重癥支原體肺炎的治療進(jìn)展(醫(yī)學(xué)綜述_定稿)

1、兒童重癥支原體肺炎的治療進(jìn)展扶芳艷(綜述王成(審校(中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院兒科中南大學(xué)兒科學(xué)研究所,長沙410011中圖分類號文獻(xiàn)標(biāo)識碼文章編號摘要近年來兒童重癥支原體肺炎發(fā)病率逐漸上升,其病程長、遷延久、頑固性咳嗽,甚至出現(xiàn)肺內(nèi)、肺外并發(fā)癥,單用大環(huán)內(nèi)酯類難以控制。目前多采用聯(lián)合治療方案,除經(jīng)典使用大環(huán)內(nèi)酯類藥物外,早期聯(lián)用非大環(huán)內(nèi)酯類、糖皮質(zhì)激素及免疫調(diào)節(jié)劑,或采用中西結(jié)合治療,必要時(shí)行支氣管鏡灌洗,甚至手術(shù)治療,可獲得較理想的療效。關(guān)鍵詞支原體肺炎;重癥;治療;兒童Progress in the treatment of serere mycoplasma pneumoniae pneumo

2、nia in children FU Fang-yan, WANG Cheng. Department of Paediatrics, the Second Xiangya Hospital of Central South University. Changsha 410011, Hunan ChinaAbstractLast few years, the incidence of severe mycoplasma pneumoniae pneumonia (MP in children is increasing, which performed long course of disea

3、se, obstinate cough, even combined with intrapulmomary or extrapulmomary complications, that can,t be controyed by simple macrolide antibiotics. Multi-therapy is proposed currently, besides classical macrolide antibiotics, non-macrolide antibiotics, glucocorticoid and immunomodulator, or combination

4、 of chinese tradiational and western medicine should be used for severe MP cases as soon as possible, bronchofiberoscope lavage at a pinch and even surgical treatment, that can achieve the despired purpose.Key wordsmycoplasma pneumoniae;severe;pneumonia;treatment;children支原體肺炎是兒童社區(qū)獲得性肺炎的常見類型,對大環(huán)內(nèi)酯類抗

5、生素較為敏感。但近年來臨床上出現(xiàn)越來越多的重癥病例,單用大環(huán)內(nèi)酯類藥物難以控制。兒童重癥支原體肺炎因病程長、遷延久、頑固性咳嗽,甚至出現(xiàn)肺內(nèi)、肺外并發(fā)癥,而日益成為熱點(diǎn)課題。目前多采用聯(lián)合治療方案,一旦診斷重癥支原體肺炎,除經(jīng)典大環(huán)內(nèi)酯類藥物,早期聯(lián)用非大環(huán)內(nèi)酯類、糖皮質(zhì)激素及免疫調(diào)節(jié)劑,或采用中西結(jié)合治療,必要時(shí)輔以支氣管肺泡灌洗,甚至手術(shù)治療。本文就兒童重癥支原體肺炎的治療進(jìn)展,綜述如下。1 大環(huán)內(nèi)酯類1.1 紅霉素為最早應(yīng)用于臨床的大環(huán)內(nèi)酯類藥物,也是傳統(tǒng)治療支原體感染的首選藥物,屬速效抑菌劑,通過作用于病原菌分裂、繁殖誘導(dǎo)期,阻止蛋白質(zhì)的生物合成,起到對支原體的抑制作用1?？诜蜢o脈滴

6、注1014d,療效確切,尤能較快控制患兒發(fā)熱2。但其不良反應(yīng)也很明顯3,因其代謝需要細(xì)胞色素P450酶參與,除了其胃腸動(dòng)力樣作用反應(yīng)較大外,還可出現(xiàn)皮疹、肝功能損害、藥物熱、注射部位疼痛等不適4。該藥連續(xù)使用療程長,限制了其在兒童支原體肺炎中的廣泛應(yīng)用。1.2吉他霉素(白霉素為大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的混合物,抗菌譜及不良反應(yīng)與紅霉素相似,抗菌活性不如紅霉素,但對紅霉素耐藥的菌株仍保持敏感1,口服或靜脈滴注均有效,常用劑量614mg/(kg.d,療程24周,療效肯定,且價(jià)格低廉,可作為患兒急性期支原體感染治療的首選5。1.3羅紅霉素抗菌譜與紅霉素相似,口服吸收好且迅速,口服后約2h即達(dá)到血藥峰濃度,細(xì)

7、胞穿透作用強(qiáng),細(xì)胞內(nèi)濃度較高,易破壞菌體的完整性6,常用劑量510mg/(kg.d,療程710d,其代謝需要細(xì)胞色素P450酶參與,胃腸道反應(yīng)明顯,用藥時(shí)間長,易致肝功能損害,但給藥途徑方便,多用于序貫治療后期的鞏固治療。1.4克拉霉素抗菌譜與紅霉素相似,口服吸收迅速,但生物利用度僅35%,以原藥和代謝物隨糞和尿排出,經(jīng)腎臟排泄率較其他大環(huán)內(nèi)酯類藥物高1,故老年人、嬰幼兒、腎功能不全者慎用。1.5阿奇霉素本品系改良的新一代15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,目前已成為支原體感染的首選藥物,抗菌譜相對紅霉素要廣,對G+菌、G-菌、厭氧菌及支原體、衣原體、螺旋體均有強(qiáng)大的抗菌活性,對某些細(xì)菌甚至有殺菌作用,

8、化學(xué)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定,給藥后血藥濃度低,細(xì)胞及組織內(nèi)濃度高,因在中性粒細(xì)胞中濃度很高,當(dāng)中性粒細(xì)胞在炎癥部位積聚時(shí),使病變部位的藥物濃度更高7。本品半衰期長,當(dāng)血藥濃度降低時(shí),組織中的藥物釋放出來,使藥物作用時(shí)間持久,大部分以原形經(jīng)糞便排泄,這使其不良反應(yīng)較紅霉素大大降低。臨床研究8-10表明,在支原體肺炎的應(yīng)用中,阿奇霉素比紅霉素更安全、有效。常用劑量10mg/(kg.d,每療程用3d停4d或用5d停4d,連用23個(gè)療程。重癥支原體肺炎患兒可連用7 14d,總共36個(gè)療程。近年發(fā)現(xiàn)部分患兒對大環(huán)內(nèi)酯類耐藥,其機(jī)制與支原體中em基因有關(guān),此基因編碼紅霉素耐藥的甲基化酶,通過改變核糖體構(gòu)像,使抗生素結(jié)合

9、位點(diǎn)發(fā)生重疊而降低抗生素的親和力,從而出現(xiàn)耐藥11。國外有學(xué)者對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療兒童支原體下呼吸道感染的療效表示質(zhì)疑,認(rèn)為缺乏大樣本的雙盲隨機(jī)對照試驗(yàn)才能更好地進(jìn)行評估12。2 非大環(huán)內(nèi)酯類2.1頭孢類頭孢菌素類可抑制蛋白質(zhì)合成,對支原體有效,在重癥支原體肺炎時(shí)加用頭孢菌素類療效優(yōu)于單用大環(huán)內(nèi)酯類13。也可能與重癥支原體肺炎時(shí)存在混合細(xì)菌感染14有關(guān),其使用療程尚待探討。2.2利福平為經(jīng)典的一線抗結(jié)核藥,與細(xì)菌DNA依賴的RNA多聚酶的亞單位牢固結(jié)合,干擾細(xì)菌RNA合成,防止該酶與DNA連接,阻斷RNA轉(zhuǎn)錄過程,發(fā)揮殺菌作用。重癥支原體肺炎療效差者加用利福平1015mg/(kg.d短期口服

10、后可使癥狀明顯好轉(zhuǎn)15,16。但韓旭等通過對肺炎支原體抗菌活性的研究證實(shí)利福平對肺炎支原體耐藥,認(rèn)為臨床不能應(yīng)用利福平治療肺炎支原體及耐藥菌株的感染17。2.3 美滿霉素為半合成的四環(huán)素類藥物,屬廣譜抗生素,對支原體有較好的抗菌作用。在重癥支原體肺炎,合并胸腔積液的發(fā)病率在上升18,加用美滿霉素50mg/(kg.d(年齡8歲19,臨床應(yīng)用獲得良好療效。2.4酮內(nèi)酯為大環(huán)內(nèi)酯的一個(gè)亞類,是把14元大環(huán)內(nèi)酯C-3上的紅霉糖基替換為羰基而得到的新一類抗生素。酮內(nèi)酯有兩個(gè)作用靶點(diǎn),即23S rRNA區(qū)的A2058和區(qū)的A752。酮內(nèi)酯通過與第二靶點(diǎn)A752結(jié)合,克服了前兩代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的誘導(dǎo)耐藥性

11、20。泰利霉素(肯立克(telithromycin又稱特力霉素,是第一個(gè)用于臨床治療的酮內(nèi)酯抗生素。對肺炎支原體、嗜肺軍團(tuán)菌等具有強(qiáng)大抗菌活性,對外排型和質(zhì)粒介導(dǎo)型的大環(huán)內(nèi)酯耐藥菌表現(xiàn)高度抗菌活性,且具有良好的藥代動(dòng)力學(xué)性能,2001年批準(zhǔn)在歐美上市,800mg/次,口服,療程710d,國內(nèi)尚無應(yīng)用于兒童的報(bào)道。賽紅霉素(cethromycin是另一個(gè)正在研制的酮內(nèi)酯抗生素,較特力霉素更安全 20。目前國內(nèi)市場尚無任何該類產(chǎn)品,故可作為重癥支原體肺炎的治療新方法。3 糖皮質(zhì)激素目前認(rèn)為支原體肺炎的發(fā)病機(jī)制與病原體本身及其激發(fā)的免疫反應(yīng)有關(guān),較嚴(yán)重的免疫反應(yīng)可引起壞死性肺炎、胸腔積液、肺間質(zhì)纖維

12、化、肺不張等嚴(yán)重肺部并發(fā)癥,肺炎支原體與人體心、腦、肺和平滑肌上存在共同抗原,感染后可產(chǎn)生相應(yīng)的自身抗體,形成免疫復(fù)合物,引起肺外靶器官病變。糖皮質(zhì)激素具有強(qiáng)大的抗炎、抗免疫作用,重癥支原體肺炎患兒在應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類基礎(chǔ)上,早期短期使用糖皮質(zhì)激素療效確切4,21,如甲基強(qiáng)的松龍2mg/(kg.d,連用35d,根據(jù)病情輕重可再改為口服潑尼松,能縮短療程和減少后遺癥15,16。4 免疫調(diào)節(jié)劑重癥支原體肺炎的發(fā)病機(jī)制尚未明了,目前國內(nèi)外認(rèn)為與機(jī)體細(xì)胞免疫、體液免疫均有關(guān)16,22,23,肺炎支原體患兒外周血CD4細(xì)胞、CD8細(xì)胞、CD4/CD8細(xì)胞比值和TH1/TH2細(xì)胞比值發(fā)生變化,血漿中白細(xì)胞介素

13、、干擾素、腫瘤壞死因子和一氧化氮等細(xì)胞因子失衡,提示細(xì)胞免疫與發(fā)病有關(guān);肺炎支原體感染后可產(chǎn)生特異性IgM、IgG、IgA抗體及分泌型IgA抗體,提示體液免疫與其發(fā)病有關(guān)。丙種球蛋白400mg/(kg.d靜脈滴注35d,與大環(huán)內(nèi)酯類藥物聯(lián)用可獲確切療效,其可能機(jī)理如下:丙種球蛋白中IgG亞類組成接近正常成人生理狀態(tài),可提高血IgG水平;抗體封閉補(bǔ)體受體;反饋抑制抗體產(chǎn)生調(diào)節(jié)免疫功能。丙種球蛋白具有吸收好、作用快、利用率高、無明顯副反應(yīng)、減少復(fù)發(fā)、防止及逆轉(zhuǎn)慢性肺部病變的優(yōu)點(diǎn)15;有學(xué)者提出直接應(yīng)用TH2型細(xì)胞因子或誘導(dǎo)內(nèi)源性保護(hù)性的TH2型細(xì)胞因子生成24,從而發(fā)揮進(jìn)一步保護(hù)作用,可能會(huì)收到更

14、好的療效,縮短病程、減輕病人痛苦,為重癥支原體肺炎的治療提供了新思路。5 中西結(jié)合治療國內(nèi)報(bào)道25通過大樣本多中心研究,根據(jù)中醫(yī)癥候?qū)⒅гw肺炎分為不同類型,風(fēng)熱閉肺證治以疏風(fēng)清熱、止咳平喘,方用小兒清肺飲加止咳散;痰熱閉肺證治以清熱化痰、止咳平喘,方用小兒清肺飲加化痰散;陰虛肺熱證治以滋陰清熱、止咳平喘,方用養(yǎng)陰清肺湯;肺脾氣虛證治以健脾益氣、補(bǔ)肺固表,方用玉屏風(fēng)顆粒。中西結(jié)合治療14d后結(jié)果表明加用中醫(yī)方劑治療可明顯提高總體療效,明顯改善臨床單證癥狀,縮短療程,值得臨床推廣應(yīng)用。6 非藥物治療6.1纖維支氣管鏡介入治療合并肺部大片浸潤或肺不張是重癥支原體肺炎臨床特點(diǎn)之一26,纖維支氣管鏡下

15、主要特點(diǎn)為支氣管粘膜的粗糙腫脹、分泌物附著,管腔開口炎性狹窄甚至閉塞以及管腔內(nèi)粘液栓阻塞27。通過研究發(fā)現(xiàn),通過纖維支氣管鏡介入治療,經(jīng)支氣管沖洗或支氣管肺泡灌洗有助于排出氣道內(nèi)的多種細(xì)胞因子等炎性介質(zhì),有利于排出氣道內(nèi)殘存的肺炎支原體,從而減輕支原體引起的直接損傷和炎癥反應(yīng)損傷,促進(jìn)支原體肺炎的恢復(fù)并縮短病程,且減少肺部后遺癥27。本方法具有藥物治療不可替代的作用,為重癥支原體肺炎開辟了新的治療手段。6.2手術(shù)治療重癥支原體肺炎可引起閉塞性支氣管炎或閉塞性毛細(xì)支氣管炎4,致肺不張而長期不愈,在經(jīng)反復(fù)纖維支氣管鏡沖洗無效后應(yīng)考慮行肺切除28。參考文獻(xiàn)1沈剛,主編.新編實(shí)用兒科藥物手冊M.第2版

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