重組人促紅素β注射液(CHO細胞)

1、重組人促紅素 注射液 (CHO細胞 【藥品名稱】通用名稱:重組人促紅素 注射液 (CHO細胞 英文名稱:Recombinant Human Erythropoietin Injection (CHO Cell【成份】主要組成成份 :重組人紅細胞生成素 -輔料包括:尿素,氯化鈉,聚山梨醇酯 -20,二水合 磷酸二氫鈉,十二水合磷酸氫二鈉,二水合氯化鈣,甘氨酸,左旋亮氨酸,左旋異亮氨酸, 左旋蘇氨酸,左旋谷氨酸,左旋苯丙氨酸,注射用水?！具m應癥】本品適用于因慢性腎衰竭引致貧血, 包括行血液透析、 腹膜透析和非透析治療者。 治療接受 化療的非髓性惡性腫瘤成人患者的癥狀性貧血。 本品用于治療貧血時,

2、僅在出現(xiàn)貧血癥狀時 方可使用。【用法用量】應由在上述適應癥領域中有豐富經(jīng)驗的醫(yī)生指導下進行羅可曼治療。 由于在個別的病例中觀 察到過敏樣反應, 建議在醫(yī)學監(jiān)護下進行首次給藥。 應注意本品只有在溶液澄清或呈輕微乳 狀, 無色且?guī)缀鯚o可見顆粒時方可用于注射。 欲重拾注射器中的藥品是無菌的, 但未作防腐 處理。 在任何情況下, 每支注射器都不可以多次注射。 治療成人和兒童慢性腎功能衰竭患者 的癥狀性貧血?；颊哓氀陌Y狀和后遺癥隨著年齡,性別和疾病總負荷的不同而有所不同; 醫(yī)生有必要對個體患者的臨床病程和狀態(tài)進行評價。 可以通過皮下或靜脈注射羅可曼來升高 血紅蛋白的水平, 使其不超過 12g/dl(7

3、.5mmol/l。 對于未進行血液透析的患者, 首選皮下 注射給藥以避免刺穿外周靜脈。如果靜脈注射給藥,應在約 2分鐘內(nèi)完成,例如,對于血 液透析患者在透析結束時經(jīng)動靜脈瘺管注入。 因為病人的個體差異, 臨床上可以觀察到個別患者的血紅蛋白值偶爾超過或低于預期的血紅蛋白水平?？紤]到血紅蛋白靶濃度在 10g/dl (6.2mmol/l到 12g/dl(7.5mmol/l之間,可以通過劑量管理達到不同的血紅蛋白水 平。應該避免出現(xiàn)持續(xù)的血紅蛋白水平超過 12g/dl(7.5mmol/l;當血紅蛋白值超過 12g/dl(7.5mmol/l時, 可根據(jù)以下指導原則調(diào)整劑量:應當避免出現(xiàn)用藥 4周后血紅蛋

4、白 水平升高幅度超過 2g/dl(1.25mmol/l。 如果出現(xiàn)上述情況, 應按照如下原則調(diào)整劑量。 如 果一個月后血紅蛋白升高幅度超過 2g/dl(1.25mmol/l或血紅蛋白水平正在升高并接近 12g/dl(7.45mmol/l,劑量應減少 25%。如果血紅蛋白水平持續(xù)升高,應該停止治療直到 血紅蛋白水平開始降低,然后以低于前次給藥劑量 25%的劑量重新開始治療。應密切監(jiān)測 患者,確保采用最低劑量的羅可曼能夠足夠控制患者的貧血癥狀。當出現(xiàn)高血壓或心血管, 腦血管或外周血管疾病時, 應按患者的個體狀況來確定血紅蛋白每周升高的幅度和治療靶濃 度。羅可曼的治療分為兩個階段:1.糾正期:(1皮

5、下注射給藥:起始劑量為每周 3次,每 次 20IU/kg體重。如果血紅蛋白升高不理想(每周<0.25g/dl ,每 4周可增加劑量,每周 3次,每次 20IU/kg體重。每周劑量可以分成每日劑量給予。 (2靜脈注射給藥:起始劑量 為每周 3次,每次 20IU/kg體重。 4周后劑量可升高至每次 80IU/kg,每周 3次。如果需 要的話,其后每月可再多增加 20IU/kg,每周 3次。以上兩種給藥途徑,最大劑量不應該 超過每周 720IU/kg。 2.維持期為使血紅蛋白水平維持在 10-12g/dl,應先將用藥量減至 治療期給藥量的一半。隨后,每一周或兩周調(diào)整患者的劑量(維持劑量 。如果

6、采用皮下注 射給藥,周劑量可采用每周注射 1次,或分成等份劑量每周注射 3次或 7次的方式給藥。 每周用藥一次病情穩(wěn)定的患者可以改成每兩周給藥一次。在這種情況下可能需要增加劑量。 來自兒童臨床試驗的結果表明, 通常情況下越年輕的患者其所需要的羅可曼劑量也越高。 然 而, 由于不能預測每個患者的反應, 因此應遵循推薦的用藥方案。 羅可曼一般用于長期治療, 但如有需要,可以隨時終止治療。有關每周用藥一次的數(shù)據(jù)是來自 24周療程的臨床試驗。治療腫瘤患者因化療引起的癥狀性貧血貧血患者 (例如, 血紅蛋白濃度10g/dl(6.2mmol/l 應該皮下注射給予羅可曼。 患者貧血的癥狀和后遺癥隨著年齡, 性

7、別和疾病總的負荷的不同 而有所不同; 醫(yī)生有必要對個體患者的臨床病程和狀態(tài)進行評價。 周劑量可以一次注射給藥, 也可以分成 3至 7次單個劑量給予。 推薦的初始劑量為 30000IU/周 (相當于對一個中等體 重的患者,每周給予約 450IU/kg體重的劑量 。因為病人個體差異,臨床上可以觀察到個 別患者的血紅蛋白值偶爾超過或低于預期的血紅蛋白水平?？紤]到血紅蛋白靶濃度在 10g/dl(6.2mmol/l到 12g/dl(7.5mmol/l之間,可以通過劑量管理產(chǎn)生不同的血紅蛋白水 平。應該避免出現(xiàn)持續(xù)的血紅蛋白水平超過 12g/dl(7.5mmol/l;當血紅蛋白值超過 12g/dl(7.5

8、mmol/l時, 劑量調(diào)整的指導原則闡述如下:如果治療 4周后血紅蛋白已至少升 高 1g/dl(0.62mmol/l ,那么應繼續(xù)使用目前的劑量。如果血紅蛋白水平未能至少升高 1g/dl(0.62mmol/l ,則可以考慮將周劑量加倍。如果治療 8周后血紅蛋白水平未能至少 升高 1g/dl(0.62mmol/l ,則不可能出現(xiàn)治療反應,應停止治療。治療應持續(xù)至化療結束 后 4周。最大劑量不應該超過每周 60,000IU 。一旦達到個體患者的治療目標,劑量應減少 25-50%,并使血紅蛋白維持在該水平上。應該考慮進行合適的劑量調(diào)整。如果血紅蛋白 水 平 超 過 12g/dl(7.5mmol/l,

9、 劑 量 應 減 少 25-50%。 如 果 血 紅 蛋 白 水 平 超 過 13g/dl(8.1mmol/l, 應暫時停止羅可曼的治療。 當血紅蛋白水平降低至 12g/dl(7.5mmol/l或更低時,可以比前次劑量低 25%的劑量重新開始羅可曼的治療。如果治療 4周后,血紅 蛋白水平的升高幅度超過 2g/dl(1.3mmol/l或達到 12g/dl(7.5mmol/l,劑量應減少 25%至 50%。應該密切監(jiān)測患者,確保采用最低劑量的羅可曼能夠足夠控制患者的貧血癥狀。 【不良反應】基于包括 1725位患者在內(nèi)的臨床試驗結果, 估計約 8%的羅可曼治療患者會出現(xiàn)不良反應。 慢性腎功能衰竭的貧

10、血患者羅可曼治療期間最常見的不良反應為血壓升高或現(xiàn)有高血壓加重,尤其在 PCV (血細胞壓積快速升高時(見注意事項 。另外在正常或偏低血壓的個別 患者中可能出現(xiàn)伴有腦病樣癥狀的高血壓危象 (如頭痛和精神錯亂狀態(tài), 感覺運動障礙諸 如語言障礙或步態(tài)受損直至強直痙攣性發(fā)作 。可能會出現(xiàn)旁路血栓癥,尤其在有低血壓 趨勢的或其動靜脈瘺出現(xiàn)并發(fā)癥 (如狹窄、 動脈瘤 的患者 (見注意事項 。 在多數(shù)情況下, 可觀察到血清鐵蛋白水平下降同時有血細胞壓積的上升。 此外, 還在個別病例中觀察到血清 鉀及磷酸鹽水平一過性增高。 在個別病例中, 羅可曼治療會引起抗紅血球中和抗體介導的單 純性紅細胞再生障礙 (PR

11、CA 。 如果診斷出現(xiàn) PRCA ,則必須停止羅可曼治療,而且患者不 得轉換成其他紅細胞生成素類藥物進行治療(見注意事項 。下表中列出了臨床試驗中出現(xiàn) 的認為與羅可曼治療相關的不良反應的發(fā)生率。 對于出現(xiàn)的不良反應, 按照不良反應嚴重程 度遞減的順序列出。 全身器官分類藥物不良反應 發(fā)生率血管疾病高血壓危象少見 (>0.1%, <1% 高血壓常見(>1%,<10%神經(jīng)系統(tǒng)疾病頭痛常見 (>1%, <10%血液和淋巴 系統(tǒng)疾病旁路血栓形成血小板增多罕見 (>0.01%, <0.1%極為罕見 (<0.01%癌癥患者 與促紅素 -治療相關的常見的

12、不良反應(可以通過藥物治療包括頭痛和高血壓 (>1%,< 10%。 (見注意事項在一些患者中觀察到血清鐵離子參數(shù)降低(見注意事項 。臨床試驗 已經(jīng)表明, 羅可曼治療的癌癥患者中出現(xiàn)血栓栓塞類事件的頻率高于未經(jīng)治療的或安慰劑治 療的對照組患者。 在羅可曼治療的患者中, 血栓栓塞發(fā)生率為 7%, 而對照組患者中為 4%; 與對照組患者相比, 羅可曼治療組血栓栓塞發(fā)生率偏高并未伴隨血栓栓塞事件死亡率的增加。 下表中列出了臨床試驗中出現(xiàn)的, 認為與羅可曼治療相關的不良反應的發(fā)生率。 對于出現(xiàn)的 不良反應, 按照不良反應嚴重程度遞減的順序列出。 全身器官分類不良反應發(fā)生率血管疾病 高血壓常見

13、 (>1%,<10%血液和淋巴系統(tǒng)疾病血栓栓塞事件常見 (>1%,<10%神經(jīng)系 統(tǒng)疾病頭痛常見 (>1%,<10% 所有的適應癥促紅素 -治療中可能會出現(xiàn)罕見的皮膚反 應(1/10.000至1/1.000,如皮疹、瘙癢、蕁麻疹或注射部位反應。據(jù)報導,在極其個別病例 (1/10.000 中出現(xiàn)過敏樣反應。 但在對照的臨床試驗中尚未發(fā)現(xiàn)過敏性反應的發(fā) 生率的增加。據(jù)報導,在極其個別病例中(1/10.000 ,尤其是在開始治療時,可能會出 現(xiàn)流感樣癥狀, 如發(fā)熱、 寒戰(zhàn)、 頭痛、 肢體疼痛、 不適和 /或骨痛。 以上反應多為輕或中度, 而且在數(shù)小時或數(shù)天后消退。

14、【禁忌】1. 對活性物質或任一成分高度敏感者禁用。 2. 控制不好的高血壓患者禁用。【注意事項】1. 運動員慎用 2. 羅可曼應慎用于伴有轉化型芽細胞增多、 癲癇、 血小板升高及慢性肝功能衰 竭的難治性貧血患者。葉酸和維生素 B12缺乏可降低羅可曼的療效,因此應該避免出現(xiàn)上 述情況。 3. 為了確保能有效地生成紅細胞, 在治療前和治療中都應該評價所有的患者的鐵離 子水平。如果需要的話,可以根據(jù)治療指導原則對患者進行鐵補充治療。 4. 因腎功能衰竭治 療所致的嚴重的鋁過負荷可能會降低羅可曼的療效。 5. 由于不能肯定排除本品有加速腎功能 衰竭進展的可能性, 因此本品用于治療尚未接受透析治療的腎硬

15、化患者應該進行個體化治療。 6. 已有報道表明包括羅可曼在內(nèi)的促紅細胞生成素治療可以通過中和抗紅細胞生成素抗體, 引起單純紅細胞增生障礙。 這些抗體可以與所有紅細胞生成素蛋白出現(xiàn)交叉反應, 因此懷疑 或已證實存在中和紅細胞生成素抗體的患者都不應轉用羅可曼治療(參見不良反應 。 7. 對 于慢性腎功能衰竭患者,會出現(xiàn)血壓升高或現(xiàn)有高血壓加重,尤其在 PCV 快速升高時。這 些血壓升高都能采用藥物進行治療。 如藥物治療不能控制血壓的升高, 建議暫時停用羅可曼。 建議定期監(jiān)測血壓, 尤其在治療開始時, 包括在透析之間。 腦病樣癥狀的高血壓危象可能會 發(fā)生, 這需要醫(yī)生立即引起注意并給予加強的醫(yī)學護理

16、。 當出現(xiàn)可能是警示信號的突發(fā)性刺 痛性偏頭痛樣頭痛時,尤其應加注意。 8. 慢性腎功能衰竭患者進行羅可曼治療期間,血小板 計數(shù)在正常范圍內(nèi)可能會出現(xiàn)中度劑量依賴性上升, 尤其是在靜脈內(nèi)給藥后。 在繼續(xù)治療期間這種情況會有所回退。建議在前 8 周治療期間定期監(jiān)測血小板計數(shù)。9.對于慢性腎功能衰 竭患者，維持的血紅蛋白濃度不應該超過【用法用量】中推薦的血紅蛋白靶濃度的上限。在 臨床試驗中觀察到， 當血紅蛋白靶濃度高于 12g/dl(7.5mmol/l時給予促紅細胞生成類藥品 (ESAs，會增加發(fā)生死亡和嚴重心血管事件的風險。10.臨床對照試驗顯示：通過促紅細胞 生成素增加血紅蛋白濃度， 且超過控

17、制貧血所需要的標準來治療貧血或避免輸血并不會給患 者帶來明顯的益處。早產(chǎn)兒中血小板計數(shù)可能輕度增高，尤其到出生后第 1214 天，因此 應定期監(jiān)測血小板。11.對腫瘤生長的影響促紅素（EPO）是主要刺激紅細胞生成的生長因 子。促紅素受體可能在各種腫瘤細胞的表面表達。與所有生長因子一樣，促紅素可能會刺激 各種惡性腫瘤的生長。 在數(shù)個對照試驗中， 促紅素并沒有表現(xiàn)出改善癌癥貧血患者的總的生 存期或降低其腫瘤進展的風險。 在對照臨床試驗中， 使用羅可曼和其它的促紅細胞生成類藥 品(ESAs表明：當血紅蛋白靶濃度14g/dl(8.7mmol/l時，會促進腫瘤生長并縮短接受放 療的晚期頭頸癌患者的存活期

18、，當血紅蛋白靶濃度在 12-14g/dl(7.5-8.7mmol/l時，會促 進接受化療的晚期乳腺癌患者的四個月疾病進展并會縮短其總的存活期并增其加死亡， 當血 紅蛋白靶濃度在 12g/dl(7.5mmol/l時， 會增加未接受化療或放療的活躍期惡性腫瘤患者的 死亡風險。表明 ESAs 不能用于此類患者。可能出現(xiàn)藥物能控制的血壓升高。因此建議監(jiān)測 患者血壓， 尤其是對腫瘤患者初始治療階段。 對于腫瘤患者應該定期監(jiān)測血小板計數(shù)和血紅 蛋白水平，使血紅蛋白水平維持在 10-12g/dL。12.在慢性腎功能衰竭患者中，由于血細胞 壓積增加， 在羅可曼治療治療期間經(jīng)常需要增加血液透析期間的肝素劑量。

19、如果用肝素化治 療未達最佳狀態(tài)，可能會堵塞透析系統(tǒng)。13.對于有旁路血栓形成危險的慢性腎功能衰竭患 者，應考慮進行早期旁路修正和預防血栓形成，如服用乙酰水楊酸。14.在羅可曼治療期間 應定期監(jiān)測血鉀和磷酸鹽水平。 據(jù)報導， 在少數(shù)接受羅可曼治療的尿毒癥病中出現(xiàn)了血鉀水 平增高，但其因果關系尚未明確。如果觀察到血鉀水平增高或正在增高，則應考慮停止使用 羅可曼，直至血鉀水平回復正常。15.從異體輸血的風險/受益角度考慮，對需要特別避免異 體輸血的患者應慎用本品。16.健康人員誤用本品能導致血細胞壓積過度增高。這可能導致 危及生命的心血管系統(tǒng)并發(fā)癥。17.每支預充式注射器的羅可曼含有 0.3 毫克的苯丙氨酸輔 料。因此，對重度苯丙酮酸尿的患者的治療應多加考慮。 18.本品每支預充針中包含少于 1mmol 鈉（23 毫克） ，幾乎“無鈉”。 【特殊人群用藥】 兒童注意事項： 未在兒童中進行相關研究。 妊娠與哺乳期注意事項： 目前尚無重組人促紅素- 對懷孕婦女的臨床研究資料。動物研究表明，對于懷孕期，胚胎/ 胎兒發(fā)育期，分娩或產(chǎn)后發(fā)育期無直接或間接的危害作用。對于懷孕期婦女的用藥應慎用。 老人注意事項： 未在老年患者中進行相關研究。 【藥