該重視其濃度與劑量問題的研究。廣義的中藥等效性研究包括4個層次的研究:化學(xué)等量性研究、生物等效性研究、藥理等效性研究、臨床等效性研究14。其中,生物等效性研究是以某種或多種經(jīng)證明能夠在一定程度上代表該中藥的體內(nèi)過程和生物活性的成分為評價指標(biāo),進(jìn)行生物利用度的評價研究。血清藥物化學(xué)的研究不僅可以評價生物等效性,還將為生物等效性的研究開創(chuàng)新的評價指標(biāo),即血清指紋圖譜的建立。6 總結(jié)血清藥物化學(xué)的研究已經(jīng)成為中藥注射劑研究的新方法,它使中醫(yī)藥研究進(jìn)入系統(tǒng)藥物學(xué)研究的科學(xué)化領(lǐng)域,不僅有助于

14、闡明中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下中藥注射劑治療作用的物質(zhì)基礎(chǔ)和作用原理,還能使中醫(yī)藥研究水平與國際接軌。但是很多已經(jīng)上市的中藥注射劑并未做血清化學(xué)的研究,基礎(chǔ)研究比較薄弱,這也可能是中藥注射劑發(fā)展不平穩(wěn),產(chǎn)生諸多不良反應(yīng)的原因之一。因此,開發(fā)新的中藥注射劑應(yīng)加強(qiáng)血清藥物化學(xué)的研究,已經(jīng)上市的中藥注射劑也需要開展上市后再評價,補(bǔ)充血清藥物化學(xué)方面的研究,從而完善中藥注射劑上市后再評價體系,提高中藥注射劑的安全性和有效性。參考文獻(xiàn):1 Wang XJ. Progress and future developing of the serum pharmacochemistry of traditional Ch

15、inese medicineJ. Zhong guo Zhong Yao Za Zhi, 2006, 31(10:789-792.2 周超凡,徐植靈,林育華.從藥物組成看中藥注射劑J.中國中藥雜志,2006,31(11: 950.3王蘇平.中藥注射劑不良反應(yīng)頻發(fā),專家呼吁開展再評價(N.健康報,2006,2(3 .4賈曉斌,陳彥,李霞等.中藥復(fù)方物質(zhì)基礎(chǔ)研究新思路和方法J.中華中醫(yī)藥雜志,2008, 23(5:420.5 楊其絳,吳國忠,薛文雋,等.RP-HPLC測定大鼠血漿中銀杏葉提取物濃度方法研究J.醫(yī)藥導(dǎo)報,2002,21(11:687.6 房方,李祥,陳建偉.中藥血清藥物化學(xué)的研究進(jìn)展

16、J.亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥,2009,5(1: 143-145.7 賈曉斌,陳彥,李霞,等.中藥復(fù)方物質(zhì)基礎(chǔ)研究新思路和方法J.中華中醫(yī)藥雜志, 2008,23(5:420.8 王喜軍,中藥血清藥物化學(xué)的研究動態(tài)及發(fā)展趨勢J.中國中醫(yī)藥雜志,2006,31(10: 789.9 萬麗麗,郭澄.影響藥物監(jiān)測中樣品分析的若干因素J.中國藥房,2009,20(29: 2309-2311.10 陳梅,姚楠,周秋香,等.血清HPLC指紋圖譜法研究芍藥甘草湯配伍的合理性J.中國藥房,2010,21(15:1347.11 王亞麗,粱逸曾,陳練等.當(dāng)歸活性成分的血清藥物化學(xué)研究J.現(xiàn)代中藥研究與實踐,2004,18(su

17、p:75-78.12 李萍,劉惠如,黃濤.中藥血清藥物化學(xué)對中藥現(xiàn)代化的意義J.中國藥業(yè),2007, 16(2:58.13 祝德秋,沈金芳.中藥不良反應(yīng)現(xiàn)狀分析及應(yīng)對策略J.中國藥房,2004,15(6:359-361.14 李學(xué)林,劉瑞新.劑型改革應(yīng)加強(qiáng)中藥等效性研究J.中國中藥雜志,2008,33(9: 1100.尊敬的編輯老師,針對您提出的寶貴意見,已經(jīng)逐一修改,說明如下:修改說明:1.本文已經(jīng)增加增加文獻(xiàn)5篇,因為開始是想寫論著性文章,所以引用的文獻(xiàn)較少,很多觀點都是自己提出的。貴刊的綜述性論文摘要好像不用嚴(yán)格按照目的;方法;結(jié)果與結(jié)論的格式寫吧。謝謝!2.已經(jīng)補(bǔ)充文題、作者、摘要、關(guān)鍵詞、圖表題目及注釋的英文。3.已經(jīng)另頁打印第一作者的職稱、學(xué)位、研究方向、電話(座機(jī)和手機(jī)、E-mail和詳細(xì)通訊地址。4.已經(jīng)補(bǔ)充3篇本刊文章作為參考文獻(xiàn)。5.已經(jīng)填