泌尿系統(tǒng)腫瘤用藥及藥物適應(yīng)癥和用藥要點(diǎn)

1、泌尿系統(tǒng)腫瘤用藥一、依維莫司everolimus制劑與規(guī)格： 片劑： 2.5mg、 5mg、 10mg適應(yīng)證： 既往接受舒尼替尼或索拉非尼治療失敗的晚期腎細(xì)胞癌（ RCC），目前的研究主要基于透明細(xì)胞腎癌。合理用藥要點(diǎn)：1. 肝功能損傷會(huì)使依維莫司暴露量增加，按如下方式進(jìn)行給藥調(diào)整：（ 1）輕度肝功能損傷（Child-Pugh A級(jí)）：推薦劑量為每天7.5mg；如果不能很好地耐受，可將劑量降至每天5mg。（ 2）中度肝功能損傷（Child-Pugh B級(jí)）：推薦劑量是每天5mg；如果不能很好地耐受，可將劑量降至每天2.5mg。（ 3）重度肝功能損傷（Child-PughC 級(jí)）：如果預(yù)期的獲益

2、高于風(fēng)險(xiǎn)，可以采用每天2.5mg，但不得超過(guò)這一劑量。2. 用藥期間必須注意常見(jiàn)的口腔炎等；應(yīng)特別注意非感染性肺炎的發(fā)生。3. 避免合并使用強(qiáng)效 CYP3A4誘導(dǎo)劑。4. 在本品治療期間應(yīng)避免接種活疫苗，避免與接種過(guò)活疫苗的人密切接觸。二、索拉非尼 sorafenib制劑與規(guī)格： 片劑： 200mg適應(yīng)證： 轉(zhuǎn)移性腎癌。合理用藥要點(diǎn)：1. 空腹給藥，用藥前無(wú)需進(jìn)行基因檢測(cè)。2. 存在可疑的藥物不良反應(yīng)時(shí)，可能需要暫停和/ 或減少索拉非尼劑量。3. 最常見(jiàn)的不良反應(yīng)有腹瀉，乏力，脫發(fā)，感染，手足皮膚反應(yīng)，皮疹。避免應(yīng)用 CYP3A4強(qiáng)效抑制劑和強(qiáng)效誘導(dǎo)劑。4. 對(duì)索拉非尼或本品任一非活性成分有嚴(yán)

3、重過(guò)敏癥狀的患者禁用。三、舒尼替尼 sunitinib制劑與規(guī)格： 膠囊： 12.5mg適應(yīng)證： 轉(zhuǎn)移性腎癌。合理用藥要點(diǎn)：1. 推薦劑量為50mg，每日一次，口服，服藥4 周，停藥2 周（ 4/2 給藥方案）。2. 根據(jù)患者個(gè)體的安全性和耐受性，以12.5mg 為梯度單位逐步調(diào)整劑量。 每日最高劑量不超過(guò) 75mg，最低劑量為25mg。根據(jù)患者個(gè)體的安全性和耐受性情況可能需要中斷治療。3. 避免與強(qiáng)效 CYP3A4/5抑制劑或強(qiáng)效 CYP3A4/5誘導(dǎo)劑合用。4. 舒尼替尼服用 4 周，停藥 2 周（ 4/2 給藥方案）可能會(huì)發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞及血小板下降等嚴(yán)重骨髓抑制，因此用藥期間需要密切監(jiān)測(cè)血常

4、規(guī)。必要時(shí)可采用2/1 給藥方案，即舒尼替尼服用2 周，停藥 1 周。四、阿昔替尼axitinib制劑與規(guī)格： 片劑： 1mg、 5mg適應(yīng)證：1. 用于既往接受過(guò)一種酪氨酸激酶抑制劑或細(xì)胞因子治療失敗的進(jìn)展期腎細(xì)胞癌（RCC）的成人患者。2. 聯(lián)合帕博利珠單抗適用于晚期腎透明細(xì)胞癌的一線治療。合理用藥要點(diǎn)：1. 阿昔替尼推薦的起始口服劑量為5mg，每日兩次，可與食物同服或空腹給藥，每日兩次給藥的時(shí)間間隔約為12小時(shí)。只要觀察到臨床獲益，就應(yīng)繼續(xù)治療直至發(fā)生不能接受的毒性。如果患者嘔吐或漏服一次劑量，不應(yīng)另外服用一次劑量，應(yīng)按常規(guī)服用下一次劑量。2. 建議根據(jù)患者安全性和耐受性的個(gè)體差異增加或

5、降低劑量：（ 1）在治療過(guò)程中，滿(mǎn)足下述標(biāo)準(zhǔn)的患者可增加劑量：能耐受阿昔替尼至少兩周連續(xù)治療、未出現(xiàn)2 級(jí)以上不良反應(yīng)、血壓正常、未接受降壓藥物治療。當(dāng)推薦從5mg，每日兩次開(kāi)始增加劑量時(shí)，可將阿昔替尼劑量增加至7mg，每日兩次，然后采用相同標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)一步將劑量增加至10mg，每日兩次。（ 2）在治療過(guò)程中，可能需要暫停或永久終止給藥，或降低阿昔替尼劑量。如果需要從 5mg，每日兩次開(kāi)始減量，則推薦劑量為 3mg，每日兩次。如果需要再次減量，則推薦劑量為 2mg，每日兩次。3. 避免與強(qiáng)效 CYP3A4/5抑制劑或強(qiáng)效 CYP3A4/5誘導(dǎo)劑合用。4. 聯(lián)合帕博利珠單抗治療晚期腎透明細(xì)胞癌時(shí)，推

6、薦阿昔替尼的劑量為5mgbid，如能耐受，可考慮劑量滴定。聯(lián)合治療期間帕博麗珠單抗的用藥要點(diǎn)請(qǐng)參見(jiàn)“六、帕博麗珠單抗”部分。五、培唑帕尼pazopanib制劑與規(guī)格： 片劑： 200mg適應(yīng)證： 本品適用于晚期腎細(xì)胞癌（RCC）患者的一線治療和曾接受細(xì)胞因子治療的晚期RCC患者的治療。合理用藥要點(diǎn)：1. 培唑帕尼的推薦劑量為 800mg，每日一次，空腹服藥。如果漏服劑量，且距下次劑量的服用時(shí)間不足12 小時(shí)，則不應(yīng)補(bǔ)服。2. 劑量調(diào)整應(yīng)根據(jù)個(gè)體耐受情況，按 200mg的幅度逐步遞增或遞減，以控制不良反應(yīng)。培唑帕尼的劑量不應(yīng)超過(guò)800mg。3. 在培唑帕尼使用期間，輕度或中度肝功能損傷患者應(yīng)慎用

7、培唑帕尼，并且應(yīng)密切監(jiān)測(cè)，對(duì)于基線總膽紅素的數(shù)值 1.5 倍 ULN，且 AST及 ALT 的數(shù)值 2 倍 ULN的患者， 其劑量調(diào)整參見(jiàn)針對(duì)藥物性肝毒性的劑量調(diào)整指南。4. 用藥期間必須注意常見(jiàn)的肝功能損傷和高血壓。5. 避免同時(shí)使用 CYP3A4、P- 糖蛋白（ P-gp ）或乳腺癌耐藥蛋白（ BCRP）的強(qiáng)抑制劑治療。六、帕博利珠單抗 pembrolizumab制劑與規(guī)格： 注射液 100mg適應(yīng)證： 帕博利珠單抗聯(lián)合阿昔替尼適用于晚期腎透明細(xì)胞癌的一線治療。合理用藥要點(diǎn)：1. 未經(jīng)全身系統(tǒng)性治療的晚期腎透明細(xì)胞癌患者或者既往靶向治療失敗后的晚期腎細(xì)胞癌患者。2. 帕博利珠單抗聯(lián)合阿昔替

8、尼用于晚期腎透明細(xì)胞癌的一線治療適應(yīng)癥是基于全球期KEYNOTE-426臨床研究的結(jié)果。帕博麗珠單抗通過(guò)靜脈注射給藥200mg固定劑量，每3 周一次，每次持續(xù)至少30 分鐘，阿昔替尼 5mgbid 口服（部分患者進(jìn)行了劑量滴定） 。該聯(lián)合方案已獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，但目前尚未得到中國(guó)NMPA的獲批，已經(jīng)獲得2019 版 CSCO腎癌診療指南的推薦，可在與患者充分溝通的情況下考慮使用。3. 對(duì)于既往靶向治療失敗的晚期腎透明細(xì)胞癌，可以考慮帕博利珠單抗聯(lián)合阿昔替尼用于二三線治療。4. 在使用本品之前應(yīng)避免使用全身性糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑，因?yàn)檫@些藥物可能會(huì)影響本品的藥效學(xué)活性及療效。但在本品開(kāi)始給藥

9、后，可使用全身性糖皮質(zhì)激素或其他免疫抑制劑治療免疫介導(dǎo)性不良反應(yīng)。5. 根據(jù)個(gè)體患者的安全性和耐受性，可能需要暫停給藥或停藥，不建議增加或減少劑量。6. 根據(jù)副反應(yīng)判斷其與藥物的相關(guān)性。如發(fā)生4 級(jí)或復(fù)發(fā)性 3 級(jí)，考慮與帕博麗珠單抗相關(guān)的不良反應(yīng)，雖然進(jìn)行治療調(diào)整但仍持續(xù)存在2 級(jí)或 3 級(jí)不良反應(yīng)，應(yīng)永久性停用帕博利珠單抗。有關(guān)阿昔替尼的具體用法詳見(jiàn)阿昔替尼部分的介紹。7. 老年人群的數(shù)據(jù)尚不明確，輕或中度腎功能不全患者無(wú)需調(diào)整劑量，重度腎功能不全患者的數(shù)據(jù)有限。8. 輕度肝功能損傷患者無(wú)需調(diào)整劑量，尚未在中度或重度肝功能不全患者中進(jìn)行本品的相關(guān)研究。9. 帕博利珠單抗可引起免疫相關(guān)性不良

10、反應(yīng)。因?yàn)椴涣挤磻?yīng)可能在帕博利珠單抗治療期間或帕博利珠單抗治療停止后的任何時(shí)間發(fā)生，應(yīng)持續(xù)進(jìn)行患者監(jiān)測(cè)。10. 對(duì)于疑似免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，應(yīng)進(jìn)行充分的評(píng)估以確認(rèn)病因或排除其他病因。根據(jù)不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度，暫停帕博利珠單抗治療并給予糖皮質(zhì)激素或非糖皮質(zhì)激素性免疫抑制劑治療。必要時(shí)與相關(guān)領(lǐng)域?qū)W科進(jìn)行多學(xué)科診療。七、納武利尤單抗nivolumab制劑與規(guī)格 ：注射液： 40mg（4ml）/ 瓶、 100mg（10ml）/瓶適應(yīng)證 ：本品聯(lián)合伊匹單抗適用于的晚期腎細(xì)胞癌患者的一線治療。合理用藥要點(diǎn)：IMDC 評(píng)分為中高危1. 納武利尤單抗聯(lián)合伊匹單抗用于IMDC 評(píng)分為中高危的晚期腎細(xì)胞癌的一線治療

11、基于CheckMate 214 研究。該治療方法已獲得美國(guó)FDA和歐洲藥品管理局獲批，推薦臨床劑量是納武利尤單抗3mg/kg 每次持續(xù)至少60 分鐘 +伊匹單抗1mg/mg每次持續(xù)至少30 分鐘，每3 周1 次，連續(xù)4 次后，改為納武利尤單抗3mg/kg每 2 周1 次，每次持續(xù)至少60 分鐘。但該適應(yīng)癥尚未獲得中國(guó)NMPA批準(zhǔn)，已經(jīng)獲得2019版CSCO腎癌診療指南的推薦， 可在與患者充分溝通的情況下考慮使用。2. 國(guó)際轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌數(shù)據(jù)庫(kù)聯(lián)盟（IMDC）評(píng)分內(nèi)容包括：貧血（低于正常值下限）、中性粒細(xì)胞升高（高于正常值上限）、血小板升高（高于正常值上限）、KPS評(píng)分 80、一線治療距診斷時(shí)間

12、1 年、高鈣血癥。每項(xiàng)為1 分?？偡?分為低危人群，1-2分為中危人群， 3分為高危人群。3. 因部分患者使用免疫治療可能會(huì)出現(xiàn)假性進(jìn)展（治療最初數(shù)月內(nèi)腫瘤出現(xiàn)短暫性增大或出現(xiàn)新的小病灶，隨后腫瘤縮小甚至消失） ，故只要觀察到臨床獲益，應(yīng)繼續(xù)使用納武利尤單抗聯(lián)合伊匹單抗或納武利尤單抗單藥治療至明確疾病進(jìn)展或發(fā)生不可接受的毒性。如果患者臨床癥狀穩(wěn)定，即使有疾病進(jìn)展的初步證據(jù)，但基于總體臨床獲益的判斷，可考慮繼續(xù)應(yīng)用本品治療，直至證實(shí)疾病進(jìn)展。4. 根據(jù)個(gè)體患者的安全性和耐受性，可暫停給藥或停藥。不建議增加或減少劑量。5. 根據(jù)副反應(yīng)判斷其與藥物納武利尤單抗及伊匹單抗的相關(guān)性。如發(fā)生 4 級(jí)或復(fù)發(fā)性 3 級(jí)，雖然進(jìn)行治療調(diào)整但仍持續(xù)存在 2 級(jí)或 3 級(jí)不良反應(yīng)，應(yīng)充分分析引發(fā)該副反應(yīng)的可能的藥物，可能需要永久性停用雙抗或納武利尤單抗或伊匹單抗。6. 老年患者數(shù)據(jù)有限，輕或中度腎功能損傷患者無(wú)需調(diào)整劑量。重度腎功能損傷患者的數(shù)據(jù)有限。7. 輕肝功能損傷患者無(wú)需調(diào)整劑