難以根治性切除大肝癌經(jīng)TACE后二期切除的療效分析

1、難以根治性切除大肝癌經(jīng)TACE后二期切除的療效分析                  作者：俞武生， 郭榮平， 石明， 鐘 崇， 韋瑋， 張亞奇， 李錦清  【摘要】  【目的】 探討難以根治性切除的大肝癌經(jīng)TACE治療后手術(shù)切除的意義及療效?！痉椒ā?分析143例難以根治性切除的大肝癌臨床病理資料，其中68例經(jīng)TACE治療后二期切除（A組），75例未行術(shù)前TACE單純切除（B組）。觀察TACE前后腫瘤變化情況，比較

2、兩組患者的術(shù)后情況、癌殘留率，以及兩組病人的術(shù)后生存率及無(wú)瘤生存率。【結(jié)果】 A組經(jīng)TACE后腫瘤有不同程度的縮小，且腫瘤壞死增多，周圍子灶的檢出率增加22.1；腫瘤與周圍臟器的粘連增加，而腫瘤包膜形成增多、癌殘留率顯著降低（P 0.05）；A組的術(shù)中出血量和肝門阻斷時(shí)間均較B組有不同程度增加，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P 0.05）；A組患者1、3、5年生存率和無(wú)瘤生存率為88.2、53.0、36.1和65.7、37.7、30.4；B組分別為68.8、36.9、25.1和46.2、24.4、9.7，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P 0.05）?！窘Y(jié)論】 術(shù)前TACE

3、使難根治性切除大肝癌腫瘤縮小、包膜形成和癌殘留減少，有效的提高大肝癌根治性切除率，延長(zhǎng)實(shí)際生存期。 【關(guān)鍵詞】  癌，肝細(xì)胞； TACE； 肝切除術(shù)   Efficacy of Second Stage Resection following Transcatheter Hepatic Arteria   Abstract:【Objective】To investigate the significance and efficacy of second stage resection following transcatheter hepati

4、c arterial chemoembolization (TACE) in the patients with large hepatocellular carcinoma (HCC) of hardly radical excision.【Methods】The 143 enrolled large HCC patients were retrospectively divided into group A (preoperative TACE group, 68 cases) and group B (non-TACE group, 75 cases). The operative ou

5、tcome, complications, tumor-residual rate, and survival rate were compared between the two groups. 【Results】 The rates of encapsulation and liver adhesions were significantly more in group A than in group B. There were fewer tumor-residual and more frequent necrosis in group A (P 0.05). The average

6、time of clamping porta hepatis, blood loss, and postoperative complications did not differ between the two groups. The 1-, 3-, and 5-year overall survival rates and tumor-freely survival rates were 88.2%, 53.0%, 36.1% and 65.7%, 37.7%, 30.4% in group A, 68.8%, 36.9%, 25.1% and 46.2%, 24.4%, 9.7% in

7、group B, respectively. There were significant differences between the two groups (P 0.05).【Conclusions】 TACE could diminish tumor, advance encapsulation and reduce tumor-residual. The preoperative TACE increases obviously the radical resection rate and improves the actual survival time in the patien

8、ts with large HCC of hardly radical excision.   Key words: carcinoma, hepatocellular; transcatheter hepatic arterial chemoembolization; hepatectomy   原發(fā)性肝癌是惡性程度極高的腫瘤之一，治療效果差，近年來(lái)，肝癌的治療隨著治療手段豐富，已從單一模式轉(zhuǎn)變?yōu)橐允中g(shù)為主的多模式序貫綜合治療1。經(jīng)皮肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（transcatheter hepatic arterial chemoembolization, T

9、ACE）能有效的殺滅腫瘤細(xì)胞、抑制腫瘤生長(zhǎng)，是除手術(shù)外最有效的肝癌治療方法之一，成為無(wú)法切除肝癌的首選治療方法。對(duì)于可切除肝癌，術(shù)前TACE很難改善單發(fā)小肝癌的預(yù)后，已得到大多數(shù)學(xué)者的認(rèn)同，但對(duì)于大肝癌，尤其是難以根治性切除的大肝癌，術(shù)前是否適宜TACE、手術(shù)切除的時(shí)機(jī)以及對(duì)患者預(yù)后的影響，一直存在廣泛的爭(zhēng)議 3，4。本研究總結(jié)我院難以根治性切除大肝癌患者的臨床資料，分析TACE對(duì)患者手術(shù)情況和預(yù)后的影響。   1   材料與方法   11   一般資料   1995年1月至2004年12月間，

10、中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院肝膽外科行手術(shù)切除巨塊型大肝癌（腫瘤最大直徑8 cm）病例143例，術(shù)后病理均為原發(fā)性肝細(xì)胞癌，患者入院后科內(nèi)治療專家組結(jié)合各種檢查討論，根據(jù)以下標(biāo)準(zhǔn)確定為難以根治性切除：腫瘤均為直徑8 cm的巨塊型肝癌且有以下一項(xiàng)： 肝硬化嚴(yán)重或剩余正常肝少，無(wú)法保證有1 cm以上切緣；腫瘤緊貼第一、二肝門，難以完整分離或無(wú)足夠的切緣；腫瘤無(wú)明顯包膜或邊界；肝內(nèi)有播散或伴有門靜脈癌栓。其中行術(shù)前TACE者68例（A組），術(shù)前未行TACE患者75例（B組）。兩組患者肝功能狀態(tài)Child-Pugh分級(jí)均只有1例B級(jí)，其余為A級(jí)，無(wú)C級(jí)，患者的術(shù)前一般狀況和腫瘤情況無(wú)明顯差異（表1）。 

11、  1.2   治療方法   A組術(shù)前TACE采用經(jīng)皮插入Cobra或RH導(dǎo)管，選擇性肝動(dòng)脈造影后，超選進(jìn)入腫瘤供血?jiǎng)用}，經(jīng)導(dǎo)管在腫瘤血管內(nèi)注入化療藥物和栓塞劑的混懸液，化療藥物選用氟脲嘧啶（700800 mg/ m2）、卡鉑（200300 mg/m2）、絲裂霉素（68 mg/ m2）、阿霉素類（5060 mg/m2 ）中的23種，栓塞劑為超液化碘油（325 mL）或加0.51包明膠海綿顆粒。TACE次數(shù)：1次38例（55.9），2次26例（38.2），3次3例（4.4），5次1例（1.5），末次TACE距手術(shù)中位時(shí)間54.5 d。影像學(xué)顯示腫

12、瘤明顯縮小或形成完整包膜且肝功能恢復(fù)后手術(shù)切除。B組入院后即行手術(shù)切除治療。兩組病人均采用常溫下間歇性肝門阻斷或不阻斷肝門情況下行不規(guī)則性肝葉、段切除術(shù)，術(shù)中腫瘤盡量予以完整切除，如不能完整切除者，則術(shù)中用無(wú)水酒精或射頻治療殘留的腫瘤。   13   觀察指標(biāo)及隨訪   比較兩組術(shù)中探查情況（肝門阻斷時(shí)間、出血量、腫瘤與周圍臟器粘連情況），腫瘤變化情況，術(shù)后病理檢查腫瘤包膜及并發(fā)癥等；統(tǒng)計(jì)兩組癌殘留率；比較兩組1、3、5年生存率及無(wú)瘤生存率。術(shù)后6個(gè)月內(nèi)每月復(fù)查1次CT/B超、AFP、肝功能及胸片，半年后每3個(gè)月復(fù)查1次，未能按時(shí)復(fù)查

13、者則信訪或電話追蹤，本組研究病例隨訪率為92.3。癌殘存的標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)中殘留肉眼可見(jiàn)的癌組織、術(shù)后3個(gè)月內(nèi)檢查（CT、MRI、B超、肝穿刺病理或AFP）發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)有癌灶者；總生存時(shí)間計(jì)算：從就診至死亡或最后隨訪日。復(fù)發(fā)以影像學(xué)檢查（B超、CT、MRI、肝動(dòng)脈造影、胸片等）發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)病灶為準(zhǔn)，單純的AFP升高不作為復(fù)發(fā)事件出現(xiàn)的標(biāo)準(zhǔn)，無(wú)瘤生存時(shí)間的計(jì)算：自手術(shù)至復(fù)發(fā)事件出現(xiàn)之日。隨訪截止日期為2005年12月30日。   1.4   統(tǒng)計(jì)學(xué)方法   組間差異比較采用t檢驗(yàn)/方差分析（計(jì)量資料）或卡方檢驗(yàn)（計(jì)數(shù)資料）；以死亡和復(fù)發(fā)為終點(diǎn)事件，采用

14、Kaplan-Meier生存分析法比較兩組總生存率和無(wú)瘤生存率，生存曲線的比較應(yīng)用Long Rank法檢驗(yàn)。 P 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所有資料統(tǒng)計(jì)均用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件在計(jì)算機(jī)上完成。   2   結(jié)   果   2.1   TACE前后腫瘤變化情況   TACE后腫瘤直徑平均縮小0.92 cm：直徑縮小超過(guò)30者7例（占10.3），縮小1030者30例（占44.1），縮小10以內(nèi)26例（占38.2），腫瘤直徑增大5例（占7.4）。TACE前有27例（39.1）

15、腫瘤無(wú)明顯包膜，TACE后僅4例（5.9）腫瘤無(wú)包膜。15例患者（22.1）經(jīng)TACE后發(fā)現(xiàn)CT未能顯示的瘤旁小子灶。有少數(shù)患者因腫瘤進(jìn)展和肝動(dòng)脈造影發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移而無(wú)法切除，此類病例資料收集尚不全面（本組資料屬回顧性分析），未納入統(tǒng)計(jì)分析，二期切除比例的準(zhǔn)確評(píng)估需前瞻性臨床隨機(jī)對(duì)照研究實(shí)現(xiàn)（攻關(guān)課題正進(jìn)行中）。   2.2   兩組術(shù)中探查、術(shù)后病理及并發(fā)癥情況   A組中腫瘤與膽囊、膈肌、腹壁及網(wǎng)膜等較嚴(yán)重粘連46例（67.6），而B(niǎo)組為23例（30.7）（P 0.05）；A組術(shù)中出血量和肝門阻斷時(shí)間平均為712 mL和17.7

16、 min，B組分別為578 mL和14.7 min，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P 0.05）。術(shù)后病理檢查腫瘤發(fā)現(xiàn)：A組腫瘤完全壞死7例（10.3）、腫瘤大部分壞死（壞死率70）39例（57.9），而B(niǎo)組未發(fā)現(xiàn)有腫瘤完全壞死者、腫瘤大部分壞死14例（18.7）；A組術(shù)后病理檢查腫瘤無(wú)包膜者僅4例（5.9），而B(niǎo)組為24例（32.0）。A組患者癌殘留11例，占16.2，B組患者26例癌殘留，占34.7，以上指標(biāo)兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P 0.05）。兩組術(shù)后并發(fā)癥：A組大量腹水8例、重度黃疸4例、消化道大出血1例；B組大量腹水6例、重度黃疸3例（P 0.05）。兩組均無(wú)手術(shù)相關(guān)的死亡（表2）。

17、60;  2.3   兩組總生存率及無(wú)瘤生存率比較   A組患者的1、3、5年總生存率和無(wú)瘤生存率分別為88.2、53.0、36.1和65.7、37.7、30.4，B組分別為68.8、36.9、25.1和46.2、24.4、9.7，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P0.05，表3，圖1）。   3   討   論   手術(shù)切除是療效最好的肝癌治療方法，大肝癌常合并子灶或脈管侵犯，切除率低或難以根治性切除，復(fù)發(fā)快，如何將手術(shù)與其他手段相結(jié)合，增加手術(shù)切除機(jī)會(huì)，提高大肝癌的療效，

18、仍是臨床工作者面臨的難題。            31   TACE對(duì)腫瘤及手術(shù)切除的影響   Xiao等觀察139例肝癌患者的腫瘤壞死情況，發(fā)現(xiàn)行TACE者腫瘤細(xì)胞凋亡和壞死顯著增多。本組資料顯示，術(shù)前TACE組的腫瘤壞死率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于單純切除者，腫瘤包膜形成也顯著增多（P0.05），提示TACE促進(jìn)腫瘤壞死縮小和包膜形成。   TACE對(duì)后期手術(shù)的影響一直都存在著爭(zhēng)議，Wu等觀察52例患者發(fā)現(xiàn)， TACE后肝組織水腫、變脆，從而增加手術(shù)

19、難度，使術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率升高，而Aoki等在分析大肝癌序貫性TACE后二期切除時(shí)，發(fā)現(xiàn)手術(shù)危險(xiǎn)性無(wú)明顯增加。本組資料中，A組（術(shù)前TACE組）腫瘤與膽囊、膈肌、側(cè)腹壁及大網(wǎng)膜等粘連較B組（單純切除組）明顯加重，手術(shù)難度增大，術(shù)中出血量增多，肝門阻斷時(shí)間也有所延長(zhǎng)，但術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率無(wú)明顯差異（P 0.05）。TACE使腫瘤粘連加重、出血增多的同時(shí)，使腫瘤縮小、纖維包膜形成而更易于切除，因而對(duì)于大肝癌患者來(lái)說(shuō)，術(shù)前TACE并沒(méi)有增加手術(shù)的危險(xiǎn)性。   TACE后腫瘤的完全壞死率很低，吳沛宏等報(bào)道肝癌TACE后完全壞死率為20，本組大肝癌的完全壞死僅10.3，絕大部分都有癌存

20、活，較難達(dá)到根治性目的，已有研究證實(shí)，在TACE后殘癌細(xì)胞中，與腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移增殖能力相關(guān)的VEGF、MVD及PCNA等蛋白表達(dá)顯著增加，使殘癌的轉(zhuǎn)移增加，因而，對(duì)行TACE有效（腫瘤內(nèi)碘油沉積良好、腫瘤縮小、包膜形成等）的病例，宜及時(shí)完整切除，減少轉(zhuǎn)移的可能性。比較對(duì)TACE有效的患者，經(jīng)12次和大于2次TACE患者的腫瘤壞死率和包膜形成無(wú)明顯差異，過(guò)多的TACE無(wú)疑會(huì)損傷肝臟功能，對(duì)TACE效果不佳的患者更不宜實(shí)施多次介入，因而12次TACE后，在肝功能恢復(fù)的情況下應(yīng)及時(shí)手術(shù)切除，否則延誤手術(shù)時(shí)機(jī)而得不償失。   32   二期切除對(duì)手術(shù)根治的影響&#

21、160;  浦澗等發(fā)現(xiàn)TACE使小子灶的檢出率提高21.5，減少癌殘留從而提高手術(shù)根治率。本組資料顯示，術(shù)前TACE組子灶的檢出率提高22.1，癌殘留少，手術(shù)根治率顯著高于單純切除組，提示TACE減少手術(shù)癌細(xì)胞的殘留，有助于根治性切除腫瘤。隨著外科技術(shù)的進(jìn)步，許多巨大肝癌都可以切除，但姑息性切除療效較差，術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移機(jī)會(huì)高，現(xiàn)在認(rèn)為，腫瘤大小并非是否切除的決定性因素，余肝大小和肝硬化程度是大肝癌能否切除的關(guān)鍵。徐立等10研究表明，適當(dāng)擴(kuò)大切除范圍有助于提高根治率。大肝癌患者正常肝殘存量少且多伴有肝病背景，手術(shù)時(shí)無(wú)法保證足夠的切緣，導(dǎo)致癌殘留，致使長(zhǎng)期療效差。TACE使腫瘤縮小，通過(guò)

22、造影可以明確肝內(nèi)癌灶范圍、有無(wú)子灶，為減少癌殘留和改善長(zhǎng)期療效提供保障，更大意義在于，使正常肝組織代償性增大、產(chǎn)生纖維包膜，從而擴(kuò)大切緣予以根治性切除。Kaibori等11發(fā)現(xiàn)肝儲(chǔ)備功能差的肝癌患者，術(shù)前TACE者的生存率顯著高于未行TACE者。因而，TACE使大肝癌獲得根治性切除的機(jī)會(huì)，提高手術(shù)根治率，改善遠(yuǎn)期療效。   33   二期切除對(duì)大肝癌患者生存預(yù)后的意義   TACE后的二期切除對(duì)患者生存率的影響，國(guó)內(nèi)外學(xué)者報(bào)道不一，甚至有著相反的結(jié)論。Lau等12研究證實(shí)，經(jīng)介入治療的肝癌患者獲得手術(shù)切除后，實(shí)際生存期明顯延長(zhǎng)。Och

23、iai等13分析認(rèn)為，對(duì)于有肝內(nèi)轉(zhuǎn)移和脈管侵犯者，經(jīng)TACE后二期手術(shù)，其生存率有著顯著性的提高。而近年來(lái)有研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前TACE小肝癌患者5年生存率、無(wú)瘤生存率無(wú)顯著差別，甚至低于直接手術(shù)切除者。本組大肝癌資料顯示，TACE后二期切除患者（A組）的1、3、5年生存率和無(wú)瘤生存率，均明顯高于單純切除患者（B組）（P 0.05），提示難根治性切除大肝癌，行術(shù)前TACE可減少?gòu)?fù)發(fā)、提高生存率和無(wú)瘤生存率。患者經(jīng)有效的TACE后，形成纖維包膜、增寬手術(shù)切緣、發(fā)現(xiàn)和消滅子灶，從而減少手術(shù)癌殘留予根治切除，減少?gòu)?fù)發(fā)，提高患者生存期。   綜上所述，二期切除增加了手術(shù)的難度，但增加根治

24、性切除機(jī)會(huì)，減少癌殘留而降低復(fù)發(fā)，顯著改善了難以根治性切除大肝癌患者的遠(yuǎn)期療效?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】  李錦清, 李國(guó)輝, 張亞奇, 等. 降低原發(fā)性肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)率的研究 J. 中山醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào), 1997, 18(3):161-164.SASAKI A, IWASHITA Y, SHIBATA K, et al. Preoperative transcatheter arterial chemoembolization reduces long-term survival rate after hepatic resection for resectable hepatocellular

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